20年老牌NASH先驱被收购！辉瑞、诺华、AZ、罗氏…TOP10药企多折戟，谁能率先突围研发黑洞？

2023-09-27

临床3期并购突破性疗法ASH会议申请上市

纵使研发艰难，但这条路上从来不缺攻坚者。这家20年的NASH先驱黯然退场后，40年难成药的NASH领域又将走向何方？历经沉浮，NASH领域先驱之一Intercept公司正遗憾退场。9月26日，继旗下核心产品奥贝胆酸 NASH适应证闯关FDA宣告折戟3个月后，Intercept公司更新一则新消息，同意以约8亿美元的价格被Alfasigma收购。双方预计，此次收购将在今年底前完成。届时，Intercept会从二级市场退出，而包括奥贝胆酸在内的管线资产及后续开发，都将转由Alfasigma主导。在号称四十年研发黑洞的NASH领域曙光将现之际，领头羊却接二连三倒下，Intercept公司便是这样的一个例子。凭借一款慢性肝脏疾病用药奥贝胆酸，Intercept像一匹黑马般闯入业界视线。该药物是首个进入临床III期的NASH药物，被业界基于厚望，有望成为首个获批的NASH药物，打破40年无药可用的空白。可进展并不顺利，两次被FDA拒批后，最终只得叫停NASH适应证的相关开发计划。企业的命运与核心药物研发及审批的命运息息相关，最终故事以被收购告落，奥贝胆酸最终研发战略还会否调整也只能拭目以待。在号称超百亿美元的大市场下，随着这家20年的NASH先驱黯然退场后，40年难成药的NASH领域又将走向何方？NASH先驱的辉煌与落寞Intercept的故事说起来很清晰。成也奥贝胆酸，败也奥贝胆酸。该公司于2002年在特拉华州注册，主要集中于利用其专有的胆汁酸化学来针对慢性肝脏疾病的新型治疗法的研发与销售，2012年在纳斯达克上市。彼时，值得一提的是，Intercept开启了VIC模式IPO的第一单。2016年对于Intercept来说，是其20余年发展历程中一大历史性时间节点。这一年，FDA加速批准奥贝胆酸用于治疗原发性胆汁性肝硬化（PBC）患者。与此同时，随着PBC的获批，奥贝胆酸迎来了治疗肝脏疾病的阶段性胜利，再次为Intercept拓展另一大肝病领域难以攻克的NASH适应证增添信心。回望当年辉煌之际，资本的关注也接踵而至。Intercept与Kite、渤健、拜玛林等共同成为“华尔街或将并购的10家企业”之一，该药也成为当年最值得关注的新药之一。随后，Intercept加大奥贝胆酸拓展NASH适应证的研发，该药也成为全球首个进入临床III期的NASH候选药物，还曾被FDA授予用于治疗伴有肝纤维化NASH患者的突破性药物资格认定，一度被认为极有可能成为全球首款获批上市的NASH药物。转折点发生在2020年。彼时，奥贝胆酸治疗NASH的上市申请被FDA拒绝。原因在于当时的数据尚不能保证该药对NASH相关肝纤维化患者的安全性和疗效。“可能带来加剧NASH合并症等新的合并症以及可能带来的严重肝损伤。”对于奥贝胆酸，爱荷华大学教授Christopher Coffey也曾公开表示，“如果只看临床试验的数据，会觉得这款药物很有希望，但如果讨论风险获益问题，事情就会变得复杂。”不过，Intercept当时并未放弃，声称将公布更多临床数据用以支持此前的申请。可惜，故事的结局并不总是美好。三年后即今年6月，Intercept公司再次向FDA发起冲击，没能力挽狂澜，最终仍以失败告终。其中最大的症结仍然在于：药物的疗效有限和安全问题范围引发担忧。FDA告诉Intercept公司，如果希望再次寻求批准，就必须拥有长期的患者结果数据。但Intercept公司并不打算进行第三次尝试。背后原因也很无奈。该公司称，完成所需临床数据仍需约三年时间，然而在该适应证没有获批的情况下，继续进行长期临床试验在经济上较为困难。后面的故事就更熟悉了。Intercept决定停止所有与NASH有关的研发，并进行业务调整，裁员约1/3。彼时，Intercept 表示接下来的研发重点将更多关注罕见和严重肝脏疾病，并从 2024年开始加速实现盈利。事情并未如预期发展。继奥贝胆酸NASH适应证折戟的三个月后，Intercept同意被Alfasigma收购，备受关注的奥贝胆酸药物命运也转交给了他人。复盘从辉煌走向落寞的原因，Intercept太依靠这一款奥贝胆酸产品，而PBC适应证的商业化获益有限，而市场对该药的预期一直也都是NASH适应证。正如Intercept曾在2022年年报里数次提及，如果未能为奥贝胆酸成功开发NASH等其他适应证，其商业机会将受到限制。于是，该公司将大部分开发工作集中在奥贝胆酸的开发上。策略之一便是在有足够资金的情况下，继续奥贝胆酸的临床开发，用于NASH和其它进行性非病毒性肝病引起的肝纤维化。然而，该款药物的研发审批却历经起伏，在继续推进则需耗费更多资金，随着预期适应证NASH未获批，最终只能断臂求生。奥贝胆酸之后，冲刺NASH接力棒还有谁实际上，一个奥贝胆酸倒下了，还有无数个“奥贝胆酸”正在赶来的路上。纵使研发艰难，但这条路上从来不缺攻坚者。“NASH新药研发之难，难于上青天 ” 有业内人士曾这般感叹。NASH领域至今全球无药，仍是全世界都在突破的重大适应证。它难在哪？简而言之，一是NASH发病机制复杂，难以平衡新药的疗效和安全性。NASH属于复杂的代谢性疾病，涉及到糖代谢、脂代谢等各方面。其研发的难点则在于涉及多条通路、多个靶点以及多种细胞交叉相互作用，单一药物的作用机制难以同时改善所有指标。二是正因难以平衡新药的疗效和安全性，监管机构对NASH新药临床试验终点的评判标准也极为严格。以FDA审评审批为例，它便严格规定了NASH药物III期临床试验的替代终点：必须采用肝组织穿刺病理学评价。这两大主要原因则导致在过去的40多年中，已经有上百款NASH新药研发失败。在Intercept奥贝胆酸遗憾退场后，冲刺NASH适应证的接力棒将交给谁？实际上，除了Intercept折戟NASH领域，不少知名药企均在此曾遭遇过滑铁卢，如吉利德、诺华、辉瑞、强生、罗氏、诺华、AZ、BMS、GSK等。不过，进展同样不太理想。其中，辉瑞、诺华、吉利德等跨国公司还曾因临床失败而砍掉NASH管线。在这条满是荆棘的研发赛道上，国内外药企仍在前赴后继入局。而最被寄予厚望的下一款新药是Madrigal 的在研药品resmetirom。就在9月14日，Madrigal宣布FDA已接受其在研药品resmetirom治疗伴有肝纤维化的非酒精性脂肪性肝炎(NASH)成人患者的新药申请，并授予优先审评资格。FDA预计于2024年3月14日前完成审评。业内分析称，根据临床数据显示，与Intercept 奥贝胆酸相比，Madrigal公司的Resmetirom安全性问题较少。此外，与奥贝胆酸不同，Resmetirom还显示出一致的组织学益处，并在其他指标（如坏胆固醇、肝脂肪和脂蛋白）上带来了显著的改善。该产品能否打破40年NASH无药可用的窘境？明年或有结果。此外，同样走到了聚光灯下除了Akero、Galmed以及默沙东等药企，国内也同样在如火如荼进行研发。据E药经理人不完全统计，目前国内布局NASH管线的公司超20家，包括中生制药、信达生物、基石药业、歌礼生物、益方生物、微芯生物等。整体来看，所涉靶点也开始全面开花，涵盖了FXR胆汁酸和非胆汁酸类、ASK1抑制剂、PPAR（α、γ、β/δ）双和全激动剂、CCR2/CCR5抑制剂、GLP-1激动剂、A3AR激动剂、SSAO/VAP1抑制剂、FASN抑制剂、FGF21类似物等。举例来说，在NASH的在研新药上，歌礼就布局了针对脂肪酸合成酶（FASN）、甲状腺激素β受体（THR-β）及法尼醇X受体（FXR）的3款单药及3款固定剂量复方制剂；拓臻生物布局了THR-β靶点管线TERN-501、FXR激动剂TERN-101、VAP-1抑制剂TERN-201等。另值得一提的是，君圣泰的NASH在研项目（HTD1801）是该领域首个获得FDA快速通道资格认定的中国创新药。此外，就研发进度而言，中国生物制药附属公司正大天晴于2022年9月向Inventiva引进大中华区的拉尼兰诺（lanifibranor），是中国第一个进入临床Ⅲ期的NASH口服药物，也是FDA在全球范围内批准的第一个Ⅲ期口服PPAR激动剂、第一个同时满足FDA和EMA的NASH新药申请标准的口服小分子候选药物。尤其值得一提的是，GLP-1也开始“掘金”NASH治疗，掀起一股热潮。如6月，默沙东宣布其GLP-1R/GCGR双靶点激动剂Efinopegdutide最近被FDA授予快速通道资格，用于治疗NASH。此外，阿斯利康的Cotadutide和勃林格殷格翰的BI456906同样在NASH布局临床。不过，从临床进展来看，NASH药物研发处在I期、II期临床的数量要远高于III期临床，并且大部分进入III期临床研究的药物往往是已获批其他适应证的药物，在NASH领域进行的拓展适应证试验，如此前折戟的Intercept 奥贝胆酸便是一大例子。在仍然空白的NASH领域，纵使终遇阴霾，但闯关者仍将不止。登记邮箱信息订阅E药经理人信息服务扫描二维码精彩推荐CM10 | 集采 | 国谈 | 医保动态 | 药审 | 人才 | 薪资 | 榜单 | CAR-T | PD-1 | mRNA | 单抗 | 商业化 | 国际化｜猎药人系列专题启思会 | 声音·责任 | 创百汇 | E药经理人理事会 | 微解药直播 | 大国新药 | 营销硬观点 | 投资人去哪儿 | 分析师看赛道 | 药事每周谈 | 医药界·E药经理人 | 中国医药手册创新100强榜单 | 恒瑞 | 中国生物制药 | 百济 | 石药 | 信达 | 君实 | 复宏汉霖｜翰森 | 康方生物 | 上海医药 | 和黄医药 | 东阳光药 | 荣昌 | 亚盛医药 | 齐鲁制药 | 康宁杰瑞 | 贝达药业 | 微芯生物 | 复星医药｜再鼎医药｜亚虹医药跨国药企50强榜单 | 辉瑞 | 艾伯维 | 诺华 | 强生 | 罗氏 | BMS | 默克 | 赛诺菲 | AZ | GSK | 武田 | 吉利德科学 | 礼来 | 安进 | 诺和诺德 | 拜耳 | 莫德纳 | BI | 晖致 | 再生元