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仅有一款获批药物,
Trop-2
赛道潜力有多大?
2023-04-08
·
生物制品圈
临床3期
抗体药物偶联物
临床2期
免疫疗法
临床1期
Trop-2
是一种跨膜糖蛋白,在很多
肿瘤
组织中过表达,在治疗
乳腺癌
领域继
Her2
之后
Trop-2
靶点也成为人们下一步追逐的赛道。靶向
Trop-2
的药物目前进入临床的都是ADC形式,只有
Trodelvy
被批上市,其它进展最快的是进入III期的
Dato-DXd
和
SKB-264
。
Trodelvy
目前获批了两个适应症包括二线治疗
三阴性乳腺癌(TNBC)
和二线治疗
晚期尿路上皮癌(UC)
,自上市以来,首年销售额达到3.8亿美元,后续想要提高销售额需要进一步扩展它的适应症。在
Trop-2
赛道国内药企布局最多,如
科伦
,
映恩生物
,
诗健生物
,
多禧生物
,
君实生物
和
百利药业
等。有2款药物进入临床III期,3款药物进入临床II期,4款药物进入临床I期,至少16款药物进入临床前研究,包括ADC,双特异性抗体,单抗。本文主要总结进入临床的靶向
Trop-2
的药物。1Trop-2的结构与
肿瘤
的关系
Trop-2
是一种跨膜糖蛋白,具有细胞外和细胞内成分,与多种细胞信号传导途径有关,包括细胞内钙转导、
MAPK
信号传导途径、RAF、
NF-κB
和Cyclin D/E等。
Trop-2
结构包含一个274个氨基酸的细胞外表皮生长因子样重复部分,其中包含3个结构域、一个富含半胱氨酸的结构域、一个甲状腺球蛋白1型结构域和一个半胱氨酸贫结构域。该分子穿过膜并以细胞质尾终止,该尾部在位置303处具有可以磷酸化的丝氨酸。该分子在细胞外结构域具有4个N-糖基化位点(图1)[1]。图1.
Trop-2
的结构2012年,S Alberti等人分析了514个正常组织样本和1656个
肿瘤
组织样本,发现
Trop-2
在
肿瘤
组织中普遍上调。过表达
Trop-2
还被发现可以诱导正常细胞癌变,让癌细胞生长更快。另外,在
胰腺癌
、
胆管癌
、
宫颈癌
、
胃癌
等多种
实体瘤
中,
Trop-2
高表达也被发现与预后不良相关。
Trop-2
在
肿瘤
中高表达,并与
肿瘤
预后较差相关,这些特征无不预示着
Trop-2
会成为一个
肿瘤
治疗的良好靶点(图2)[1]。图2.
Trop 2
抗原在
癌症
中的过表达2临床和临床前靶向
Trop-2
药物目前,靶向
Trop-2
有放射免疫疗法、抗体药物联合传统化疗、化学抑制剂疗法及抗体偶联药物等,其中ADC药物进展最快。靶向
Trop-2
药物进入临床的都是ADC药物,其中
戈沙妥珠单抗
(
sacituzumab govitecan
,
Trodelvy
,
拓达维
®)是唯一一款获批的药物,有2款ADC药物进入临床III期,3款ADC药物进入临床II期,4款ADC药物进入临床I期,至少16款药物进入临床前研究,包括ADC,双特异性抗体,单抗等(表1)。下面详细介绍一下临床前和临床在研的靶向
Trop-2
的药物。表1. 靶向
Trop-2
的临床前和临床药物1TrodelvyTrodelvy是一种新型靶向
Trop-2
的ADC,使用可水解的连接子(称为CL2A)将人源化单克隆抗体hRS7IgG1κ(也称为
sacituzumab
)与
伊立替康
的活性代谢产物SN-38偶联(图3)[2]。图3.
Trodelvy
结构
Trodelvy
最初由
Immunomedics
公司开发,2020年9月,
吉利德
以210亿美元收购
Immunomedics
,将
Trodelvy
纳入旗下。早在2019 年4月,
云顶新耀
与
Immunomedics
签订协议,以6500万美元首付款+潜在7.7亿美元里程碑付款+特许权使用费获得了
Trodelvy
在除日本外亚洲地区的权益。2021年4月,
Trodelvy
获FDA批准用于二线治疗
三阴性乳腺癌(TNBC)
,以及加速批准用于二线治疗
晚期尿路上皮癌(UC)
。成为了首款能够应用于
三阴性乳腺癌
治疗的靶向药物也是首款且唯一一款获批上市的靶向
Trop-2
的抗体偶联药物。2022年6月10日,
云顶新耀
宣布,
Trodelvy
被NMPA批准用于既往至少接受过2种系统治疗(其中至少一种治疗针对转移性疾病)的
不可切除的局部晚期或转移性三阴性乳腺癌
成人患者。然而,2022年8月15日,
云顶新耀
宣布与
吉利德
子公司
Immunomedics
订立终止及过渡服务协议,转让此前引进自
Immunomedics
的
Trodelvy
的亚洲权益。针对
Trodelvy
的交易终止,
云顶新耀
有望获得了最高约30.67亿元的资金,以度过biotech的资本寒冬。2023年3月5日,《OncLive》医学在线期刊公布了
Trodelvy
治疗
转移性转移性三阴性乳腺癌(TNBC)
患者的真实结果。这项回顾性分析研究了2021年1月1日至2022年12月31日期间接受治疗的患者,结果显示在大量预处理的
转移性三阴性乳腺癌
人群中,
Trodelvy
产生了具有显著意义的疾病反应和耐受性。
Trodelvy
自上市以来,首个完整年度业绩为3.8亿美元,主要是因为TNBC和
UC
患者用药比例继续增加,同时获得多地监管机构的批准,进一步推动销售增长,而2022年上半年总收入达到3.05亿美元,增长显著。据美国证券公司
Cowen
预计,全球首款
Trop-2 ADC药物Trodelvy
Trop-2
ADC药物Trodelvy每年的最高销售收入有望达到40亿美元。虽然
Trodelvy
目前是唯一获批的靶向
Trop-2
的药物,但是也有很多其它靶向
Trop-2
的药物进入临床如Dato-DXd和SKB264,而在
乳腺癌
方面,更有
Enhertu
称霸
Her2
领域,所以之后的
TROP2 ADC
TROP2
ADC可能要在适应症上广泛布局。除了已被批准的适应症外,
Trodelvy
还在临床上开展其它适应症试验,如其他TNBC和转移性UC,以及
Trop-2
过度表达的一系列
肿瘤
类型,包括
激素受体阳性/人表皮生长因子受体2阴性 (HR+/ HER2-) 转移性乳腺癌
HER2
-) 转移性乳腺癌、
转移性非小细胞肺癌(NSCLC)
、
转移性小细胞肺癌(SCLC)
、
头颈癌
和
子宫内膜癌
。
Trodelvy
在临床上开展治疗
早期乳腺癌
的临床试验如下图4所示[3]。图4. 正在进行的
戈沙妥珠单抗
治疗
早期乳腺癌
的临床试验2Datopotamab deruxtecanDatopotamab deruxtecan(
Dato-DXd
;
DS-1062
DS
-1062)是采用DXd ADC技术开发的新一代ADC药物,通过一种4肽链接子将靶向
肿瘤
细胞表面特定抗原的人源化单克隆抗体,与一种新型拓扑异构酶1抑制剂exatecan衍生物(
DX-8951
衍生物,DXd)链接在一起,可靶向递送细胞毒制剂至癌细胞内,与通常的化疗相比,可减少细胞毒制剂的全身暴露。2020年7月27日,
阿斯利康
与
第一三共
公司就
DS-1062
DS
-1062签署了一项总价值高达60亿美元的免疫肿瘤学合作,该疗法目前进入III期临床,治疗
非小细胞肺癌(NSCLC)
和
三阴性乳腺癌(TNBC)
。
Dato-DXd
特异性结合到
Trop-2
并内化到
肿瘤
细胞中,然后细胞内转运到溶酶体和DXd释放,在体外诱导表达
Trop-2
的
肿瘤
细胞中的DNA损伤和凋亡。
Dato-DXd
在体内表现出抗
肿瘤
活性,在
表达Trop-2的异种移植肿瘤
Trop-2
的异种移植肿瘤中累积的DXd诱导DNA损伤,IgG-ADC和抗
Trop-2
抗体都没有这种作用(图5)[4]。图5.
Dato-DXd
结构与活性2022年的ESMO乳腺癌大会上,
Dato-DXd
与
PD-L1
抑制剂Durvalumab联合一线治疗
不可切除的局部晚期或转移性三阴性乳腺癌
的初步试验结果显示治疗有效率74%。在与
PD-L1
联合用于
三阴性乳腺癌
的一线治疗之前,
Dato-DXd
也进行了一个多癌种的TROPION-PanTumor01研究,结果显示单药三线治疗有效率34%。3SKB-264SKB264是
科伦博泰
自主研发的一款候选
Trop-2
ADC药物,使用了重组抗
Trop-2
人源化单抗,毒素使用的是拓扑异构酶Ⅰ抑制剂(KL610023),二者由一个含2-(甲基磺酰基)嘧啶接头的连接子连接。在体外,SKB264和SKB264单克隆抗体(mAb)具有相似的内化能力和与
TROP2
的结合亲和力。细胞内化后,KL610023被释放并抑制
肿瘤
细胞存活。在体内,
SKB264
以剂量依赖性方式在CDX和PDX模型中显着抑制
肿瘤
生长[5]。图6.
SKB264
结构与活性2022年5月,
科伦药业
宣布与美国
默沙东
签订协议,将具有自主知识产权的生物大分子
肿瘤
项目A(猜测是
SKB264
)的大中华区以外权益以4700 万美元首付款(以及不超过 13.63 亿美元的里程碑付款和产品上市后的净销售额提成)许可给
默沙东
。2022年7月7日,
科伦药业控股
子公司
科伦博泰
宣布
SKB264
正式获得NMPA药品审评中心(CDE)突破性疗法认定,用于治疗
局部晚期或转移性三阴乳腺癌(TNBC)
。4DB-1305DB-1305是由
映恩生物制药(苏州)有限公司
研发的,于2022年6月进入临床I/II期研究(NCT05438329)。
DB-1305
是通过酶促切割的四肽接头将抗
Trop-2
抗体与新型拓扑异构酶I抑制剂P1021偶联而成的靶向ADC。在体外,
DB-1305
选择性地结合
Trop-2
阳性细胞并被内吞,呈现浓度依赖性细胞毒性。在体内,
DB-1305
在乳腺癌(MDA-MB-468)、
结肠癌(COLO205)
和
肺癌(DMS-53)
的小鼠模型中显示出强大的抗
肿瘤
活性,相对于
DS-1062
DS
-1062疗效显著提高。
DB-1305
和载荷P1021的暴露水平在猴子和大鼠中没有明显的性别差异,也没有明显的蓄积。在食蟹猴GLP毒性研究中具有良好的耐受性,最高非重度毒性剂量(HNSTD)为80 mg/kg,也显著高于
DS-1062
DS
-1062的30 mg/kg的HNSTD。5ESG-401ESG-401为一款重组人源化抗
Trop2
单抗-SN38偶联物,由
诗健生物
和
联宁生物
共同开发,采用了创新型的高度稳定可降解的连接子,能够减少游离毒素的释放,在
肿瘤
组织高度集中从而发挥杀伤作用。在临床前高剂量重复给药的非人灵长类动物实验中,未观察到脱靶毒性和
肿瘤
组织以外毒性。
ESG-401
在多种表达Trop-2的
肿瘤
模型中显示出显著抑瘤活性,且有效剂量低,对
肿瘤
生长的抑制时间长。2021年7月21日,
上海诗健生物科技有限公司
宣布
ESG-401
在国内获批临床。6
BIO-106
百凯医药
用其专有的TAMTM有效载荷技术开发了
BIO-106
,以实现均匀的高载药量,使
BIO-106
具有更佳的治疗窗口和安全性。
百凯医药
拥有
BIO-106
包括
Trop-2
抗体和Payload的全部国际自主知识产权。2022年4月,
BIO-106
一期临床试验申请(IND)获得了FDA的批准,这项临床研究称为StarBridge-1,是一项I / II期,多中心,开放标签研究,旨在评估
BIO-106
作为单一疗法以及与
帕博利珠单抗
联合用于
晚期癌症
患者的安全性,药代动力学和初步抗
肿瘤
活性(NCT05320588)。7BAT8008BAT8008 是
百奥泰
开发的靶向
Trop2
的ADC,由重组人源化抗
Trop2
抗体与毒性小分子拓扑异构酶 I 抑制剂通过自主研发的可剪切连接子连接而成。
BAT8008
具有高效的抗
肿瘤
活性,毒素小分子有较强的旁观者效应,可有效克服
肿瘤
组织的异质性。同时,
BAT8008
具有较好的稳定性及安全性,血浆中释放的毒素小分子极低,降低了脱靶毒性的风险。AACR会议上,Li等人报道。
BAT8008
对
Trop2
阳性细胞表现出有效的体外细胞生长抑制活性,IC50值为<1 nM。在体外旁观者杀伤测定中,添加/转移
BAT8008
处理的
Trop-2
阳性细胞的培养基有效抑制
Trop-2
阴性细胞的增殖,但对BAT8008处理的
Trop-2
阴性细胞的增殖没有抑制,这表明培养基中释放的有效载荷的旁观者杀伤作用。在
Trop-2
阳性MDA-MB-468和
MX-1
异种移植小鼠模型中,单剂量1和2.5mg / kg的
BAT8008
可分别抑制73%和81%的
肿瘤
生长。在胰腺BxPC-3异种移植小鼠模型中,
BAT8008
还显示出比使用Daiichi的ADC技术或Trodelvy的改良ADC更好的
肿瘤
抑制活性。2022年8 月 23 日,
百奥泰
发布公告称其近期收到国家药品监督管理局核准签发的关于公司在研产品
注射用 BAT8008
的《临床试验批准通知书》(受理号:CXSL2200263)。
百奥泰
计划于2022年11月对
BAT8008
进行
实体瘤
(晚期疾病,转移性疾病)(IV,输液)的I期试验(NCT05620017)。8DAC-002(JS-108)DAC-002(JS-108)是
多禧生物
和
君实生物
联合开发的一种针对
Trop2
的ADC,用于治疗Trop2阳性的TNBC、
小细胞肺癌
、
胰腺癌
等
实体瘤
。
JS-108
由抗
Trop2
的人源化单抗、2,3-二取代长侧链抗水解性连接子和tubulysin B类似物Tub196组成。
JS-108
的安全性、耐受性、PK特征和有效性目前正在I期临床阶段(NCT04601285)的
晚期实体肿瘤
患者中进行评估。2019年12月,
君实生物
以3000万元首付款,不超2.7亿元里程碑款,获得了
多禧生物
DAC-002
的独占许可,在授权许可区域(除日本、韩国以外的全部亚洲国家及区域)内负责
DAC-002
后续的临床试验、药品注册、商业化生产、销售及其他商业活动。9FDA018FDA018是
上海复旦张江生物
开发的针对
Trop2
的ADC,与
Trodelvy
相似,在连接子方面不同。2021年11月,
FDA018
完成1期试验首例患者给药,研究其对
晚期实体瘤
患者的安全性、耐受性和药代动力学(CXSL2101031,NCT05174637)。10BL-M02D1BL-M02D1是一款基于
百利药业
自主研发的定点偶联技术开发的一款候选ADC药物,其所披露的信息不多。目前,
BL-M02D1
已进入I期临床试验阶段。除了这些进入临床的药物之外,至少有16个在临床前研究的药物,包括ADC,双特异性抗体和单抗等。— 小结 — Trop-2蛋白在多种
肿瘤
中高表达,如
胰腺癌
、
乳腺癌
、
结肠癌
、
膀胱癌
、口腔鳞癌和
卵巢癌
等。可促进
肿瘤
细胞增殖、侵袭、转移、扩散等过程,其高表达与
肿瘤
患者生存期缩短及不良预后密切相关。此外,在
乳腺癌
等几种
癌症
中,
Trop-2
的高表达还被发现与更具侵袭性的疾病和预后不良相关。因此以
Trop-2
为靶点的抗
肿瘤
药物研发具有重要的意义,已经成为开发抗体偶联药物的新靶点,近来关于
Trop-2
抗体偶联药物(ADC)也迎来了多次重大进展,其中
Trodelvy
已经获批上市,用来治疗
三阴性乳腺癌(TNBC)
和
晚期尿路上皮癌(UC)
,另外多家药企进入临床和临床前阶段,
Trop-2
作为ADC药物的一颗新星正冉冉升起,相信在不久的会有更多靶向
Trop2
药物获批上市。参考文献:(上下滑动查看更多)1.Shutan Liao, Bing Wang, Rong Zeng, Haifeng Bao, Xiaomin Chen, Rakesh Dixit, Xiaoyan Xing, Recent advances in trophoblast cell-surface antigen 2 targeted therapy for solid tumors, Drug Dev Res. 2021;1–15.2.https://www.trodelvy.com3.Jae Ho Jeong, Sung-Bae Kim, Antibody-drug conjugates targeting Trop-2: Clinical developments in early breast cancer therapy, Breast. 2022 Dec;66:199-203.4.Daisuke Okajima, Satoru Yasuda, Takanori Maejima, Tsuyoshi Karibe, Ken Sakurai, Tetsuo Aida, Tadashi Toki, Junko Yamaguchi, Michiko Kitamura, Reiko Kamei, Tomomichi Fujitani, Tomoyo Honda, Tomoko Shibutani, Sumie Muramatsu, Takashi Nakada, Riki Goto, Shu Takahashi, Miki Yamaguchi, Hirofumi Hamada, Yutaka Noguchi, Masato Murakami, Yuki Abe, and Toshinori Agatsuma,
Datopotamab Deruxtecan
, a Novel TROP2-directed Antibody–drug Conjugate, Demonstrates Potent Antitumor Activity by Efficient Drug Delivery to Tumor Cells, Mol Cancer Ther 2021;20:2329–405.Yezhe Cheng, Xiaoxi Yuan, Qiang Tian, Xiuying Huang, Yang Chen, Yuzhi Pu, Hu Long, Mingyu Xu, Yafei Ji, Jia Xie, Yuping Tan, Xi Zhao and Hongmei Song, Preclinical profiles of SKB264, a novel anti-TROP2 antibody conjugated to topoisomerase inhibitor, demonstrated promising antitumor efficacy compared to
IMMU-132
, Frontiers in Oncology, 2022.识别微信二维码,添加生物制品圈小编,符合条件者即可加入生物制品微信群!请注明:姓名+研究方向!版权声明本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的,且明确注明来源和作者,不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com),我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点,不代表本站立场。
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机构
Gilead Sciences, Inc.
Daiichi Sankyo Co., Ltd.
南京联宁生物制药有限公司
[+15]
适应症
实体瘤
子宫内膜癌
结肠癌
[+19]
靶点
Trop-2
HER2
MAPK
[+3]
药物
戈沙妥组单抗
Datopotamab Deruxtecan
芦康沙妥珠单抗
[+14]
标准版
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