亚盛医药“新故事”：耐立克再获新适应证，“王炸”单品更新临床引轰动

2023-11-29

核酸药物

出海不止有一条道，但本质上殊途同归，要么唯一、要么第一、要么最佳才是“真理”。在这条路上，有价值的Biotech逐渐被投资人看到价值，并给去青睐。没有什么能比困境更益于识别一家公司的能力来得直接了。过去几年，Biotech建立多是大开大合的思路，“一下子铺上十几条管线，成立三四年内谋求上市”基本上是业内的惯常操作。然而仅仅两年的寒冬，就让这些企业备受现金流的挑战。也正因此，有价值的Biotech渐渐被投资人看到价值，并给去青睐。11月23日，恰逢耐立克（通用名：奥雷巴替尼）首个适应证获批两周年之际，亚盛医药“耐立克新适应证获批发布会暨全国首批发货仪式”在苏州正式召开。因十多年深耕细胞凋亡赛道，并做到“要么唯一，要么第一”的产品，亚盛医药逆势获得了市场青睐。根据同花顺数据，截至11月24日，亚盛医药在过去整整一年里股价上涨了46%，与此同时几乎八成的港股Biotech股价齐跌。以股价为代表的市值指标是整个市场对于一家公司的未来的综合评价。“在不确定之路上，我又多了一份坚定。”亚盛医药的一位长期投资人在耐立克第二个适应证获批当天写道。在雪球上，和他一样的长期投资者有很多。亚盛医药到底做对了什么？亚盛医药创始人杨大俊在接受E药经理人采访时的一段话从侧面给出了答案，“作为科学家，必须尊重科学，用数据说话；作为企业家，最重要的工作是要认识风险、管理风险、减少风险。我还是科学家的思维，在亚盛从Biotech转向Biopharma的过程里，我们充分尊重市场规律，在不同方向都建立了专门的团队，让专业人士去管理。当然我自己也在不断地学习。”这段话背后的潜台词，一面是亚盛在商业化转型上获得初步验证的逻辑，另一面则是亚盛对于研发和临床的态度。而这正是转型中Biotech的两个关键点。商业化，再下一城11月17日，奥雷巴替尼正式获得国家药品监督管理局（NMPA）批准，用于治疗对一代和二代酪氨酸激酶抑制剂（TKI）耐药和/或不耐受的慢性髓细胞白血病（也称慢性粒细胞白血病，简称慢粒；CML）慢性期（-CP）成年患者。这是耐立克继2021年首次获批，并成功纳入2022版国家医保药品目录后的又一重要进展。20年前，靶向BCR-ABL TKI的出现和迭代，让慢粒成为了和高血压、糖尿病一样的慢性病。但耐药的挑战长期存在，目前，仍有20%-40%的患者会在TKI治疗过程中因耐药或不耐受而治疗失败。而耐立克对BCR-ABL以及包括T315I突变在内的多种BCR-ABL突变体均有突出效果，极大地弥补了空白。随着新适应证获批，耐立克将迎来更广阔的市场空间。“这次获批最大的亮点是，适应证是任何一个二代TKI耐药后就可以使用奥雷巴替尼，相当于‘准二代’药物，而不是之前理解的‘纯三代’药物——需要3个二代TKI都耐药后才能使用。所以新适应证病人基数可能会远超过预计的三倍。”有投资人表示。公开数据显示，中国存量的慢粒患者约为20万，每年的新发患者大约在2万-3万之间。另外，整个亚洲包括中国在内，慢粒发病年龄低是显著特点，平均年龄约40岁（比国外平均要年轻20岁）。面对更大的市场，亚盛医药有没有足够的能力承接？答案是肯定的。过去三年，亚盛医药围绕耐立克建立了经过市场验证的商业化能力。从结果来看，耐立克上市第一年在只针对有特殊突变的患者的附条件批准下，获得了近2亿元的超预期销售；今年上半年耐立克持续放量，实现销售收入1.08亿元，较去年同期增长37%。尤其第二季度销售额同比增长153%。亚盛做对了什么？杨大俊分析了三点原因：内部准备、外部合作、借势政策，缺一不可。首先要提前做好准备，建立完整的销售团队。据了解，在耐立克2020年递交伴有T315I突变的慢粒适应证时，亚盛就开始着手组建商业化团队了，从市场、销售、医院准入等建立了血液瘤的专业团队。因为“亚盛的目标一直是从Biotech走向Biopharma，即要从研发到生产、再到销售的完整链条”。二是在商业化初期展开和信达的全方位合作。亚盛只有一个目标：要在最短的时间迅速扩大市场。当时这笔合作被业内解读为“现象级合作”——这是国内Biotech第一次与强销售能力的国内Biopharma合作。在第一个商业化完整年，耐立克在未进医保情况下销售达到了2亿元，无论是给杨大俊，还是给投资人都带来了“超预期”。三是以合适的价格第一时间进入医保。无论是从患者获益，还是从新药价值释放的角度，创新药以合适的价格进入医保都是最优选择。杨大俊认为，尤其对于慢病患者来说，价格对于支付的可持续性举足轻重，而“慢粒作为肿瘤中的慢病，必须力争进医保，哪怕让点利”。意外的惊喜是，“医保支持原创新药，耐立克以较小的降幅，就谈成了”。耐立克进入医保后，“患者原来需要几万元，现在报销下来可能几千元，甚至更低”。“疗效好、可负担、稀缺性”都推动了耐立克不俗的市场表现，今年第二季度销售盒数同比增长560%。如今，耐立克也成了医保局津津乐道创新药谈判的“三赢”案例。综合来看无论是从策略上，还是从执行上，亚盛的商业化能力都得到了初步的验证。更值得关注的是，相对于实体瘤产品的爆发力，血液瘤产品的累积效应将更加显著。耐立克目前正处于累积用药患者基础的前期，叠加医保后，将大大提速这一过程，为新适应证的商业化提供有力的患者基础。对于新适应证的商业化，杨大俊透露，“明年进入医保仍然是首要目标，而且对于新增适应证的降价也是可预期的，应该不会降太多。”此外在医保方面，他希望能更开放些，加速医院最后一公里的打通，以及取消审批限制，审批产品后进目录先报销等等。总归是，“要让最好的药尽快让患者用上，让好药用在刀刃上。”国际化临床，攻上高地两年多时间里，Biotech的估值方式几乎回归到了以产品临床价值为核心标准的判断，投资变得理性且克制。而这一年支撑亚盛估值上升的，既离不开商业化上的超预期表现，更离不开他在临床上连续达成的里程碑，二者互为助益。今年8月，亚盛医药的APG-2575获FDA批准开展一项全球关键注册性3期临床研究，针对经治CLL/SLL患者，该研究结果将支持全球上市。消息一经发布便引发该公司股价在三个交易日内大涨超16%。而在一个月前，该研究在clinicaltrails.gov挂网显示启动，再次引发了小范围内的轰动和讨论。作为亚盛医药最“王炸”的产品，APG-2575被投资人看成其首个10亿美元分子，关键里程碑进展自然备受关注。不过更确切地说，业内的焦点在于该试验独特的临床设计方案。据业内人士分析，APG-2575的独特优势在于快速爬坡。相比较维奈克拉（全球唯一上市的BCL-2抑制剂）需每周递增给药，超过一个月才能达到治疗剂量，亚盛医药的APG-2575能够实现每日递增，快速达到目标治疗剂量。“该独特优势或将成为APG-2575上市后抢占市场的杀招”。据业内人士分析，APG-2575的独特优势在于快速爬坡。相比较维奈克拉（全球唯一上市的BCL-2抑制剂）需每周递增给药，超过一个月才能达到治疗剂量，亚盛医药的APG-2575能够实现每日递增，快速达到目标治疗剂量。“该独特优势将成为APG-2575上市后抢占市场的杀招。当然，采用长期剂量递增的临床设计背后是安全性问题，这是治疗CLL/SLL的常见问题，比如BTK里的伊布替尼，以及BCL-2里的维奈克拉在安全性上均有可以提升的空间，这也给了后来者空间。APG-2575除了在剂量递增上更便捷外，其在安全性上明显高于维奈克拉，特别在肿痛溶解综合征(TLS) 远远低于；在有效性上，该联合疗法疗效显著超越了单独用BTK或者BCL-2抑制剂。2022 ASH年会的口头报告显示，APG-2575联合阿卡替尼在R/R CLL/SLL患者中的客观反应率(ORR)达98%、在初治CLL/SLL患者中的ORR达100%，且仍然保持了与单药治疗相当的良好安全性。临床设计是巧妙的，但也有风险，而且国际性三期临床花费不会低。“小Biotech输不起国际大三期”反映了诸多投资者的担忧。对此，亚盛早就未雨绸缪。2020年6月，亚盛与阿斯利康血液研发卓越中心Acerta制药达成临床研究合作，共同探索“APG-2575+阿卡替尼”在复发或难治 CLL/SLL的全球多中心研究。加上前面的临床设计，将大大降低国际性三期临床的成本。而今合作进一步扩围，投资者的疑虑进一步消解。就在一个月前，亚盛再次与阿斯利康达成临床合作协议，双方将共同进行“APG-2575+阿卡替尼”的注册性III期临床研究，用于初治CLL/SLL患者的一线治疗。不久前该试验刚获CDE临床许可，是亚盛医药今年的又一临床里程碑。值得关注的是，这两大关键里程碑将推动亚盛医药在2025年并入全球创新药企的轨道。底牌：专注和创新“条条大路通罗马”，亚盛展示了Biotech并轨全球的一种路径。但并非所有Biotech都能走这条路，近日在FDA接连获批的国产新药阐述了“要么第一，要么唯一，要么最佳”的国际化“真理”。这正是亚盛二十余年来一直在坚持的。20年前，除了雅培所有MNC药企都不看好细胞凋亡通路抑制剂，亚盛坚定地选择从这个方向出发，并深耕小分子领域，成为了该方向的全球领先。“我们成立时就想做全球的创新，要引领世界潮流，而不是跟随式的。”基于长期的专注，以及对自主研发的坚定投入，亚盛形成了少而精的差异化临床管线。其研发管线布局了9个产品，并围绕于此布局了40多个临床试验。除了奥雷巴替尼、BCL-2抑制剂，还有MDM2-p53的抑制剂、IAP/XIAP抑制剂、Bcl-2/Bcl-xL抑制剂、FAK/ALK/ROS1抑制剂等等。这些产品的共同特点是：一是真正的原创。二是瞄准全球市场。在杨大俊看来，要真正做到全球上市，三个维度非常重要：第一，核心产品必须有结构性的专利保护，这也是亚盛最重要的护城河。据了解，目前亚盛现在授权的专利约500个，超过半数是海外授权。第二，要按照国际标准来做临床试验，在中国和美国都要按照严格的国际标准来做，从中国走向世界；第三，必须强调临床价值，强调便宜在美国并不会对上市有利。正如亚盛在细胞凋亡领域的“王者”地位，杨大俊本人也因在基因遗传学上的长期深耕，近日获得“谈家桢生命科学奖”。据了解，该奖项是由谈家桢提议，经国家科技部批准设立的生命科学技术奖项。谈家桢是中国遗传学的鼻祖，要获得该奖项相当不易。杨大俊表示，获得该奖项一方面由于自己40年前从事的都是遗传学方向，另一方面是对耐立克的认可，BCR-ABL抑制剂的发现过程是遗传学上的重要里程碑。对于亚盛的未来，杨大俊表示，在国内，亚盛要成为全方位的Biopharma，集研发、生产、商业化为一体；在国际，亚盛的目标则是尽快推进通过FDA批准的临床试验在全球进行开发，做到在全球批准上市。同时亚盛作为一家上市企业，所以“我们也希望在2026年做到通过产品的销售利润反哺自主研发，真正从Biotech成长为Biopharma”。延伸阅读：13年磨一剑，三代“格列卫”上市后，细胞凋亡王者亚盛医药的下一站在哪？商业化首战告捷、专利构建全球壁垒，这家药企凭什么活成了最理想的Biotech模样？登记邮箱信息订阅E药经理人信息服务扫描二维码精彩推荐CM10 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