100 项与 甘肃亚盛盐化工业集团有限责任公司 相关的临床结果
0 项与 甘肃亚盛盐化工业集团有限责任公司 相关的专利(医药)
中国Biotech企业从2018年左右开始了以PD-1产品为代表的自主商业化,与全球Biotech商业化的普遍规律相似,经过5-6年的尝试,终于到了验证商业模式真伪的关键时间点。
我们通过连续跟踪已上市的头部Biotech企业(参见2022年下半年、2023年上半年、2023年三季度、2023年及2024年一季度,相关数据口径不再赘述),认为国内创新药商业模式的“概念验证”已经完成,最直接的证据已经有不止一家企业实现盈利,用真金白银雄辩地证明,即使在支付环境相对不利的情况下,头部企业依然可以通过卖创新药挣到钱;然而我们同时观察到,各家企业之间在盈利潜力方面差异巨大,一部分企业即使尚在亏损但盈利只是时间问题,而另一部分企业则几乎没有可能依靠现有产品销售额的继续增长来接近盈亏平衡。
中国市场的定价和进院等桎梏的确是Biotech企业发展的拦路虎,然而同样是在这样的不利因素压制下,有的企业能如期盈利,而有的企业却连收窄亏损的迹象都没有,那这锅就不能完全甩在大环境头上了,特别是产品上市销售多年却增收不增利的企业,自证商业模式的窗口在逐渐关闭,留给他们的时间已经不多了。
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销售额
在2023年下半年开始的集中医疗反腐冲击下,大型医药企业的收入普遍出现下滑或滞涨(恒瑞如扣除1.6亿欧元的授权费也基本没有增长)。Biotech企业的销售额则出现非常明显的分化,商业价值和成长空间已逐渐清晰,产品力较强以及已经在医保和进院等方面站好位置的企业仍能保持增长、甚至能趁后来者进院过程被冻结的机会获取一定优势,而还处于跨越进院门槛过程中的企业则明显吃亏。
我们看几类代表性企业:1)百济神州主战场在美国,当然是持续高歌猛进;2)信达看起来不紧不慢,其实在近一年多都有相当可观的增长;3)复宏汉霖和康方的增速都明显放缓,原本势头正猛的PD-1和双抗应该多少是受到了阻力;4)神州细胞和艾力斯凭借强势的单品种,都延续了较快的增长势头;5)再鼎的新品种贡献了至少是销售额层面的增量(利润层面再说);6)荣昌和博安意外地获得了较大增量;7)诺诚健华和百奥泰也不显山不露水地维持着增长;8)剩下的和黄、君实、微芯、泽璟、亚盛、基石等几家,则都已经出现了增长缓慢甚至环比下滑的情况。
考虑到医疗反腐主要从23Q3开始大规模整治,不同地区和领域的影响传导各有先后,因而我们进一步逐个季度细看各家企业的销售额情况(部分港股上市公司未披露一三季报)。整体而言,Biotech销售的增速普遍在反腐启动后受到一定影响,而在近一两个季度有了显著恢复。
我们再具体到几类代表性品种:1)唯一还在狂飙突进的就只有百济的泽布替尼;2)PD-1们基本都开始走平,包括百济、信达、复宏汉霖的,倒是君实的悄咪咪在近两年拿回了不少份额;3)再鼎的艾加莫德是近期最有看点的大品种,今年搞不好就能有大几个亿销售额;4)艾力斯的伏美替尼和诺诚健华的奥布替尼也都还有一定成长,不过增速已经有所放缓;5)复宏汉霖的曲妥珠单抗、再鼎的尼拉帕利、泽璟的多纳非尼近期基本上已经看到天花板了。
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成本与费用
营业成本对创新药来说并不像想象那样无足轻重,事实上除了少数几家自研且以小分子为主的企业真的能将成本率压到10%以下,多数Biotech的成本率都在20%以上、甚至最高能达到50%,这对于最终的盈利能力的杀伤未必就低于销售费用。这些居高不下的成本率其实来源比较多样,典型的包括定价偏低或产能利用率偏低(复宏汉霖/百奥泰/荣昌)、授权费或共同推广分成(再鼎/和黄/信达/基石)、不明原因的诡异现象(君实)……这第一类或许还有可能通过销量爬坡来不断摊薄,后两类则可能就很难破解,成为横亘在盈利之路上的顽石,因而不得不感叹License-in模式出来混迟早要还,买进报价一时爽、盈利路上火葬场。
伴随着销售额的不断爬坡,销售费用率是否能够得到摊薄,是公司产品竞争力和销售能力的重要判断标准,也是盈利能力的最重要决定因素。整体来看,多数Biotech都能实现一定程度的销售费用率摊薄,但依然多数都还在40%以上,甚至有不少在销售额增长的背景下费用率始终处于奇高状态,一下子就让不同企业之间的销售模式和盈利前景的差异尽显无余:1)百济神州是最经典的通过巨大销售额摊薄销售费用的范例,曾经烧钱无度的诟病,在泽布替尼令人生畏的增速之下不值一提,销售费用率迅速在两年内从70%下降至35%,费用虽相对偏高、但人效更高,类似的情况在艾力斯和诺诚健华也有所体现;2)信达、复宏汉霖、康方等一批此前爬坡表现不错的,人效处于上乘水平,但受限于销售额爬坡空间和定价等因素,费用率看起来继续压缩的余地已经比较有限;3)和黄、百奥泰、博安属于“花小钱办中事”的思路,不图销售出天大的重磅,但通过尽量压低人均费用来省出利润空间;4)再鼎(即使考虑到披露口径SG&A无法拆分的因素)、君实、荣昌、微芯、泽璟等,曾长时间处于费用率50%以上,且在销售额提升过程中也似乎看不到显著摊薄费用率,这让盈利道路简直成了无间地狱。
如果说销售端是浮动的利润中心,研发和管理的支出则更多是固定的成本中心,在资本寒冬和医疗反腐等多重压力下,利润中心都在节衣缩食,成本中心更是能省则省,除了百济等少数手头相对阔绰的玩家仍保持温和的费用增长以外,绝大多数Biotech的研发和管理费用在2023年以后都出现明显缩减,加上销售额的提升,像信达、复宏汉霖、艾力斯、神州细胞、博安等都已经将这些费用率控制到相对健康的水平以内,而和黄、君实、荣昌、诺诚健华、百奥泰、泽璟、亚盛、基石等都仍处于“小马拉大车”的状态。顺便一说,在风雨中方显大树遮风挡雨的属性,传统Pharma的深口袋依然在稳步发展,而前些年上蹿下跳的Biotech们多数都已经烧不动了。
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盈利能力
我们先只关注销售环节带来的利润(销售额-营业成本-销售费用),即单纯看卖药能不能赚钱,这是Biotech商业化能否盈利的最重要驱动指标,如果销售环节都无法实现规模效应和可观利润,那公司整体盈利就是遥不可及的幻想了。可喜的是,头部的Biotech多数都跨越了自主商业化的这一门槛,销售团队能够在养活自己以外给研发输血了,甚至一些产品并不算很出彩的企业也依然能够实现销售环节盈利,这从不同角度印证了,即使在中国市场面临医保控费的巨大压力,药品商业化也依然是有望盈利的可靠商业模式。不过在不同公司之间进行横向对比,盈利能力和潜力更是一览无余,销售额增长背后所带来的价值有显著差异:1)百济神州不仅销售额体量独一档,而且在爬坡过程中销售环节的规模效应非常显著,目前的模拟销售利润率已经与传统大药企齐平;2)艾力斯、诺诚健华、博安等从趋势上与百济更为接近,销售额爬坡带来模拟销售利润率的迅速提升,盈利与否就取决于峰值冲到多高;3)复宏汉霖和信达比较类似,销售额体量已经不小,也还有一定增量,但受限于定价水平低和对外支付分成等影响,销售环节的利润水平偏低,通俗说就是销售额的“质量”不够,实现盈利就更辛苦、需要更高的销售额;4)和黄、微芯、百奥泰、泽璟这些销售额体量并不大,销售环节能挣到钱,想要盈利就需要研发和管理等费用匹配销售额的体量,但最终的利润体量只能聊胜于无;5)之前几年都非常尴尬的再鼎(考虑到此处费用为SG&A之和)、君实、荣昌、亚盛,在最近半年总算实现了模拟销售利润转正,至少回避了销售额越爬坡亏损敞口越大的情况。
再看销售额扣除主要成本费用后的利润(销售额-营业成本-销售费用-管理费用-研发费用),即看企业的浮动销售利润是否能支撑固定支出,姑且成为“模拟营业利润”,除了复宏汉霖、艾力斯、神州细胞、微芯、博安等企业这个环节已经转正外,像百济、康方、和黄、君实等也在近期明显收窄了缺口哦,然而再鼎、荣昌、百奥泰、亚盛等依然长期维持着很大的缺口。
随着模拟营业利润转正和亏损缺口收窄,如复宏汉霖、艾力斯、神州细胞、和黄、博安都已经实现报表盈利且利润水平在迅速提升(亚盛因一次性授权费收入还不算能持续盈利),如百济、信达、康方也都已经在向盈利逼近,然而如再鼎和荣昌等的减亏动作却仍然缓慢。
为了评估填平亏损的难度,我们用一种粗糙静态的方法来进行推算盈亏平衡点,即按照目前年化亏损额除以最新模拟销售利润率得到距离盈亏平衡点之间的销售额缺口,本质上是假设管理和研发等费用不变且销售环节利润率也不变的条件下需要多少增量销售额才能打平。除了已经盈利的企业以外,其他Biotech盈亏平衡的销售额缺口情况也有很大分化:1)百济虽然看起来还有超过百亿的年销售额窟窿,但以泽布替尼现在的增势和不断改善的费用率,盈利应该说已经在不远的几个季度内就可以确定性实现;2)信达、康方、微芯等距离盈利所需要的增量,在现有产品线中需要努努力才有可能,不过好在信达有减肥药在手基本可以无视这种挑战了;3)诺诚健华和百奥泰尽管销售环节的利润率尚可,但手头产品体量所限,短时间填平研发和管理费用可能难度尚大;4)至于再鼎、君实、荣昌、亚盛、基石这些,销售利润率过低、乃至还是负的,距离盈利的销售额缺口就有点过于遥不可及了……
一切商业的唯一目标是盈利,情怀也好、故事也罢,在一定时间窗口内都只能拿利润来检验商业模式是否站得住脚。所幸,中国Biotech企业中的佼佼者在五六年的自主商业化探索之后实现盈利,为整个行业的商业模式正了名。
然而,创新药的商业化显然并非一条康庄大道,放眼全球成功自主商业化的Biotech企业也是凤毛麟角(参见【医苑观畴】海外Biotech商业化的成败风云),多数中国Biotech企业还挣扎在自我证明的长跑途中。此前多年市场对Biotech企业的验证标准,以管线的研发和获批居多、以商业化的收入和利润为少,但即便是马拉松也都有时间限制,当商业化长跑赛程临近终点,对于久久无法验证盈利能力的选手,市场的耐心还能维持多久呢?
往期中国Biotech商业化进展系列:
【医苑观畴】不是所有卖药都叫商业化:2022年上半年中国Biotech商业化进展总览
【医苑观畴】不是所有卖药都叫商业化:2022年下半年中国Biotech商业化进展总览
【医苑观畴】惊喜之后:百济神州的商业化成功还有多远?
【医苑观畴】载舟覆舟:反腐中的Biotech商业化
【医苑观畴】卷王的诞生:国内市场me-too药物的商业化空间
【医苑观畴】变与不变:23年及24Q1中国Biotech商业化进展
潮平两岸阔。
这是对当前亚盛医药的形象写照。
过去几年,亚盛在寻找一个艰难的平衡点,如何推进核心管线海外临床,又不至于过快消耗现金。于是,这家慢热型Biotech,每踏出一个脚印后,都有一个蓄势期。
直到国内小分子肿瘤药的最大BD改变一切(详见2024年6月《小分子创纪录BD》)。亚盛已收到武田制药的7.2亿元选择权付款以及5.4亿元股权投资款,在手现金超过18亿元,而且向前一路上都是触发爆金币的节点。
现在我们已认识到生物科技具有重资本属性,现金流照亮未来。
亚盛猛踩油门,7项全球注册III期临床试验全面加速,耐立克(第三代BCR-ABL抑制剂)、APG-2575(Bcl-2 抑制剂)海外上市时间表明确,第三个全球上市的产品以及下一代管线已揭开面纱。
亚盛经验说明,创新药模式可通过出海跑通,Biotech也能进入顺风局,从随时间流逝而耗尽现金的路径中跳出来,每前进一步都能获得爆金币奖励。
01
爆金币之旅
从叫好到叫座,植根于管线的BIC实力,亚盛医药每年都是各大国际学术会议上的常客,惊艳的临床数据不断获得全球认可。前路皆坦途,亚盛进入自我强化的正循环,即将迎来哪些催化剂?
耐立克一个管饱
耐立克CML(慢性髓细胞白血病)预计2025年完成美国注册III期临床入组,2026年在美国递交新药上市申请,最快可在2026年获批上市,然后由武田成熟的血液瘤销售团队推动海外商业化,12亿美元的选择权行使费+额外里程碑付款,以及年销售额两位数百分比的递增销售分成将逐步兑现。
耐立克一个药即可让亚盛管饱。
耐立克是潜在10亿美元分子,销售峰值估计10-15亿美元,国际上双位数分成一般在11~19%之间,按中位数15%计算,那么亚盛在不投入销售队伍情况下,每年可分得净收入1.5亿-2.25亿美元,足以跨越盈亏平衡线。
13亿美元交易总额+0.75亿美元股权投资(接近100亿人民币),再加上药物生命周期内累计20多亿美元销售分成,耐立克将有望成为接近40亿美元的全球产品。
赴美二次上市
亚盛已向美国证券交易委员会递交F-1表格,计划发售美国存托股份二次上市,有望成为第4家港美两地上市的创新药企,有利于拓宽融资渠道,深化全球创新战略布局,迈向全新发展阶段。在美上市的百济神州、和黄医药、传奇生物,均有药物在美销售。
准备迎接2575时刻
APG-2575是全球第2个、中国首个进入关键注册临床的Bcl-2选择性抑制剂,凭借BIC潜力,有望实现对艾伯维Venetoclax的反超,具备海外大额BD的潜质。
针对Bcl-2靶点,全球范围内仅有Venetoclax获批上市,2023年销售额达到22.88亿美元,但存在肿瘤溶解综合征(TLS)及血细胞减少的严重副作用。APG-2575是具有不同机制、更具优势的新一代Bcl-2抑制剂,(非头对头)现有数据显示其相比Venetoclax,疗效更佳、毒性更低。低毒性对CLL/SLL(慢性淋巴细胞白血病╱小淋巴细胞淋巴瘤)患者非常重要,意味着APG-2575有望应用于包括老年患者在内的更广泛的患者群体。
APG-2575治疗复发/难治性CLL/SLL将于今年内在国内递交新药上市申请,明年有望获批上市。同时,APG-2575的4项全球注册III期临床试验正在快速推进,2026年完成治疗经治CLL/SLL美国注册III期临床入组,随后在美国递交新药上市申请。
一线治疗MDS(骨髓增生异常综合征)是APG-2575的第4项注册III期临床研究,也是决胜Venetoclax的关键。
据广发证券,MDS患病人群大,现有疗法疗效不足。MDS全球发病病例约 16-96万,仅美国 MDS 每年新发病例约4万例,相当于美国非小细胞肺癌新发病例人数的 21%。研究表明,阿扎胞苷作为初治中高危MDS 患者的首选治疗方案,可以延长患者的总生存期,但仅有20%~30%的患者能够完全缓解,仍存在巨大的未满足的临床需求。
贫血是 MDS 疾病的重要症状,减少贫血和输血是 MDS 疾病治疗效果的重要指征。Venetoclax一线治疗MDS早在2021年获得FDA突破性疗法认定,至今仍没有进展,可能安全性不过关。
如果APG-2575能够突破MDS适应症,将直道超车Venetoclax。
02
下一代管线
创新药企的理想状态是核心产品梯队递补,中间没有断档。在亚盛医药耐立克、APG-2575双子星的后面,具有FIC潜力的MDM2-p53抑制剂APG-115、EED抑制剂APG-5918以及首个进入临床的中国原研FAK/ALK/ROS1抑制剂APG-2449,开始崭露头角。
APG-115在美国已处于临床II期,有望加速进入注册III期临床,成为亚盛第三个全球上市的产品。目前全球尚未有MDM2-p53抑制剂上市,APG-115是国内首个进入临床的MDM2-p53抑制剂。
APG-115横跨血液瘤、实体瘤,其潜在适应症的广谱性有望在成药后成为重磅炸弹。ACC(腺样囊性癌
)、MPNST(恶性外周神经鞘膜瘤)目前缺乏有效治疗方案,APG-115针对这两种疾病的积极临床数据都获得国际学术会议口头报告。APG-115已获得FDA授予两项儿童罕见病资格认证,用于治疗神经母细胞瘤及视网膜母细胞瘤。
解决未满足的临床需求,将成为APG-115国际化的敲门砖。
One more thing,下一代管线终于震撼亮相了。
APG-265 (MDM2蛋白降解剂)早在3年前已出现于亚盛2021年中报,但一直都引而不发。现在,亚盛有余力全面推动蛋白降解剂的研发进度。
靶向蛋白降解剂的基本原理是使用双功能小分子,通过泛素-蛋白酶体系统诱导靶蛋白的泛素化,进而实现靶蛋白降解。
亚盛基于对异双功能分子及连接酶生物学的深入了解,能够开发出靶向难成药靶点的蛋白降解剂,比临床开发中的其他降解剂表现出更少的脱靶效应,并且有望克服小分子抑制剂的耐药性问题。
亚盛首个靶向蛋白降解剂候选药物为APG-265,靶向p53-MDM2通路,相当于APG-115升级版。APG-265由亚盛医药共同创始人兼首席科学顾问王少萌博士开发,能够有效诱导MDM2快速降解,在小鼠异种移植的肿瘤模型中完全且持久地抑制肿瘤的生长。
王少萌是蛋白降解剂领域的大神级人物,提出设计并合成多款PROTAC降解剂。
针对难成药靶点STAT3,王少萌团队早在2019年便在Cancer
Cell杂志上发表利用PROTAC设计出体内外均能特异性降解癌细胞中STAT3蛋白的新型小分子,这项开创性研究标志着在癌症治疗领域,向长期难以攻克的靶点发起挑战的大门已经被打开。
如今,亚盛蛋白降解剂的大门也徐徐打开,主攻这种新分子类型,也是延续杨大俊“在更多无药可医的领域释放临床价值”的一贯思路。
亚盛正在开发一种Bcl-xL蛋白降解剂,表现出良好活性并且血小板毒性水平低,预计将在今年底亮相。
杨大俊是在高考制度恢复后的首次全国统考考上的大学,在校期间曾参与创办两本全国性的医学期刊。当年这位蹬着自行车、后座绑着一摞厚厚期刊的青年一抬头,已投身创新药领域30余年,而亚盛医药成立已有15年。
在这凛冽的寒冬,才能体会到亚盛的国际化有多么不容易,虽难犹进,这也激励着同行们不要放弃。
据 Insight 数据库统计,本周(8 月 18 日—8 月 24 日)全球共有 82 款创新药(含改良新)研发进度推进到了新阶段,其中 1 款获批上市,1 款申报上市,6 款进入 III 期临床,12 款获批临床,9 款申报临床。
下文,Insight 将分别摘取国内外部分重点项目做介绍。
境外创新药进展
境外部分,本周共有 30 款创新药(含改良新)研发进度推进到了新阶段,其中 1 款启动 III 期临床,14 款首次启动临床,3 款获批临床。除此之外,在新适应症拓展、医药交易、临床结果也有更多看点。
获批上市
1、强生:双抗+EGFR-TKI 疗法获批一线 NSCLC!头对头「狙击」奥希替尼
8 月 20 日,强生宣布,FDA 已批准其 EGFR/c-Met 双抗埃万妥单抗(Amivantamab,RYBREVANT®)与 EGFR 抑制剂 Lazertinib(LAZCLUZE™)的联合治疗方案,用于一线治疗 EGFR 外显子 19 缺失或外显子 21 L858R 替代突变的局部晚期或转移性 NSCLC 成人患者。
这一联用组合此前因头对头「狙击」阿斯利康的重磅炸弹奥希替尼而引起广泛关注,如今也成功进军 EGFRm NSCLC 这一千亿市场。
截图来自:强生制药官网
强生联合疗法的获批是基于关键 III 期临床试验 MARIPOSA 研究的结果。该研究旨在评估 Amivantamab 联合 Lazertinib 对比三代 EGFR TKI 单药奥希替尼、Lazertinib 一线治疗 EGFR 阳性晚期 NSCLC 的疗效及安全性。该临床结果最初于 2023 ESMO 上公布,并发布于 NEJM;后又在 2024 ASCO、2024 WCLC 上更新了数据。
结果显示,相较于奥希替尼,联用方案降低了 30% 的疾病进展或死亡风险,中位 PFS 为 23.7 个月,而奥希替尼为 16.6 个月;DOR 也实现了 9 个月的延长,为 25.8 个月 vs 16.7 个月。
2、卫材:Lecanemab 再下一城,在英国获批上市
8 月 23 日,卫材和渤健宣布,Aβ 单抗「仑卡奈单抗」已获得英国 MHRA 批准,用于治疗 AD 源性轻度认知障碍和轻度 AD 患者,适用于载脂蛋白 E ε4(ApoE ε4)杂合子或非携带者的成年患者。
新闻稿指出,仑卡奈单抗是欧洲国家批准的首个针对早期阿尔茨海默病(阿尔茨海默病导致的轻度认知障碍或轻度痴呆)潜在病因的治疗方法。
此次批准主要基于卫材的 3 期临床研究数据 CLARITY AD。这是一项全球、随机、双盲、平行组、安慰剂对照研究,在该试验中,仑卡奈单抗达到了主要终点(在 18 个月时临床痴呆评定量表子项总分或总和 [CDR-SB] 相对于基线的变化)和所有关键次要终点,且结果具有显著统计学意义。在英国的适用人群中,最常见的不良反应是输液相关反应、淀粉样蛋白相关成像异常伴出血(微出血点)(ARIA-H)、跌倒、头痛和淀粉样蛋白相关成像异常伴脑水肿(ARIA-E)。
仑卡奈单抗的全球开发和注册申请由卫材主导,而产品则由卫材和渤健共同商业化和推广。其中,卫材拥有最终决策权。在英国,卫材和渤健将共同负责该产品的商业推广,卫材将作为上市许可持有人分销该产品。
申报上市
1、百时美施贵宝:O+Y 联合疗法在美国申报一线 HCC 适应症
8 月 21 日,百时美施贵宝宣布,美国 FDA 已受理其重磅 PD-1 纳武利尤单抗(O 药)联用 CTLA-4 单抗伊匹木单抗(Y 药)一线治疗不可切除肝细胞癌(HCC)的新适应症上市申请(sBLA),PDUFA 日期为 2025 年 4 月 21 日。
截图来自:BMS 官网
该项申请主要基于 III 期临床试验 CheckMate-9DW 的结果。该项研究评估了在初治晚期 HCC 患者中 O+Y 联合疗法相较于研究者选择的索拉菲尼或仑伐替尼的疗效和安全性,共纳入了 668 例患者,主要终点为 OS。
结果显示,中位随访约 35.2 个月,联合疗法带来了具有临床意义和统计学意义的显著 OS 延长,其中位 OS 为 23.7 个月(95% CI:18.8–29.4),而对照组为 20.6 个月(95% CI:17.5–22.5),HR 为 0.79(0.65-0.96,p=0.018)。
据 Insight 数据库显示,在 FDA 申报之前,BMS 已在日本、欧洲和中国申报了一线肝细胞癌适应症。
截图来自:Insight 数据库网页版
2、第一三共/阿斯利康:Enhertu 在欧盟申报新适应症,拓展 HER2 超低表达乳腺癌
8 月 19 日,第一三共宣布,欧盟 EMA 已受理该公司与阿斯利康联合开发的 ADC 重磅炸弹 Enhertu(德曲妥珠单抗)的新适应症上市申请,作为单药疗法,用于接受过至少一种内分泌疗法的不可切除或转移性 HER2 低表达(IHC 1+或2+/ISH-)或 HER2 超低表达(IHC >0 <1+)乳腺癌成人患者。
这意味着 Enhertu 在攻破 HER2 低表达乳腺癌之后,又再次将乳腺癌领域的覆盖向 HER2 超低表达渗透。同日,美国 FDA 也基于这项适应症授予了突破性疗法认定。
截图来自:第一三共官网
本次申请是基于 III 期临床试验 DESTINY-Breast06(下称 DB06)的积极结果,该项数据在 2024 ASCO 中作为 LBA 口头报告精彩亮相。
结果显示,在 ITT 人群中,德曲妥珠单抗组(n=436)的 mPFS 为 13.2 个月(95%CI,12.0-15.2),而化疗对照组(n=430)为 8.1 个月(95%CI,7.0-9.0);12 个月 OS 率分别为 87.0% vs 81.1%(HR=0.81 [95%CI,0.65-1.00])。具体到不同 HER2 表达状态的亚组,数据趋势基本一致。
临床结果
1、礼来:长期健康获益!替尔泊肽降低 94% 发展为 2 型糖尿病的风险
8 月 20 日,礼来宣布了为期 3 年的 SURMOUNT-1 研究(176 周治疗期)积极结果,该研究评估了一周一次的替尔泊肽对处于糖尿病前期的肥胖或超重成人患者进行长期体重管理和延缓糖尿病进展的有效性和安全性。
与安慰剂相比,每周注射替尔泊肽(5 mg,10 mg,15 mg)可使糖尿病前期的肥胖或超重成人患者发展为 2 型糖尿病的风险显著降低 94%。此外,使用替尔泊肽注射液可在治疗期间持续减轻患者体重,在治疗期结束时,使用替尔泊肽 15 mg 的成人体重平均下降 22.9%,而使用安慰剂的处于糖尿病前期的肥胖或超重成人患者体重平均下降 2.1%。
SURMOUNT-1 (NCT04184622) 研究是一项多中心、随机、双盲、平行、安慰剂对照研究,研究纳入了肥胖或至少伴有一种合并症(高血压、血脂异常、阻塞性睡眠呼吸暂停或心血管疾病)的超重的非 2 型糖尿病成人患者,旨在比较在饮食控制和增加运动的基础上联合替尔泊肽(5 mg,10 mg,15 mg)与安慰剂相比的减重有效性和安全性。
在研究开始时处于糖尿病前期的 1032 名参与者将在最初的 72 周试验完成后,继续参加 SURMOUNT-1 额外 104 周的治疗,以评估使用替尔泊肽治疗 3 年后,与安慰剂相比对体重的影响以及进展为 2 型糖尿病的潜在差异。
此次研究结果证明,使用替尔泊肽可降低处于糖尿病前期的肥胖或超重成人患者进展为 2 型糖尿病的风险,并可长期维持减重效果。详细结果,礼来将提交至同行评审期刊,并在 11 月 3 日至 6 日举行的 2024 肥胖周(ObesityWeek 2024)上发布。
医药交易
本周,据 Insight 数据库显示,全球共发生 20 起医药交易事件,其中 2 项国产 ADC 的出海授权值得国内读者关注。
1、科伦博泰、默沙东:终止 SKB315 合作,新授权 SKB571
8 月 20 日,科伦药业宣布,与默沙东的合作发生了最新进展:默沙东退还了CLDN18.2 ADC 项目 SKB315 的合作权益,同时行使了选择权,获得了双抗 ADC 项目 SKB571 的海外权益(即除中国内地和港澳地区的权益)。
具体在交易条款上,在 SKB315 项目中科伦无需退还此前已接收的首付款,而 SKB571 项目则新获得 3750 万美元,并在后续达到特定开发及销售里程碑后将进一步获得里程碑付款及基于净销售额计算的分级特许权使用费。
科伦表示,对 SKB315 项目信心十足,将基于中国庞大的胃癌市场进行深度开发,并采取适当方式开拓海外市场。
本次双方交易的变化,单就交易项目层面看,一方面折射出 CLDN18.2 靶点本身急剧激烈的竞争现状,另一方面也体现双抗 ADC 在 ADC 赛道逐渐脱颖而出、成为企业争相探索的新药物类型。
从企业层面看,则凸显了默沙东对 ADC 领域的极度重视,在药物开发历程中,结合药物本身数据和不断变化的市场竞争现状等要素,灵活进行 ADC 资产的排兵布阵。而科伦则通过其丰富深度的 ADC 平台和技术积累以应对变化的外部环境,持续成为 ADC 领域的领跑者和 MNC 的优质合作者。
2、普众发现、Adcendo:达成 TF ADC 合作
8 月 20 日,普众发现和 Adcendo 公司共同宣布,双方就一种新型、高度差异化的靶向组织因子(Anti-TF)的抗体偶联药物(ADC)ADCE-T02(普众发现研发代号 AMT-754)达成许可协议,Adcendo 将获得在大中华区以外的全球独家开发和商业化权利,而普众发现将保留在大中华地区(包括中国大陆、香港、澳门及台湾地区)的开发和商业化权利。
根据协议的财务条款,普众发现将获得数千万美元的首付款,并在达成后续开发、监管及商业里程碑时,将收取总计超过 10 亿美元的总里程碑付款,以及基于全球(不包括大中华地区)净销售额的个位数至低两位数百分比的销售提成。
组织因子在膀胱癌、非小细胞肺癌、结直肠癌、宫颈癌、食管癌、头颈癌和胃肠道癌等过度表达,但在正常组织中表达受限,因此是备受看好的 ADC 靶点之一。ADCE-T02 是一种新型、差异化的靶向 TF 的 ADC,采用了 T1000-exatecan 连接子-有效载荷平台。其独特的抗体设计能够减弱对凝血通路的影响,同时该平台经研究证明能够放大「旁观者效应」、提高连接子稳定性,并具备克服耐药性机制的潜力。
资格认定
1、翰森制药、GSK:B7-H3 ADC 合作项目获 FDA 突破性疗法认定
8 月 20 日,翰森制药宣布,合作方葛兰素史克(GSK)就 HS-20093 (GSK5764227) 获美国 FDA 突破性疗法认定,此 B7-H3 靶向抗体药物偶联物(ADC)正在评估用于含铂化疗期间或之后进展的(复发或难治性)广泛期小细胞肺癌(ES-SCLC)患者治疗。
本次 FDA 突破性疗法的认定得到了翰森制药正在推进的 ARTEMIS-001 Ⅰ 期开放标签、多中心试验的数据支持。该试验共有 200 多名患者参与,评估了 HS-20093 用于局部晚期或转移性实体瘤 (包括复发或难治性 ES-SCLC) 的安全性、耐受性和初步抗肿瘤活性。试验结果即将于 2024 年 9 月 7 日至 10 日在美国加利福尼亚州圣地亚哥举行的 2024 年世界肺癌大会(WCLC)上公布。
2023 年 12 月 20 日,翰森制药与 GSK 订立独家许可协议,授予 GSK 全球独占许可(不含中国内地、香港、澳门及台湾),以开发、生产及商业化 HS-20093。
国内创新药进展
本周国内共有 48 款创新药(含改良新)研发进度推进到了新阶段,其中 2 款获批上市,1 款申报上市,3 款启动 III 期临床,14 款新药获批临床,7 款申报临床。
本周国内首次获批临床的 6 款创新药(含改良新)
来自:Insight 数据库网页版
(下文如无特殊标注,为同一来源)
获批上市
1、信达/劲方:国内首款!KRAS G12C 抑制剂获批上市
8 月 21 日,NMPA 官网宣布,信达生物申报的「氟泽雷塞」获批上市(商品名:达伯特),用于治疗至少接受过一种系统性治疗的 KRAS G12C 突变型的晚期非小细胞肺癌。
这不仅是国内首款获批上市的 KRAS G12C 抑制剂,也是全球首款国产同靶点新药,具有里程碑意义。
截图来源:NMPA官网
氟泽雷塞(IBI351)是一种 KRAS G12C 抑制剂,最初由劲方医药开发。2021 年 9 月,信达生物与劲方医药达成授权合作,获得了该药在中国地区(包括中国大陆、香港、澳门及台湾)的开发和商业化权利,并拥有全球开发和商业化权益的选择权。此项交易总额高达 3.12 亿美元。
2023 年 11 月 24 日,CDE 受理了氟泽雷塞的新药上市申请,并将其纳入优先审评,本次获批历时仅 9 个月,速度飞快。
氟泽雷塞基于在中国开展的临床 II 期单臂注册研究而获得附条件批准,试验登记号为 NCT05005234。临床结果显示,独立影像学评审委员会(IRRC)评估的确认的客观缓解率(ORR)达 49.1%,达到了预设的主要终点;疾病控制率(DCR)达 90.5% ;中位缓解持续时间(DoR)为 8.3 个月,中位无进展生存期(mPFS)为 9.7 个月,中位生存期(OS)尚未达到。
据 Insight 数据库显示,目前国内另有 2 款同靶点国产新药已申报上市:正大天晴/益方生物的「格舒瑞昔」、加科思的「戈来雷塞」,Insight 预计两项申请有望于 2024Q4、2025Q2 获批上市。
2、安斯泰来/辉瑞:「维恩妥尤单抗」获批上市,国内首款 Nectin-4 ADC
8 月 19 日,NMPA 官网公示,安斯泰来 Nectin-4 ADC「维恩妥尤单抗」获批上市(JXSS2300022/3),用于治疗既往接受过 PD-1/PD-L1 抑制剂和含铂化疗治疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者。
由此,维恩妥尤单抗也成为了首个在国内获批的 Nectin-4 靶向 ADC。
截图来源:NMPA官网
维恩妥尤单抗由安斯泰来和辉瑞旗下 Seagen 公司联合开发,该药在中国的上市申请是基于一项在中国开展的单臂、开放标签、多中心的 II 期桥接临床试验 EV-203 试验(NCT04995419)数据。EV-203 研究旨在评估维恩妥尤单抗治疗既往接受 PD-1/PD-L1 抑制剂和含铂化疗治疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌的中国患者的疗效和安全性,共招募了 40 名中国患者,主要终点是独立审查委员会(IR)确认的客观缓解率 (ORR)。
在 2023 年 ASCO 大会上,研究人员曾公布了 EV-203 的试验结果。数据显示:IRC 确认的 ORR 为 37.5%,1 例患者(2.5%)达到 PR,14 例患者(35.0%)达到 PR。IRC 评估的 DCR 为 72.5%,中位 DOR 未达到;中位 PFS 为 4.67 个月,中位 OS 未达到。
值得一提的是,安斯泰来已于 2024 年 3 月在中国递交了维恩妥尤单抗的第 2 项适应症上市申请:联合 PD-1 抗体帕博利珠单抗用于一线治疗既往未经治疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌成年患者。Insight 数据库预测该申请有望于 2025 年第三季度获批。
申报上市
1、科伦博泰:TROP2 ADC 申报第 2 个适应症
8 月 20 日,CDE 官网显示,科伦博泰 TROP2 ADC「芦康沙妥珠单抗」、即 SKB264 新适应症上市申请获受理(受理号:CXSS2400087),用于 EGFR-TKI 和含铂化疗失败的局部晚期或转移性 EGFR 突变 NSCLC 患者,这是该药的第 2 项适应症。此前于 8 月 14 日,该申请已被 CDE 纳入优先审评。
截图来源:CDE官网
本次上市申请受理是基于一项多中心、随机、关键的临床研究 OptiTROP-Lung03,该研究评估了芦康沙妥珠单抗每周(Q2W)5 mg/kg 静脉注射对比多西他赛治疗接受 EGFR-TKI 和含铂化疗治疗失败的局部晚期或转移性 EGFR 突变 NSCLC 患者的结果。在预设的分析中,与多西他赛相比,芦康沙妥珠单抗 (sac-TMT) 在客观缓释率 (ORR) 和无进展生存期 (PFS) 方面具有显著统计学意义和临床意义的改善。
芦康沙妥珠单抗的首个上市申请于 2023 年 12 月 8 日获 CDE 受理,用于既往至少接受过 2 种系统治疗(其中至少 1 种治疗针对晚期或转移性阶段)的局部晚期或转移性三阴性乳腺癌。Insight 数据库预测该申请有望今年第四季度获批。
2、翰森制药:三代 EGFR-TKI 申报第 4 项适应症
8 月 20 日,CDE 官网显示,翰森制药「阿美替尼」新适应症上市申请获受理(受理号:CXHS2400077),用于治疗含铂根治性放化疗后未出现疾病进展的不可切除的局部晚期 EGFR 外显子 19 缺失或外显子 21(L858R)置换突变的 NSCLC。同时,这项申请也被 CDE 拟纳入优先审评。
这是阿美替尼的第 4 项适应症上市申请,Insight 数据库预测,该申请有望于 2025 年第二季度获批。
截图来源:CDE官网
阿美替尼是翰森制药开发的三代 EGFR-TKI,此前已在国内获批两项适应症,分别为:1)用于二线治疗既往经 EGFR-TKI 治疗进展,且 T790M 突变阳性的局部晚期或转移性 NSCLC 患者;2)一线治疗具有 EGFR 外显子 19 缺失或外显子 21(L858R)置换突变阳性的局部晚期或转移性 NSCLC 成人患者。
今年 7 月 19 日,CDE 还受理了阿美替尼的第 3 项适应症上市申请,用于具有 EGFR 外显子 19 缺失或外显子 21(L858R)置换突变阳性的 NSCLC 成人患者肿瘤切除术后的辅助治疗。Insight 数据库预测,这项申请也有望于 2025 年第二季度获批。
本次拟被 CDE 纳入优先审评的是阿美替尼的第 4 项适应症上市申请。该申请是基于 HS-10296-304 研究的临床试验数据。这是一项随机、对照、双盲的 Ⅲ 期临床研究(CTR20210297),目前翰森制药尚未披露该研究的具体临床试验数据。
3、诺诚健华:BTK 抑制剂申报新适应症
8 月 21 日,CDE 官网显示,诺诚健华「奥布替尼」新适应症上市申请受理(受理号:CXHS2400078),这将成为奥布替尼的第 4 项适应症。Insight 数据库推测,该药本次申报的新适应症可能为:一线慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤(CLL/SLL)。
截图来源:CDE官网
奥布替尼布局不仅限于肿瘤领域,还在免疫领域同步推进。
2024 年 4 月,奥布替尼治疗原发免疫性血小板减少症(ITP)的 II 期研究成果已发表于《美国血液学杂志》,III 期注册临床患者入组目前已过半;
治疗系统性红斑狼疮(SLE)的 IIa 期临床试验也已取得积极效果 ,研究显示 SLE 反应指数-4(SRI-4)呈剂量依赖性的改善趋势,同时观察到尿蛋白呈下降趋势。奥布替尼是全球首个 SLE II 期临床试验中显示出疗效的 BTK 抑制剂。IIb 期试验目前持续推进中,截至报告期患者入组接近完成。
4、邦顺制药:JAK2 抑制剂申报上市
8 月 22 日,CDE 官网显示,邦顺制药开发的 1 类新药、JAK2 抑制剂邦瑞替尼 (OB756) 上市申请获得 CDE 受理,用于治疗中高危骨髓纤维化患者,这也是邦顺制药首个提交 NDA 的核心管线。Insight 数据库显示,邦瑞替尼也是首个在国内申报上市的选择性 JAK2 单靶点抑制剂。
截图来源:CDE官网
本次上市申请是基于一项在中国骨髓纤维化患者中开展的 Ⅱ/Ⅲ 期临床研究 BEWELL-301 (CTR20211396) 的积极结果。该研究于 2023 年 12 月顺利达成主要研究终点。研究显示:在缩脾有效率、受试者体质性症状和受试者生活质量等方面,邦瑞替尼组患者的改善均显著优于对照组;研究治疗期间,邦瑞替尼的整体安全性和耐受性良好。
此外,邦顺制药正在开展邦瑞替尼用于真性红细胞增多症的 III 期临床研究和原发性血小板增多症的 II 期临床研究。
项目终止
1、加科思:SHP2 抑制剂项目终止开发
8 月 21 日,加科思发布公告提及,董事会已决议终止 SHP2 抑制剂项目 JAB-3068 的开发。
来自:加科思公告
加科思此前于 2020 年 6 月曾与艾伯维达成合作,授权开发该款 SHP2 抑制剂,不过在 2023 年 7 月,双方已经终止合作,全球权益重回加科思手中。本次终止项目之时,JAB-3068 正处于临床 I/II 期阶段。
多说一点
本周是国内药企年中财报密集发布的时期,恒瑞、石药、亚盛、诺诚健华等企业业绩看点不少,Insight 在此做简单汇总分享:
1、恒瑞医药
8 月 21 日晚间,恒瑞医药发布了 2024 上半年报告。报告显示,恒瑞营业收入 136.01 亿元,同比增长 21.78%。其中,创新药销售收入 66.12 亿元,同比增长 33.25%。研发投入 38.60 亿元,同比增长 26.23%。
研发进展方面,报告期内,恒瑞有 2 个创新药 NDA 获受理,10 个在研项目进入 Ⅲ 期临床,20 个在研项目进入 Ⅱ 期临床,19 个在研项目进入 Ⅰ 期临床。
2、石药集团
8 月 21 日,石药集团发布了 2024 年上半年财报。上半年石药集团收入为 162.84 亿元(+1.3%);其中,成药业务收入为 135.49 亿元(+4.8%)。
研发投入方面,石药集团上半年研发费用为 25.42 亿元,同比增加 10.3%。目前,该公司有约 60 个重点在研药物进入临床或申报阶段,其中 7 个已递交上市申请,19 个处于注册临床阶段。
3、亚盛医药
8 月 22 日 ,亚盛医药公布 2024 年中期业绩。报告期内,亚盛医药收入创新高,实现收入人民币 8.24 亿元,较去年同比增长 477%,主要来源于产品销售收入和对外合作授权收入等。首个上市品种奥雷巴替尼(商品名:耐立克)实现销售收入人民币 1.13 亿元。值得一提的是,这是亚盛医药首次实现扭亏为盈,净利润达人民币 1.63 亿元。
4、诺诚健华
8 月 20 日 ,诺诚健华公布 2024 年中期业绩。2024 年上半年,诺诚健华实现总收入 4.2 亿元,主要源于奥布替尼销售。进入 2024 年,新的国家医保目录落地执行,奥布替尼三项适应症均得到医保覆盖。该产品 2024 年 Q2 销售额为 2.53 亿元,去年同期为 1.70 亿元,同比增长 49%;2024 年上半年销售额为 4.18 亿元,去年同期为 3.21 亿元,同比增长 30%。
内容来源:药企官方发布新闻/资料、Insight 数据库
封面来源:站酷海洛 Plus
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