VAP-1

当前，GLP-1赛道的竞争日益激烈，全球临床在研GLP-1药物多达100多款，其中近一半来自国内药企。目前国内除已上市的8款GLP1受体激动剂外，Tirzepatide（礼来）已申报NDA；还有多款款药物进展较快处于临床III期。国内企业布局的利拉鲁肽和司美格鲁肽改良药/类似药及其研发进度国内企业GLP-1新药在2型糖尿病适应症的研发竞争格局（Ⅲ期及以上）国内企业GLP-1新药在减重适应症的研发竞争格局（Ⅲ期及以上）本文主要介绍国内代表性GLP-1药物企业进行简单梳理，供参考。1.华东医药股份有限公司华东医药是国内减重赛道第一阵营，华东医药不仅有首款获批的利拉鲁肽生物类似药利鲁平，也围绕GLP-1及其相关靶点开展了一系列包括口服、长效GLP-1产品研究。目前华东医药产品管线达46项，其中围绕GLP-1靶点方面深度布局，已构筑包含口服、注射液在内的长效及多靶点创新药/类似物产品管线共9款，包括1款上市，6款临床在研，2款临床前。HDM1002：口服小分子GLP-1RAHDM1002可强效激活GLP-1受体，诱导环磷酸腺苷（cAMP）产生，具有强效的改善糖耐受、降糖和减重作用并且显示出良好的安全性。其糖尿病适应症已于2023年5月获中美双IND批准，肥胖适应症已经获得中国CDE批准临床试验。HDM1005：GLP-1R/GIPR 双靶点长效激动剂自主研发的 GLP-1R/GIPR 双靶点长效多肽类激动剂已经进入IND研究阶段，预计2024年初递交IND申请。DR10624：全球首款进入临床的GLP-1R/GCGR/FGF21R三靶点激动剂DR10624用于超重或肥胖人群的体重管理的中国 IND 申请已于2023年7月获批，糖尿病适应症的中国IND申请已于2023年6月递交，重度高甘油三酯血症适应症的中国IND已于2023年8月递交。DR10628：GLP-1R/GIPR双靶点激动剂适应症为糖尿病、非酒精性脂肪肝（NASH）等代谢疾病。DR10628的脂肪酸链更长，因此体内半衰期更长，临床拟每周给药一次。2.恒瑞医药恒瑞医药围绕GLP-1靶点布局丰富，目前有5款产品在布局，涵盖了口服、双靶点、复方制剂等产品类型，临床产品在顺利推进中。公司强大的销售能力有望奠定在减肥市场中龙头地位。HRS9531：GIPR/GLP-1R双靶点激动剂一款GIPR/GLP-1R受体激动剂，对标药物是礼来的替尔泊肽，已有的临床前研究数据显示：临床前研究数据显示：HRS9531最高剂量（5.4mg）组在治疗36天后减重8.0kg（10%）。HR-1816：GCGR抗体/GLP-1融合蛋白药物目前处于治疗糖尿的临床1期研究阶段。HR17031：长效胰岛素/GLP-1复方制剂目前临床阶段尚无国内企业开发同类药物。诺和诺德的 Xultophy（德谷胰岛素+利拉鲁肽）和赛诺菲的Soliqua（利司那肽+甘精胰岛素）是国内获批仅有的同类药物，获批时间分别为2021 和 2023 年。3.仁会生物制药仁会生物自主研发的贝那鲁肽注射液已在国内获批上市，是全球首款也是唯一一款完全人源的GLP-1受体激动剂；其采用了基因工程串联表达技术制备，与人体天然的GLP-1氨基酸序列完全相同，这意味着贝那鲁肽高亲合力和低免疫原性的特点，对应显著的疗效和更佳的安全性。4.先为达生物科技先为达生物研发管线先为达生物现有多个管线研发进度全力推进中：伊诺格鲁肽注射液（XW003）：糖尿病Ⅱ期临床试验数据显示，治疗20周后，伊诺格鲁肽注射液1.2mg组的糖化血红蛋白（HbA1c）相对基线改变值达2.4%；中国超重和肥胖症Ⅰc/Ⅱa期临床试验中期数据显示，治疗14周后，伊诺格鲁肽注射液1.8mg组的受试者平均体重下降了9.6%（8.3公斤）；国际多中心肥胖症Ⅱb期临床试验数据显示，治疗18周后，伊诺格鲁肽注射液2.4mg组的受试者平均体重下降了11.1%（10.9公斤）。目前已启动2型糖尿病和肥胖症的Ⅲ期临床研究。口服伊诺格鲁肽（XW004）：通过与口服吸收增强剂的结合，可防止活性物质Ecnoglutide在胃肠道的降解并有助于其入血，以达到每日一次甚至更长时间口服给药，进一步提高了患者依从性。口服伊诺格鲁肽现已在澳大利亚启动Ⅰ期临床研究。XW014：一种新型口服小分子GLP-1受体激动剂，正被开发用于治疗肥胖症和2型糖尿病。XW017：一种新型、长效的GIP肽类似物，针对生物活性和体内稳定性进行了优化。XW017预计将于2023年上半年进入临床试验。5.信达生物制药&礼来    玛仕度肽（IBI362）是信达生物与礼来共同推进的一款GLP-1R/GCGR双重激动剂。III期临床研究（GLORY-1）显示在中国超重或肥胖成人受试者中达成主要终点和所有关键次要终点。2024年02月07日，信达生物宣布首个新药上市申请（NDA）已获中国国家药品监督管理局（NMPA）药品审评中心（CDE）受理，用于成人肥胖或超重患者的长期体重控制。6.石药集团1月31日，clinicaltrials.gov网站显示，石药集团启动了GLP-1-Fc融合蛋白TG103（SYSA1803）对比度拉糖肽治疗2型糖尿病患者的头对头III期临床试验（SYSA1803-009）。2018年，石药集团与天境生物达成合作协议，以1.5亿元人民币获得了TG103在中国的独家临床开发和商业化权益。TG103于2023年8月第一次进入III期临床阶段，首发适应症为肥胖。除了已经推进至III期阶段的肥胖和2型糖尿病适应症，石药集团也正在探索将TG103用于治疗非酒精性脂肪性肝炎（NASH）和阿尔兹海默病的潜力。3月25日，石药集团发布公告，该公司开发的司美格鲁肽注射液已获中国国家药品监督管理局（NMPA）批准，可在中国开展用于减少热量饮食和增加体力活动的基础上对成人超重或肥胖患者的体重管理适应症的临床试验。这也是该产品继成人2型糖尿病患者的血糖控制后，获批临床试验的第2个适应症。7.鸿运华宁生物医药GMA102作用靶点为GLP-1R，是全球第一个直接作用于GLP-1R的抗体类候选药物，具有和GLP-1受体双重结合位点，是会产生信号通路偏好性（Bias）的抗体新分子。与现有GLP-1类药物相比，临床结果显示GMA102的安全性有明显提高，有望成为作用时间更长、疗效更好、耐受性更好的治疗2型糖尿病的抗体新药。2021年第3季度已全面启动Ⅲ期临床研究。GMA105GMA105是治疗肥胖症的候选抗体新药。预期将通过与人体外周细胞表面的GLP-1受体相结合，激活下游信号通路，从而使人体产生饱腹感，进食量减少，进而实现降低体重的目的。目前正在准备启动中国Ⅲ期临床研究。8.质肽生物医药围绕代谢性疾病，质肽生物已经建立了四个技术平台：QLFold高效包涵体蛋白复性技术平台；QLLong长效技术平台；QLFusion融合蛋白技术平台；QLOral口服药物技术平台。ZT002：对标司美格鲁肽的新型长效GLP-1受体激动剂ZT002是基于多肽长效技术平台(QLLong)开发的新型超长效GLP-1受体激动剂，具有自主知识产权。临床前研究证实ZT002分子与目前临床治疗用GLP1有相同疗效，但2-3倍长的半衰期，有希望成为全球第一个每月仅给药一次的GLP1受体激动剂。2023年8月10日，ZT002获得CDE临床试验默示许可，开发治疗阿尔茨海默症。目前，ZT002已获批的适应症有成人肥胖或超重患者减重治疗、成人2型糖尿病患者的血糖控制及阿尔兹海默症。ZT007 ：新型减肥机制GDF-15，连接GLP-1分子ZT-007是一种新型长效双激动剂，主要治疗肥胖症。生长分化因子 -15（GDF-15）具有强有力的肥胖治疗潜力，通过连接 GLP-1 分子，使得 ZT007 获得同时调控血糖代谢、食欲调控等方面的功效，并有望实现25%以上的减重效果。9.派格生物医药PB-119（维派那肽）：PB-119是派格生物自主研发的长效GLP-1受体激动剂，在中美两国已完成针对2型糖尿病的II期临床研究，国内外临床研究数据均显示PB-119具有显著的降糖作用，且兼具减重及改善整体脂代谢谱的效果，安全和耐受性良好。目前PB-119正在国内进行多项III期临床研究，包括单药以及分别联合二甲双胍、基础胰岛素、SGLT-2抑制剂治疗2型糖尿病等；针对2型糖尿病患者心血管结局的研究，也已获批开展临床研究。PB-718：一款双靶点激动剂，可以同时激活GLP-1受体和胰高血糖素受体，通过抑制食欲，减轻体重，增加脂肪消耗，产生协同效应，实现优于单一作用机制的减重及改善脂肪代谢的效果，进而降低脂肪对肝脏正常组织细胞侵袭导致的肝细胞死亡及纤维化，最终达到治疗非酒精性脂肪肝病。PB-718经聚乙二醇化修饰的组合物，延长了药物半衰期，稳定了血药浓度，实现了一周一次给药，减少了频繁给药带来的危害与不便。目前PB-718已完成美国I期临床。PB-119：一款自主研发的周剂型GLP-1受体激动剂减肥产品，通过抑制食欲，作用于肠胃道，减弱肠胃运动，延缓胃排空，增加饱腹感，从而减少能量的摄入，进而达到减肥的目的。目前PB-119已获得NMPA针对肥胖适应症临床研究许可。10.甘李药业甘李药业自主研发的GZR18注射液是一种在研1类生物新药。GZR18注射液是长效胰高血糖素样肽-1（GLP-1）类似物，与人体内源性GLP-1同源性高达94%。2023年8月甘李药业宣布公司自主研发的长效GLP-1受体激动剂（GLP-1 RA）新药 GZR18分别完成适应症为成人2型糖尿病（T2DM）和肥胖/超重的两项中国IIb期临床研究的首例受试者给药。2023年12月1类甘李药业宣布创新型治疗用生物制品GZR18片已收到国家药品监督管理局（NMPA）核准签发的《药物临床试验批准通知书》，获批适应症为2型糖尿病。11.东阳光东阳光的HEC88473是国内首个获批临床的GLP-1/FGF21双重激动剂。HEC88473注射液是一款胰高血糖素样肽-1受体(GLP-1)/成纤维细胞生长因子-21(FGF21)双重激动剂，GLP-1是一类肠促胰岛素肽，可增强葡萄糖刺激的胰岛素分泌，减少食物摄入，而FGF21属于FGF家族，具有促进葡萄糖利用、增加胰岛素敏感性、促进脂肪酸分解、减少脂质新生、调节胆固醇平衡等多种生理学活性。GLP-1/FGF21双重激动剂有望产生降糖、减重协同效果。目前处于2期临床研究阶段。12.豪森药业豪森药业自主创新的中国首个长效降糖药聚乙二醇洛塞那肽于2019年5月5日获得国家药品监督管理局颁发的药品注册批件。聚乙二醇洛塞那肽为GLP-1受体激动剂，是本集团基于长效药物专有技术自主研发的1.1类创新药物，用于治疗II型糖尿病，因其分子结构，每周仅需给药一次，即可实现长效治疗。13.常山药业艾本那肽由常山药业的控股子公司常山凯捷健负责研发。艾本那肽是一种长效胰高血糖素样肽-1 受体激动剂（GLP-1RA），是利用药物亲和力偶合物（DACTM）技术，将艾塞那肽进行化学修饰后，与重组人血白蛋白结合形成的一个全新的稳定化合物，每周注射一次。2023年9月常山凯捷健近日收到艾本那肽III期临床研究总结报告。主要疗效分析提示，试验组和安慰剂组双盲治疗24周后，统计数据表明试验组相对于安慰剂组的优效性成立。14.银诺医药公司核心产品苏帕鲁肽注射液是一款长效GLP1激动剂，其特色在于不仅能促进胰岛素的分泌，还能促进β细胞再生、提升β细胞质量。新药上市申请获国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）受理，用于单药治疗在饮食和运动干预后血糖控制不佳的2型糖尿病以及联合治疗二甲双胍治疗后血糖控制不佳的2型糖尿病。并且针对肥胖及NASH适应症已进入Ⅱ期临床。15.上海诚益生物科技ECC5004：诚益生物于2023年11月9日与阿斯利康达成独家许可协议，进行心血管代谢疾病领域小分子GLP-1受体激动剂ECC5004的开发和商业化。目前正在美国进行一项针对健康参与者和2型糖尿病（T2D）患者的I期临床试验；ECC5004已在临床前研究中证明具有理想的疗效和安全性，有潜力成为同类最佳的GLP-1RA。ECC4703：一种THRβ完全激动剂，目前处于在健康参与者和低密度脂蛋白升高的受试者中进行的美国I期试验；在临床前研究中，ECC4703显示出相较部分激动剂MGL-3196的优势，并在NASH和血脂异常的临床前模型中展示出优异的疗效。ECC0509：一种外周分布的SSAO/VAP-1抑制剂，即将完成I期临床试验。16.齐鲁锐格医药2022年4月12日，齐鲁锐格医药宣布，公司自主研发的新型口服小分子GLP-1受体激动剂RGT-075在美国完成II期临床试验首例患者给药。该项临床试验是一项II期随机多盲多中心安慰剂对照试验，探索RGT-075在二甲双胍治疗后血糖控制不佳的2型糖尿病患者中的疗效与安全性。该项试验首例患者给药已在美国完成。该项研究已于2022年3月30日正式启动。17.硕迪生物2023年12月，硕迪生物公布了口服GLP-1受体激动剂GSBR-1290治疗二型糖尿病2a期临床的最新数据。在二型糖尿病研究中，治疗12周时，硕迪生物GSBR-1290两个剂量组（45毫克、90毫克）的HbA1c（指糖化血红蛋白，它是一个用来显示患者平均血糖水平变化的指标）分别降低1.01%、1.02%，体重分别降低3.51%、3.26%。并且硕迪生物GSBR-1290针对减重研究的2b期研究将于2024年下半年启动。18.九源生物在研产品JY29-2是一款司美格鲁肽生物类似药，以吉优泰作为品牌名称的用于治疗2型糖尿病（“T2DM”），以吉可亲作为品牌名的用于治疗肥胖症及超重。九源基因还曾开展另一款GLP-1受体激动剂利拉鲁肽的仿制药研究，并在2017年至2019年间将该在研产品转让给中美华东。在与中美华东合作下，该产品分别于2023年3月和6月成为中国首款获批的用于治疗T2DM以及肥胖症及超重的利拉鲁肽生物类似药。九源基因预计将于2024年上半年向国家药监局提交吉优泰的DNA，并将于2025年下半年取得T2DM的DNA批准；该公司吉可亲产品已于2024年1月取得IND批准，其正在筹划三期试验，并预计2024年开始病人入组。19.东方百泰JY09是东方百泰自主研发的长效治疗2型糖尿病用Exendin-4 Fc融合蛋白，针对于Ⅱ型糖尿病的长效治疗药物。预期可实现2周给药1次，极大程度上缓解了患者的痛苦和不便性，能够平稳地控制患者的血糖水平，降低低血糖发生的风险，提高患者用药的安全性。。JY09正在开展多中心III期临床研究，预计2024年申请上市。20.道尔生物DR10627：DR10627是将GLP-1R/GIPR双效激动多肽与脂肪酸链偶联而成。多肽部分序列经过大量筛选，使GLP-1R和GIPR活性比例达到最优。在临床前动物试验中，DR10627呈现极其显著的降糖和减重药效。适应症为糖尿病、非酒精性脂肪肝（NASH）等代谢疾病。DR10627于2021年11月递交IND申请并于2022年1月份获得NMPA临床批件。DR10628：DR10628是将具有GLP-1R/GIPR双效激动活性的多肽与长链脂肪酸链交联而获得的产物。在临床前动物试验中，DR10628与DR10627一样呈现极其显著的降糖和减重药效。适应症为糖尿病、非酒精性脂肪肝（NASH）等代谢疾病。DR10628的脂肪酸链更长，因此体内半衰期更长，临床拟每周给药一次。DR10624：DR10624基于MultipleBody®技术平台设计，是将具有GLP-1R/GCGR激动活性的双效激动多肽以及FGF21类似物与人源IgG Fc融合而获得的三活性蛋白。DR10624已于2022年4月份获得新西兰药品和医疗器械安全管理局与新西兰健康及残疾伦理委员会批准在当地开展 I 期临床试验。21.派金生物PJ002为派金生物在研的治疗2型糖尿病的药物。每天一次皮下注射的GLP-1类似物，其在治疗2型糖尿病方面具有智能降血糖和保护β细胞的特点，已进入临床1期阶段。目前，PJ002处于临床1期，派金生物另有PJ001和PJ007分别处于临床1期和临床前阶段。22.派金生物RAY1225注射液由众生睿创自主研发，具有GLP-1受体和GIP受体双重激动活性。在临床前研究中，RAY1225对GLP-1和GIP受体均有较高的激动活性，在试验动物体内展示出了良好的药效和安全性，并且拥有较好的药代特性。已于2024年2月同步启动用于2型糖尿病及超重/肥胖患者的两项II期临床试验，并于近日完成超重/肥胖II期临床试验的首例受试者入组。23.博瑞生物医药BGM0504注射液是博瑞医药自主研发的GLP-1和GIP受体双重激动剂。目前已获得减重和2型糖尿病治疗两项适应症已获Ⅱ期临床试验伦理批件。24.德睿智药MDR-001，是德睿智药借助自研Molecule Pro一站式AI药物发现平台辅助设计的创新药物管线，属于β-arrestin 2高选择性GLP-1受体激动剂，既保留了β-arrestin招募带来的胰岛细胞细胞修复和保护功能，又避免了β-arrestin 1招募带来的胰岛素分泌受限和介导的内吞脱敏，与国内外同类临床在研药物相比，具有明显的差异化特性和潜在临床获益。25.天士力 GX-G6由Genexine开发，中国区权益被天士力买断。GX-G6基于HyFc技术平台，在普通的Fc融合技术基础上，对Fc进行了工程化改造：融合了IgG1半衰期长、IgG4无CDC活性、IgD铰链区灵活等优势，形成了具有更长半衰期、更好安全性的杂合Fc，即HyFc。注：排名不分先后结语在诺和诺德、礼来两家垄断的市场之外，还存在未被填补的空间。国内药企如果能在价格、机制、或者产能中做得够好，都可以进一步填补未被满足的市场需要，期待未来国内能有更多多肽创新药和企业崭露头角。基于多肽产业蓬勃发展的需求，“多肽产业创新与发展大会”将于2024年4月17-18日在南京举办。大会旨在搭建对接合作平台，汇聚业内专家、企业家、研究学者以及投资机构代表，探讨多肽产业的最新发展动态，未来发展趋势及研发创新方向，以推动我国多肽产业的快速发展。名称：多肽产业创新与发展大会时间：2024年4月17日-18日（周三-周四）地点：南京国际展览中心主办单位：四叶草会展、生物制品圈、抗体圈、乘风济海媒体支持：药时空、细胞基因研究圈报名方式：扫描下方二维码或点击文章最底部“阅读原文”→ 填写表格 → 报名成功组委会获得报名信息后，根据报名信息进行初筛，并进一步与报名者沟通确认，实现精准邀请（严格审核通过）。大会日程注：大会日程以会议现场为准。中国医药全产业链新资源大会（CBC大会）是一场将“政、产、学、研、用、管、投”各方精英围绕全产业链新资源展开的合作大会，将于2024年4月16日-18日在南京国际展览中心举办。大会将主打“全产业链新资源对接”，围绕投资、立项、临床前研发、临床研究、生产、供应链国产化、销售、MAH合作、国际品种合作、公司股权合作与并购全产业链，为中国医药同仁带来全新的资源与商机。大会下设的同期会议包括：宠物药品、食品、保健品新资源大会兽用生物制品研发和产业化大会透皮技术研发生产与注册开年分享会吸入制剂研发、生产与注册新机遇新进展分享会中国改良新药与缓控释制剂全产业链合作大会多肽产业创新与发展大会新药典新型辅料与包材产品与技术交流会新药典新型实验室仪器与耗材实操演示交流会陆续更新中......识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入生物制品微信群！请注明：姓名+研究方向！版权声明本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。

随着医学科技的不断进步，生物医药领域不断涌现出新的希望，其中一颗备受瞩目的明星或将在2024 年崭露头角。在众多生物医药创新中，一种新型药物可能成为生物医药领域的最大黑马。不出意外的话，由Madrigal研发的Resmetirom将于3月14日前获FDA批准上市，填补NASH市场的大片空白。百亿空白市场1980 年，美国梅奥诊所的医生 Jergen Ludwig 观察到一些病人，尽管没有过度饮酒的历史，却出现了明显的肝脏病变特征。这种新型疾病后来被命名为NASH（非酒精性脂肪肝炎）。NAFLD（非酒精性脂肪性肝病）是全球范围内发病率最高的慢性肝脏疾病，影响15%-30%的成年人，其中15%-25%进展为NASH。NASH 患者在 10 年内肝硬化的发病率为 15%-20%，而在确诊 3-4 年后，大约 30%-40%的 NASH 患者会进展为肝纤维化。市场前景显示，NASH患者基数庞大，而且存在大量未被满足的临床治疗需求。然而，目前全球尚未有NASH 治疗药物获得美国FDA、欧洲EMA的批准。根据流行病学数据，全球NASH 患病人数从2016 年的 3.1 亿上升到 2020 年的 3.5 亿，并预计到 2030 年将达到 4.9 亿。美国 NASH 患者人数约为 1500 万-3000 万，中国约有 5000 万 NASH 患者。Evaluate Pharm 和弗若斯特沙利文预测，到 2025 年，全球 NASH 药物市场规模可达 350~400 亿美元。尽管存在如此巨大的未满足临床需求，但在NASH 被发现的四十余年中，却一直没有找到特效药，所有针对NASH 的药物研发几乎都以失败告终。即将上市的ResmetiromResmetirom 是一种口服小分子甲状腺激素受体-β（TRβ）激动剂，专门治疗 NASH。目前，它正在进行四项 3 期临床试验，并最近宣布了 III 期 MAESTRO-NASH 试验的积极结果。在人体生长过程中，甲状腺激素（THs）在生长发育、新陈代谢等过程中发挥关键作用，需要通过甲状腺激素受体（THR）介导，分为 THR-α 和 THR-β 两种亚型。THR-β 亚型在肝脏中主要负责介导肝脏的调节脂代谢，降低低密度脂蛋白胆固醇、甘油三酯和致动脉粥样硬化性脂蛋白。此外，THR-β还通过促进脂肪酸分解和刺激线粒体的生物发生来减少脂肪毒性，改善肝功能，从而减少肝脏脂肪。全球约200个研究机构参加了这项研究，共纳入966例患者，改良意向治疗人群排除了11名在第60周后进行活检的患者（因新冠肺炎所致）。患者平均年龄57岁；56%为女性；89%为白人；BMI均值36 kg/m2；78%有高血压；71%伴有血脂异常；67%患有2型糖尿病；FibroScan VCTE均值13 kPa；受控衰减参数（CAP）均值348 dB/m；肝脂肪含量均值18 %；84%的患者基线NAS≥5；基线时，合并F3、F2和1B期纤维化的比例分别为62%、33%和5%。这项III期试验的结果显示，80 mg和100 mg resmetirom治疗52周均能使NASH消退并改善纤维化，且用药期间患者耐受性良好。最常见的不良事件为轻度和一过性腹泻（100 mg组为34%，80 mg组为28%，安慰剂组为16%）。根据以上试验结果，新药Resmetirom 已获得了美国FDA 的加速批准和优先审批认定，其PDUFA 日期定于2024 年 3 月 14 日。如果通过审批，Resmetirom 将成为 FDA 批准的第一个治疗 NASH 的药物。NASH的竞争格局NASH的热门靶点，包括THR-β、FGF21、PPAR和GLP-1等。其中，除THR-β抑制剂Resmetirom上市待批外，还有多种药物处于临床后期阶段。GLP-1 受体激动剂，以司美格鲁肽为代表，已在治疗 2 型糖尿病和肥胖症方面表现出显著疗效。在NASH 领域，GLP-1受体激动剂也备受关注。诺和诺德公司的3 期临床试验检验了司美格鲁肽在无肝硬化NASH 患者中的疗效。一项包含320 名 NASH 患者的 2 期临床试验显示，司美格鲁肽剂量依赖性改善了NASH 症状，并在治疗72 周后显著改善了NASH 症状，未导致肝纤维化的恶化。尽管GLP-1 受体激动剂可以改善患者的整体代谢健康，但它们是否能直接影响肝脏仍有待解答。在国内，歌礼制药是较早布局NASH 领域的企业之一，目前拥有3 款口服小分子在研产品，包括ASC40、ASC41 及 ASC42。ASC40 和 ASC41 已处于临床 II 期，分别靶向 FASN 和 THR-β，是潜在的“FIC”及“BIC”产品；ASC42 是一款 FXR 激动剂，用于治疗 NASH 和慢性乙型肝炎（CHB），已被 FDA 授予治疗 NASH 快速通道资格。另外一家药企正大天晴于2022 年引进PPAR 激动剂Lanifibranor，成为国内第一个进入临床Ⅲ期的 NASH 口服药物。拓臻生物也在 NASH 领域布局，包括 FXR 激动剂TERN-101、THR-β 激动剂 TERN-501、VAP-1 抑制剂 TERN-201。其中，TERN-101 在临床进展方面相对较快，具有相对最小的不良反应表现。本周好文推荐如需转载请联系佰傲谷并在醒目位置注明出处·····

纵使研发艰难，但这条路上从来不缺攻坚者。这家20年的NASH先驱黯然退场后，40年难成药的NASH领域又将走向何方？历经沉浮，NASH领域先驱之一Intercept公司正遗憾退场。9月26日，继旗下核心产品奥贝胆酸NASH适应证闯关FDA宣告折戟3个月后，Intercept公司更新一则新消息，同意以约8亿美元的价格被Alfasigma收购。双方预计，此次收购将在今年底前完成。届时，Intercept会从二级市场退出，而包括奥贝胆酸在内的管线资产及后续开发，都将转由Alfasigma主导。在号称四十年研发黑洞的NASH领域曙光将现之际，领头羊却接二连三倒下，Intercept公司便是这样的一个例子。凭借一款慢性肝脏疾病用药奥贝胆酸，Intercept像一匹黑马般闯入业界视线。该药物是首个进入临床III期的NASH药物，被业界基于厚望，有望成为首个获批的NASH药物，打破40年无药可用的空白。可进展并不顺利，两次被FDA拒批后，最终只得叫停NASH适应证的相关开发计划。企业的命运与核心药物研发及审批的命运息息相关，最终故事以被收购告落，奥贝胆酸最终研发战略还会否调整也只能拭目以待。在号称超百亿美元的大市场下，随着这家20年的NASH先驱黯然退场后，40年难成药的NASH领域又将走向何方？NASH先驱的辉煌与落寞Intercept的故事说起来很清晰。成也奥贝胆酸，败也奥贝胆酸。该公司于2002年在特拉华州注册，主要集中于利用其专有的胆汁酸化学来针对慢性肝脏疾病的新型治疗法的研发与销售，2012年在纳斯达克上市。彼时，值得一提的是，Intercept开启了VIC模式IPO的第一单。2016年对于Intercept来说，是其20余年发展历程中一大历史性时间节点。这一年，FDA加速批准奥贝胆酸用于治疗原发性胆汁性肝硬化（PBC）患者。与此同时，随着PBC的获批，奥贝胆酸迎来了治疗肝脏疾病的阶段性胜利，再次为Intercept拓展另一大肝病领域难以攻克的NASH适应证增添信心。回望当年辉煌之际，资本的关注也接踵而至。Intercept与Kite、渤健、拜玛林等共同成为“华尔街或将并购的10家企业”之一，该药也成为当年最值得关注的新药之一。随后，Intercept加大奥贝胆酸拓展NASH适应证的研发，该药也成为全球首个进入临床III期的NASH候选药物，还曾被FDA授予用于治疗伴有肝纤维化NASH患者的突破性药物资格认定，一度被认为极有可能成为全球首款获批上市的NASH药物。转折点发生在2020年。彼时，奥贝胆酸治疗NASH的上市申请被FDA拒绝。原因在于当时的数据尚不能保证该药对NASH相关肝纤维化患者的安全性和疗效。“可能带来加剧NASH合并症等新的合并症以及可能带来的严重肝损伤。”对于奥贝胆酸，爱荷华大学教授Christopher Coffey也曾公开表示，“如果只看临床试验的数据，会觉得这款药物很有希望，但如果讨论风险获益问题，事情就会变得复杂。”不过，Intercept当时并未放弃，声称将公布更多临床数据用以支持此前的申请。可惜，故事的结局并不总是美好。三年后即今年6月，Intercept公司再次向FDA发起冲击，没能力挽狂澜，最终仍以失败告终。其中最大的症结仍然在于：药物的疗效有限和安全问题范围引发担忧。FDA告诉Intercept公司，如果希望再次寻求批准，就必须拥有长期的患者结果数据。但Intercept公司并不打算进行第三次尝试。背后原因也很无奈。该公司称，完成所需临床数据仍需约三年时间，然而在该适应证没有获批的情况下，继续进行长期临床试验在经济上较为困难。后面的故事就更熟悉了。Intercept决定停止所有与NASH有关的研发，并进行业务调整，裁员约1/3。彼时，Intercept 表示接下来的研发重点将更多关注罕见和严重肝脏疾病，并从 2024年开始加速实现盈利。事情并未如预期发展。继奥贝胆酸NASH适应证折戟的三个月后，Intercept同意被Alfasigma收购，备受关注的奥贝胆酸药物命运也转交给了他人。复盘从辉煌走向落寞的原因，Intercept太依靠这一款奥贝胆酸产品，而PBC适应证的商业化获益有限，而市场对该药的预期一直也都是NASH适应证。正如Intercept曾在2022年年报里数次提及，如果未能为奥贝胆酸成功开发NASH等其他适应证，其商业机会将受到限制。于是，该公司将大部分开发工作集中在奥贝胆酸的开发上。策略之一便是在有足够资金的情况下，继续奥贝胆酸的临床开发，用于NASH和其它进行性非病毒性肝病引起的肝纤维化。然而，该款药物的研发审批却历经起伏，在继续推进则需耗费更多资金，随着预期适应证NASH未获批，最终只能断臂求生。奥贝胆酸之后，冲刺NASH接力棒还有谁实际上，一个奥贝胆酸倒下了，还有无数个“奥贝胆酸”正在赶来的路上。纵使研发艰难，但这条路上从来不缺攻坚者。“NASH新药研发之难，难于上青天 ” 有业内人士曾这般感叹。NASH领域至今全球无药，仍是全世界都在突破的重大适应证。它难在哪？简而言之，一是NASH发病机制复杂，难以平衡新药的疗效和安全性。NASH属于复杂的代谢性疾病，涉及到糖代谢、脂代谢等各方面。其研发的难点则在于涉及多条通路、多个靶点以及多种细胞交叉相互作用，单一药物的作用机制难以同时改善所有指标。二是正因难以平衡新药的疗效和安全性，监管机构对NASH新药临床试验终点的评判标准也极为严格。以FDA审评审批为例，它便严格规定了NASH药物III期临床试验的替代终点：必须采用肝组织穿刺病理学评价。这两大主要原因则导致在过去的40多年中，已经有上百款NASH新药研发失败。在Intercept奥贝胆酸遗憾退场后，冲刺NASH适应证的接力棒将交给谁？实际上，除了Intercept折戟NASH领域，不少知名药企均在此曾遭遇过滑铁卢，如吉利德、诺华、辉瑞、强生、罗氏、诺华、AZ、BMS、GSK等。不过，进展同样不太理想。其中，辉瑞、诺华、吉利德等跨国公司还曾因临床失败而砍掉NASH管线。在这条满是荆棘的研发赛道上，国内外药企仍在前赴后继入局。而最被寄予厚望的下一款新药是Madrigal 的在研药品resmetirom。就在9月14日，Madrigal宣布FDA已接受其在研药品resmetirom治疗伴有肝纤维化的非酒精性脂肪性肝炎(NASH)成人患者的新药申请，并授予优先审评资格。FDA预计于2024年3月14日前完成审评。业内分析称，根据临床数据显示，与Intercept 奥贝胆酸相比，Madrigal公司的Resmetirom安全性问题较少。此外，与奥贝胆酸不同，Resmetirom还显示出一致的组织学益处，并在其他指标（如坏胆固醇、肝脂肪和脂蛋白）上带来了显著的改善。该产品能否打破40年NASH无药可用的窘境？明年或有结果。此外，同样走到了聚光灯下除了Akero、Galmed以及默沙东等药企，国内也同样在如火如荼进行研发。据E药经理人不完全统计，目前国内布局NASH管线的公司超20家，包括中生制药、信达生物、基石药业、歌礼生物、益方生物、微芯生物等。整体来看，所涉靶点也开始全面开花，涵盖了FXR胆汁酸和非胆汁酸类、ASK1抑制剂、PPAR（α、γ、β/δ）双和全激动剂、CCR2/CCR5抑制剂、GLP-1激动剂、A3AR激动剂、SSAO/VAP1抑制剂、FASN抑制剂、FGF21类似物等。举例来说，在NASH的在研新药上，歌礼就布局了针对脂肪酸合成酶（FASN）、甲状腺激素β受体（THR-β）及法尼醇X受体（FXR）的3款单药及3款固定剂量复方制剂；拓臻生物布局了THR-β靶点管线TERN-501、FXR激动剂TERN-101、VAP-1抑制剂TERN-201等。另值得一提的是，君圣泰的NASH在研项目（HTD1801）是该领域首个获得FDA快速通道资格认定的中国创新药。此外，就研发进度而言，中国生物制药附属公司正大天晴于2022年9月向Inventiva引进大中华区的拉尼兰诺（lanifibranor），是中国第一个进入临床Ⅲ期的NASH口服药物，也是FDA在全球范围内批准的第一个Ⅲ期口服PPAR激动剂、第一个同时满足FDA和EMA的NASH新药申请标准的口服小分子候选药物。尤其值得一提的是，GLP-1也开始“掘金”NASH治疗，掀起一股热潮。如6月 ，默沙东宣布其GLP-1R/GCGR双靶点激动剂Efinopegdutide最近被FDA授予快速通道资格，用于治疗NASH。此外，阿斯利康的Cotadutide和勃林格殷格翰的BI456906同样在NASH布局临床。不过，从临床进展来看，NASH药物研发处在I期、II期临床的数量要远高于III期临床，并且大部分进入III期临床研究的药物往往是已获批其他适应证的药物，在NASH领域进行的拓展适应证试验，如此前折戟的Intercept 奥贝胆酸便是一大例子。在仍然空白的NASH领域，纵使终遇阴霾，但闯关者仍将不止。登记邮箱信息订阅E药经理人信息服务扫描二维码精彩推荐CM10 | 集采 | 国谈 | 医保动态 | 药审 | 人才 | 薪资 | 榜单 | CAR-T | PD-1 | mRNA | 单抗 | 商业化 | 国际化 ｜ 猎药人系列专题启思会 | 声音·责任 | 创百汇 | E药经理人理事会 | 微解药直播 | 大国新药 | 营销硬观点 | 投资人去哪儿 | 分析师看赛道 | 药事每周谈 | 医药界·E药经理人 | 中国医药手册创新100强榜单 | 恒瑞 | 中国生物制药 | 百济 | 石药 | 信达 | 君实 | 复宏汉霖 ｜翰森 | 康方生物 | 上海医药 | 和黄医药 | 东阳光药 |  荣昌 | 亚盛医药 | 齐鲁制药 | 康宁杰瑞 | 贝达药业 | 微芯生物 | 复星医药 ｜再鼎医药｜亚虹医药跨国药企50强榜单 | 辉瑞 | 艾伯维 | 诺华 | 强生 | 罗氏 | BMS | 默克 | 赛诺菲 | AZ | GSK | 武田 | 吉利德科学 | 礼来 | 安进 | 诺和诺德 | 拜耳 | 莫德纳 | BI | 晖致 | 再生元