FDA018 Antibody Drug Conjugate(Shanghai Fudan Zhangjiang Bio Pharmaceutical)

欢迎关注凯莱英药闻 复旦张江生物于1996年创立，知名企业上海医药集团等担任其公司股东，目前已成长为一家“H+A”双资本平台上市的科创公司。 公司成立之初，依靠TPA、TNF受体等一系列生物医药技术转让和医疗诊断产品销售，为公司的创新研发提供资金支持；经过多年的不懈努力，公司在基因技术药物、光动力技术药物、纳米技术药物及口服固体制剂技术药物等领域不断推出新技术及产品，形成了明显的竞争优势。 截至2023年度，复旦张江在ADC药物相关研究领域的投资金额已达到3.5亿元，规模在四大平台中居首位；一起来看复旦张江有哪些优势平台及值得关注的产品。 一 技术平台 1、光动力技术平台  公司针对目前无法治疗或干预的一些癌前病变及非肿瘤疾病的治疗，早在1999年即开始从事光动力新药的研究开发，逐步构建了光动力药物研发平台；已建立了包括光敏剂合成、筛选，适应症及作用机理研究，工艺开发，临床研究，配套激光设备及医疗器械开发的完整研发体系。其中，盐酸氨酮戊酸（艾拉）、海姆泊芬（复美达）是其代表性产品。 2、纳米技术平台 该平台主要由两部分组成，一是基于脂质的药物传输系统；二是基于白蛋白的药物传输系统。公司分别选择了体内生物相容性好，安全性高的磷脂和HSA（人血清白蛋白）作为药物的载体，构建化疗小分子药物、多肽、蛋白类药物新的给药系统，用于提高系统给药后的组织分布，选择性的输送药物到病理部位，以及避免在正常组织中聚集。 其中，盐酸多柔比星脂质体（里葆多）是一种采用先进的隐形脂质体技术包封，具有被动靶向特性的多柔比星新剂型。除此以外，治疗恶性肿瘤的纳米药物硫酸长春新碱脂质体已经完成I期临床研究。治疗肿瘤的紫杉醇白蛋白纳米粒项目正开展临床前相关研究。 3、基因工程技术平台 利用该平台，公司在原核细胞表达系统的高密度发酵与表达、哺乳动物细胞表达系统的发酵表达与糖基化工程控制、蛋白质大规模纯化以及抗体与小分子偶联技术上有突出创新研究。 其中，治疗关节炎的高活性重组人肿瘤坏死因子受体突变体-Fc融合蛋白(rhTNFR(m):Fc) 已经完成临床I期研究；治疗肿瘤的注射用重组人鼠嵌合抗CD30单克隆抗体-MCC-DM1偶联剂(CD30-DM1)已取得了国家药品监督管理局颁发的药物临床试验批件； 另两项针对乳腺癌、胃癌的抗体偶联药物正进行临床前概念验证研究。此外，治疗肿瘤的Avastin生物类似药已获得临床批件并转让给第三方。 4、口服固体制剂技术平台 公司联合了第三方机构逐步建立了该平台的技术体系，正在开发多个具有独特临床治疗价值的新药和仿制药。 目前，治疗肝脏疾病的奥贝胆酸已正式启动临床一致性评价研究并计划尽快申请药品注册；此外，公司开展了小分子靶向药物JAK1选择性抑制剂项目的临床前研究，已确认对自身免疫疾病具有巨大治疗价值。 二 财务情况 近期，公司发布了2024年上半年报告，H1实现营业收入4.08亿元，同比下降21.94%，这一下降主要归因于公司与推广服务商上海辉正终止合作，导致主要产品之一里葆多的销售下降；归属于上市公司股东的净利润为7047.31万元，同比增长2.97%。尽管营收有所下滑，公司在研发投入方面显著增加，研发费用达到1.55亿元，占营收比例达到38.06%，较上年同期增加15.38%。 其中，2024年第二季度实现营收2.60亿元，较一季度环比增长76.42%，归母净利润6812.57万元，较一季度环比增长2802.18%。 截至2024年6月30日，公司总资产为28.49亿元。 三 创新药管线介绍 （一）光动力产品 1、盐酸氨酮戊酸（艾拉） 盐酸氨酮戊酸（5-ALA）是第2代光敏剂，是一种体内血红蛋白合成过程的前体物，用于尖锐湿疣的治疗。该药物能够选择性地在尖锐湿疣细胞中分布和累积，加以特定波长和能量的光波照射，可以选择性地杀死尖锐湿疣细胞，而不损害周围正常组织细胞。尤其对亚临床感染和潜伏感染也能清除，从而降低复发率。 2、海姆泊芬（复美达） 海姆泊芬一种卟啉类光动力治疗药物，用于鲜红斑痣的治疗。经静脉注射后，该药物立即在血液中形成浓度高峰，其迅速向组织扩散并特异性分布于血管内皮细胞；此时给予特定波长的激光或LED光照射，将激发海姆泊芬的光动力反应，选择性破坏富含光敏剂的血管内皮组织。患部病灶部位扩张畸形的毛细血管网将在光动力作用和后续的体内凝血系统作用下被清除。由于海姆泊芬的选择性分布，病灶部位的正常表皮层将不受光动力反应的损伤。 作为第二代光敏剂，海姆泊芬具有明显的技术优势：（1）海姆泊芬为单体化合物，结构明确，质量可控；（2）海姆泊芬对正常组织的光毒作用很低，因此相对更安全、不良反应更少；（3）海姆泊芬代谢迅速，可迅速从组织中清除，因此具有治疗后避光期短和可在短期内重复治疗的优势。 临床试验结果表明，复美达光动力治疗用于鲜红斑痣，2次治疗后有效率97.4%，基愈率高达28.10%。 （二）纳米技术产品 盐酸多柔比星脂质体是将盐酸多柔比星包封于表面结合有甲氧基聚乙二醇(MPEG化)的脂质体中，通过脂质体表面的PEG水化层阻止了脂质体与血浆调理素的结合，从而保护脂质体免受单核巨噬细胞系统（MPS）识别，延长其在血液循环中的时间。因此，本品具有与盐酸多柔比星完全不同的药代动力学特点。经静脉给药后，包封在PEG化脂质体内的盐酸多柔比星在体内的循环时间明显被延长，同时利用肿瘤部位EPR效应，使盐酸多柔比星在肿瘤部位实现靶向富集，减少了药物原有的心脏、骨髓以及脱发等毒副反应。 本品可用作一线化疗药物，或者用作治疗病情有进展的AIDS-KS病人的二线化疗药物，也可用于不能耐受下列两种以上药物联合化疗的病人：长春新碱、博莱霉素和多柔比星（或其他蒽环类抗生素）。 （三）ADC药物 1、FDA018 FDA018 是新一代针对 TROP2 靶点的抗肿瘤 ADC 药物，通过可水解的 pH 敏感型连接子将抗 TROP2 人源化单克隆抗体与小分子细胞毒药物（拓扑异构酶 I 抑制剂）SN-38 偶联，定向杀伤肿瘤细胞。2024年5月，公司披露其用于治疗晚期实体瘤的剂量递增研究和三阴性乳腺癌（TNBC）队列扩展之I期临床研究的数据结果，主要终点包括最大耐受剂量（MTD）、安全性以及耐受性；次要终点包括疗效、药代动力学以及抗药抗体发生率，结果显示：在接受了10.0 mg/kg剂量治疗且疗效可评估的29例TNBC患者中，11 名部分缓解，客观缓解率（ORR）和疾病控制率（DCR）分别为37.9%和79.3%。最常见的 3 级 TRAE 是中性粒细胞减少症 (45.2%)、白细胞减少症 (33.9%)、发热性中性粒细胞减少症 (4.8%)、贫血 (4.8%) 和斑丘疹 (4.8%)。 2、FDA022 FDA022 由针对人表皮生长因子受体2 （HER2）靶点的单克隆抗体与BB05 偶联组成；可通过与HER2 表达的肿瘤细胞结合并内吞，在溶酶体内通过蛋白酶剪切定向释放小分子细胞毒药物（拓扑异构酶I 抑制剂），杀伤肿瘤细胞。该药物拟用于治疗HER2 表达阳性的晚期实体瘤，如乳腺癌、胃癌、肺癌、结直肠癌等。 3、F0002-ADC F0002-ADC（CD30-MCC-DM1）结合了抗有丝分裂剂 DM1 和稳定的 SMCC 连接子，拟用于治疗CD30 阳性血液系统恶性肿瘤。在体内实验中，抗 CD30-MCC-DM1 被发现能够诱导皮下接种 Karpas 299（间变性大细胞淋巴瘤）、HH（皮肤 T 细胞淋巴瘤）和 L428（霍奇金病）细胞模型的肿瘤消退。4 mg/kg 和 12 mg/kg 抗CD30-MCC-DM1 在食蟹猴中的半衰期约为 5 天，非人类灵长类动物的耐受剂量为 30 mg/kg，支持抗 CD30-MCC-DM1 在人体内中使用。 4、FZ-AD004 FZ-AD004由针对人滋养层细胞表面糖蛋白抗原（TROP-2）靶点的单克隆抗体与 BB05 偶联组成，通过与 TROP-2 表达的肿瘤细胞结合并内吞，在溶酶体内通过蛋白酶剪切定向释放小分子细胞毒药物（拓扑异构酶 I 抑制剂），杀伤肿瘤细胞。该药物拟用于治疗晚期实体瘤，包括但不限于肺癌、乳腺癌、胃癌、食管癌、结直肠癌、尿路上皮癌、膀胱癌和子宫内膜癌等。 5、FZ-AD005 FZ-AD005是一款靶向DLL-3的ADC，由新型抗 DLL3 抗体FZ-A038 和缬氨酸-丙氨酸 (Val-Ala) 二肽接头与 DXd 结合而生成的，利用具有强细胞毒性和相对较好安全性的 DXd 来最大化治疗指数。此外，FZ-AD005引入了Fc沉默技术，避免了FcγR介导的脱靶毒性，并且在体外表现出可忽略不计的Fc介导的效应功能。 在临床前评估中，FZ-AD005表现出DLL3特异性结合，在细胞系衍生的异种移植（CDX）和患者衍生的异种移植（PDX）模型中表现出高效的内化、旁观者杀伤和出色的体内抗肿瘤活性。在食蟹猴中，FZ-AD005循环稳定，药代动力学特征可接受。在大鼠和猴子中，FZ-AD005耐受性良好。此外，FZ-AD005的安全性良好，在食蟹猴中最高无严重毒性剂量为30mg / kg。 （四）小分子药物 FZJ-003 是一种对丝氨酸蛋白酶抑制剂进行结构改造的选择性 Janus 激酶 1 (JAK1) 抑制剂，用于治疗类风湿性关节炎 (RA)。体内和体外实验显示，清醒大鼠经等摩尔剂量静脉或灌胃给药后，FZJ-003的全身暴露量比filgotinib高2倍以上，清除率较低。在不同给药方式的麻醉大鼠中，FZJ-003具有较高的肠道生物利用度(98.47 vs 34.54%)，但具有较低的肝脏生物利用度(61.45 vs 92.07%)。Caco-2细胞渗透性试验表明，FZJ-003可能是被动扩散转运，其渗透性略高。代谢研究表明，FZJ-003经历了更多的NADPH依赖性代谢，特别是在肝微粒体部分。与filgotinib不同，FZJ-003在全身前代谢位点，未检测到明显的酰胺水解代谢物。 参考资料 1、公司官网 2、偶联天夏、有连云、第一财经、财联社、医药魔方 感谢关注、转发，转载授权、加行业交流群，请加管理员微信号“hxsjjf1618”。 “在看”点一下

摘要：抗体-药物偶联物（ADCs）通过利用强大的细胞毒性有效载荷与靶向肿瘤细胞的传递，已成为实体瘤和血液系统恶性肿瘤有效治疗的基石。自从HER2靶向ADCs的重大转变以来，TROP2抗原的发现彻底改变了ADC发展的格局。超越了传统的ADC设计，多种新型ADC成功塑造并改善了各种肿瘤组织学患者的生存结果。在这里，我们回顾并对比了目前临床使用的知名TROP2 ADCs的临床影响。我们还突出了展示新ADC平台前景的即将到来的研究性TROP2 ADCs。 1.引言 滋养层细胞表面抗原-2（TROP2）是一种I型细胞表面糖蛋白，最初在人类滋养层细胞中被鉴定。它也被称为其他名称，例如膜成分染色体1表面标记1（M1S1）、细胞质天门冬氨酸转氨酶、胃肠道肿瘤相关抗原GA7331、上皮糖蛋白-1和毛发硫病-2，光敏性。TROP2蛋白结构及其表达调控首次通过1995年克隆TROP2基因进行探索。TROP2蛋白由染色体1p32.1上的基因TACSTD2编码。尽管TROP2被认为在细胞外、跨膜和细胞内相互作用中发挥关键作用以促进细胞周期，但其生物学作用研究不足。 TROP2主要在人类上皮组织中发现，对胚胎-胎儿发育至关重要。与正常组织相比，TROP2在肿瘤组织中的表达差异性上调。TROP2是一种肿瘤相关钙信号转导体，在许多上皮性癌症中过度表达，并且它刺激癌细胞生长并在多种人类癌症中上调。多项研究表明，TROP2在各种肿瘤类型中的过度表达，主要是在78%的三阴性乳腺癌（TNBC）、64%的非小细胞肺癌（NSCLC）的腺癌亚型和75%的鳞状细胞癌（SCC）亚型中。图1展示了各种肿瘤类型中TROP2的表达。Stepan等人在正常人类组织中描述了TROP2 mRNA和蛋白表达水平，并发现在宫颈、食道和皮肤的分层鳞状上皮，以及在乳腺、肾脏、胰腺、胆管和前列腺的立方形和柱状上皮中有表达，而在大脑、骨髓、结肠、心脏、肠道、肌肉、神经、卵巢、垂体、脾脏、睾丸或甲状腺中没有表达。 图1.TROP2在各种人类实体瘤中的表达分布。缩写：NET，神经内分泌肿瘤。 在涉及16项研究、>200名患者的荟萃分析中，增加的TROP2表达与多种实体瘤的总体生存（OS）和无病生存（DFS）结果较差有关。然而，目前尚无评估TROP2表达的标准化和国际公认的指南。 2.各种TROP2抗体-药物偶联物在不同肿瘤类型中的抗肿瘤活性 2.1.Sacituzumab Govitecan Sacituzumab govitecan（SG；IMMU-132，Gilead/Immunomedics）是一类首创的TROP2 ADC，其中单克隆抗体（mAb）与可裂解的连接子交叉链接到SN-38（7-乙基-10-羟基-喜树碱）的抗体-药物比率（DAR）为7.6:1。SN-38是拓扑异构酶I（TOP1）抑制剂伊立替康的活性衍生物。使用SN-38共价偶联到人源化抗TROP2抗体hRS7的前临床研究，在五种异种移植模型中证明了NSCLC和胰腺癌及结直肠癌中的显著和特异性抗肿瘤效应。SG成为这一类别的前线治疗有许多原因，包括其SN-38有效载荷的效力是伊立替康的三倍。其可水解的连接子允许SN-38介导旁观者效应，特别是当TROP2表达是不均匀的时候。它还具有最高的DAR，而不影响抗体结合或药代动力学特性。对SN-38的葡糖醛酸化需求较低，导致与其他TOP1抑制剂相比，腹泻的发生率较低。表1包括了SG对各种肿瘤类型的临床影响的证据。 IMMU-132-01篮式试验的I/II期研究评估了SG在晚期实体瘤患者中的安全性和有效性。最强的疗效信号来自TNBC人群，其中108名患者的客观反应率（ORR）为33%。中位无进展生存期（PFS）为5.5个月，中位OS达到13个月。在同一试验的转移性尿路上皮癌队列中，45名患者的ORR为28.9%，而54名激素受体阳性乳腺癌（HR+ BC）患者的ORR为31.5%。在NSCLC队列中，54名患者入组，ORR为16.7%[部分反应（PR）]。中位反应持续时间（DOR）为6个月，而OS为7.3个月，PFS为4.4个月。在小细胞肺癌（SCLC）队列中，62名接受SG治疗的患者ORR为17.7%，而中位DOR为5.7个月，OS为7.1个月。 基于IMMU-132-01研究中看到的疗效信号，468名转移性TNBC患者在III期ASCENT试验（NCT02574455）中入组，接受SG治疗与研究者选择的化疗（CT）与eribulin、vinorelbine、capecitabine或gemcitabine。SG在中位PFS（5.6个月对1.7个月）和中位OS（12.1个月对6.7个月）方面都显示出生存优势。2021年4月，美国食品药品监督管理局（FDA）批准了SG用于接受≥2种先前治疗的转移性TNBC患者。≥3级的与治疗相关的不良事件（TRAEs）是中性粒细胞减少症（51%）、白细胞减少症（10%）、腹泻（10%）和发热性中性粒细胞减少症（6%）。腹泻和骨髓抑制是SN-38的TOP1抑制剂的标志。然而，只有5%的患者因毒性而中断研究，因为它们通过使用积极的预防性护理成功治疗。鉴于此，FDA建议使用生长因子支持进行二级预防，并建议在绝对中性粒细胞计数低于1,500/mm3或中性粒细胞发热的情况下暂停SG。 在TROPHY-U-01（NCT03547973）II期研究中，113名转移性尿路上皮癌患者接受了先前基于铂的CT和免疫治疗（IO）的SG治疗。ORR为28%，中位DOR为6.1个月，中位PFS为5.4个月，OS为10.9个月。最常见的≥3级TRAEs包括中性粒细胞计数降低（35%）、腹泻（10%）和发热性中性粒细胞减少症（10%）。这些结果导致FDA在2021年4月加速批准SG用于接受过基于铂的治疗和PD-1或PD-L1抑制剂的难治性尿路上皮癌患者。最近在TROPHY-U-01队列2（NCT03547973）中展示的结果中，ORR为32%，中位PFS为5.6个月，OS为13.5个月。 最近，TROPiCS-02（NCT03901339）III期随机对照试验（RCT）在543名难治性人表皮生长因子受体2（HER2）阴性HR+ BC患者中检查了SG与CT的生存益处。使用SG，中位PFS为5.5个月[95%置信区间（CI）4.2，7.0]，中位OS为14.4个月，而ORR为21%。这导致FDA在2023年2月批准了sacituzumab govitecan-hziy，用于在接受环磷酸酶4/6抑制剂、内分泌治疗以及至少两种先前CTs（其中一种可以在新辅助或辅助设置中，如果在12个月内复发）后进展的患者。 在SG的早期试验中，Heist等人报告了54名至少接受过一线先前治疗的转移性NSCLC患者。在47名可评估反应的患者中，ORR为17%，中位DOR为6.0个月，中位PFS为5.2个月，OS为9.5个月。≥3级的TRAEs包括中性粒细胞减少症（28%）、腹泻（7%）、恶心（7%）、疲劳（6%）和发热性中性粒细胞减少症（4%）。 I/II期IMMU-132-01篮式试验招募了18名接受SG治疗的子宫内膜癌患者，并展示了22.2%的ORR。目前，一项针对至少在筛选前有2+ TROP2表达的复发性子宫内膜癌患者的II期SG研究（NCT04251416）正在招募患者并等待完成。 由于SN-38具有可水解的有效载荷，以前的前临床研究表明SG在颅内异种移植中具有活性。一项单中心研究报告了检查接受乳腺癌脑转移（BCBM）（n = 20）或复发性胶质母细胞瘤（n = 10）的患者肿瘤中SN-38浓度，其中一剂SG（10 mg/kg）在开颅手术前24小时静脉注射（IV）。术后，患者在21天周期的第1天和第8天以10 mg/kg IV恢复SG，并每三个周期通过磁共振成像评估反应或进展。SG实现了BCBM的SN-38治疗相关浓度。从第一个术后周期的12周起，BCBM组发生了两次部分反应（ORR 28%）和胶质母细胞瘤组（ORR 50%）。 NeoSTAR试验（NCT04230109）是一项II期研究，研究局部TNBC患者的新辅助SG。中期结果显示，大多数患者（49/50）完成了四个周期。26名患者在SG后接受了手术；单独使用SG的病理完全反应率为30%，15名患者中有45%。最常见的TRAEs是恶心（82%）、疲劳（78%）、脱发（76%）和中性粒细胞减少症（58%）。 调查辅助SG，SASCIA（NCT04595565）研究是一项III期RCT，正在招募在新辅助CT后仍有残留疾病的HER2阴性[免疫组化（IHC）0/1+原位杂交（ISH）阴性]HR+ BC患者。SASCIA将检查SG与研究者选择（卡培他滨、卡铂、顺铂或观察）对OS和DFS的影响。中期安全分析显示，3级和4级TRAEs在SG组中占66.7%，在卡培他滨组中占20.9%。由于治疗毒性导致的中断在SG组中占13.6%，在卡培他滨组中占9.4%。表2描述了正在进行的SG单药治疗的进一步研究。 2.2.Datopotamab Deruxtecan Datopotamab deruxtecan（Dato-DXd；DS-1062，第一三共/阿斯利康），一种exatecan衍生物，是一种带有人源化IgG1 mAb的TROP2 ADC，与TOP1抑制剂偶联。它通过四肽基可裂解连接子交叉链接到mAb的半胱氨酸残基的二硫键，DAR为4。它需要细胞表面的TROP2表达才能内化到肿瘤细胞中，然后通过内吞作用被运输到溶酶体中，之后经历蛋白水解降解。值得注意的是，体外前临床研究表明，由于诱导DNA损伤和凋亡，细胞毒性效应主要由DXd贡献。这种药剂的效力可以归因于其对快速增殖和高TROP2表达的癌细胞的选择性内化，及时的有效载荷清除，以及仅在肿瘤环境中可裂解的持久连接子。Dato-DXd具有其细胞毒性负荷的长期控制释放；在3周后，5%在循环中可见，与SG相比，72小时内90%的SN-38被释放。然而，SG的mAb组分具有比Dato-DXd更高的亲和力（0.3-27 nM Kd），可能部分是为了减少非靶向毒性。表1描述了Dato-DXd在各种肿瘤类型中的抗肿瘤活性。 I期TROPION-PanTumor01篮式试验（NCT03401385）正在评估Dato-DXd在不可切除的晚期NSCLC、TNBC、HR+ BC、SCLC、胰腺腺癌、HER2阴性胃/胃食管结合部癌、食管癌、头颈鳞状细胞癌、尿路上皮移行细胞癌和去势抵抗性前列腺癌中的安全性和有效性。最近报告，在TNBC队列中，44名接受Dato-DXd治疗的患者，平均接受了三次先前治疗；ORR为32%，1例CR（完全反应）和13例PR，而中位DOR尚未达到。疾病控制率（DCR）为80%，中位PFS和OS分别为4.3和12.9个月。TOP1抑制剂-naive患者的ORR为44%（12/27）。在所有没有先前TOP1抑制剂ADC治疗的患者中（n = 30），中位PFS为7.3个月，中位OS为14.3个月。最常见的治疗出现的不良事件（TEAEs）是口腔炎（73%）、恶心（66%）和疲劳（34%）。这项研究中没有看到间质性肺疾病（ILD）。 同样，在HER2低（IHC 1阳性或IHC阳性/ISH阴性）或HER2阴性（IHC 0）HR+ BC队列中，41名接受Dato-Dxd治疗的患者，平均接受了五次先前治疗。ORR为27%（11 PRs），稳定疾病（SD）为56%，DCR为85%，临床获益率（CR + PR + SD ≥6个月）为41%。观察到98%的患者有TEAEs，41%的患者有≥3级的TEAEs；最常见的TEAEs是口腔炎（80%）、恶心（56%）和疲劳（46%）。一名患者发展为角膜炎（n = 1），而两名患者发展为肺炎（n = 2），其中一例被判定为3级。中位PFS为8.3个月，中位随访13.7个月，中位DOR和中位OS尚未达到。 在TROPION-PanTumor01试验的NSCLC队列中，180名患者以4-8 mg/kg的剂量水平入组，这些患者中有76-88%之前接受过IO。在4 mg/kg时，ORR为22%，在6 mg/kg时为26%，在8 mg/kg时为23.8%。在6 mg/kg队列中，中位PFS为6.9个月，中位OS为11.4个月。3-4级TRAEs主要是肺炎、贫血和淋巴细胞计数下降。在所有三个剂量水平中，有六名患者经历了ILD（两例3级，一例4级，三例5级）。所有5级事件都发生在8 mg/kg队列中。在TROPION-PanTumor01中可操作的驱动因子改变的子集中（n = 34），Dato-DXd显示出持久的疗效，ORR为35%，中位DOR持续超过9个月。 Dato-DXd的推荐II期剂量是每3周6 mg/kg。Dato-DXd有在NSCLC中高于6 mg/kg剂量时主要由于deruxtecan有效载荷而看到的ILD风险。一项系统综述分析了14项trastuzumab DXd在各种肿瘤类型中的研究，并发现所有级别的ILD/肺炎病例的发生率是11.40%（136/1,193）。尽管口腔炎是常见的，但类固醇漱口水的实施已经减轻了其影响，有一些证据表明对疗效有影响。 TROPION PanTumor-03 II期试验（NCT05489211）目前正在研究Dato-DXd作为单药或与化疗（CT）、免疫治疗（IO）或AZD5305（一种聚（ADP核糖）聚合酶1（PARP1）抑制剂）联合治疗晚期或转移性子宫内膜癌、胃癌、去势抵抗性前列腺癌、卵巢癌或结直肠癌的安全性、耐受性和抗肿瘤活性。 TROPION-Breast03研究（NCT05629585）正在研究Dato-DXd作为辅助治疗的疗效和安全性，联合或不联合durvalumab，与卡培他滨联合或不联合pembrolizumab相比，在新辅助疗法后仍有残留浸润性疾病的I、II或III期TNBC患者中。表2描述了正在进行的Dato-DXd单药治疗的其他研究。 2.3.SKB-264 SKB-264（Klus Pharma）是一种针对TROP2抗原设计的ADC，使用belotecan衍生的TOP1抑制剂有效载荷和具有DAR为7.4的人源化IgG1 mAb（hRS7）。它具有可裂解的复杂PEG8（聚乙二醇8）和含有三唑的PABCpeptide-mc（对氨基苄基氨基己酰）连接子。 SKB-264正在I/II期临床试验（NCT04152499）中研究，针对难治性实体瘤患者。在17名可评估的患者中，ORR为41.2%，DCR为70.6%。主要在TNBC（ORR 40%；1/1）、卵巢癌（ORR 60%；2/5）和HR+ BC（ORR 100%；1/1）中观察到疗效信号。最常见的TEAEs是70%以上患者的低级别恶心和脱发；≥3级TEAEs是中性粒细胞减少症（28%）和白细胞减少症（22%）。 截至2022年10月，II期剂量扩展TNBC队列的59名患者接受了每2周4或5 mg/kg的SKB-264。大多数患者接受了≥3线先前治疗。4 mg/kg和5 mg/kg队列的确认ORR分别为46.1%和62.5%。最常见的≥3级TRAEs是中性粒细胞减少症（23.7%）、贫血（20.3%）和血小板减少症（16.9%）。没有报告导致死亡或ILD的TRAEs。表2描述了正在进行的SKB-264单药治疗的其他研究。 2.4.其他TROP2抗体-药物偶联物 RN927C/PF 06664178（Pfizer/Rinat）由抗TROP2 IgG1抗体、可降解连接子和含有auristatin抗微管蛋白剂的有效载荷组成。RN927C在与紫杉醇或吉西他滨相比时，在胰腺、肺、卵巢和TNBC小鼠模型中展示了肿瘤杀灭活性。在I期研究（NCT02122146）中探索了RN927C，其中31名晚期实体瘤患者中有11名（39%）观察到SD。该研究因最小的抗肿瘤活性和过度的毒性（包括中性粒细胞减少症和皮疹）而提前终止。BAT8008（Bio-Thera）是一种新型TROP2 ADC，具有可降解连接子和TOP1抑制剂弹头，DAR为6。前临床研究表明BAT8008在细胞系中展示了直接的肿瘤抑制，并且在细胞系和胰腺癌小鼠模型中也有附加的旁观者效应。目前正在进行一项多中心、开放标签、剂量递增和扩展的I期试验（NCT05620017），以探索BAT8008的安全性和有效性。JS-108（DAC-002）是一种针对TROP2的ADC，由不可裂解连接子和抗微管蛋白有效载荷组成。JS-108的安全性和有效性正在I期、开放标签、首次人体临床研究中研究晚期实体瘤（NCT04601285）。FDA018是一种新型ADC，针对TROP2，具有未公开的有效载荷和连接子，目前正在进行I期剂量递增研究，以评估安全性和有效性（NCT05174637）。ESG401（Sorrento）也是一种ADC，具有针对TROP2的人源化mAb，与SG相同的有效载荷，但连接子未公开。ESG401目前正在进行I/II期研究，研究对象为晚期或转移性实体瘤患者（NCT04892342）。DB-1305是一种针对TROP2的ADC，通过酶可裂解的四肽连接子，使用新型TOP1抑制剂P1021。前临床研究表明，在与Dato-DXd相比时，DB-1305在表达TROP2的细胞中展示了选择性细胞毒性，并有进一步的旁观者效应。DB-1305目前正在进行I/IIa期试验，以评估其在晚期实体瘤患者中的安全性和耐受性（NCT05438329）。 3.TROP2抗体-药物偶联物和组合疗法 ADC被提议通过肿瘤细胞死亡增加新抗原负荷，并通过促进肿瘤部位T细胞浸润，有利地改变肿瘤免疫微环境，从而增强对anti-PD-1/L1疗法的反应性。另一个合成致死性探索途径是将ADC与PARP和TOP1抑制剂联合使用，以通过抑制DNA损伤修复途径来放大有效载荷诱导的细胞死亡。值得注意的是，SG与olaparib或talazoparib的组合在体外和体内在BRCA1/2突变和BRCA1/2野生型TNBC异种移植中展示了肿瘤抑制，而没有骨髓抑制。表3中注明了正在进行的各种TROP2 ADC组合研究。 3.1.与Sacituzumab Govitecan的组合 在这一部分，我们探讨了已经研究了sacituzumab govitecan和各种检查点抑制剂组合的一些临床试验。免疫疗法。目前正在进行几项研究，以在临床上检查IO和SG的协同作用。最近，TROPHY-U-01的3队列的中期疗效和安全性结果已经报告；探索了SG与pembrolizumab在对IO-naive的转移性尿路上皮癌患者中，在接受基于铂的CT后进展的患者。ORR为41%，中位DOR为11.1个月，中位PFS为5.3个月，而中位OS为12.7个月。61%的患者发生了≥3级TRAEs，主要是中性粒细胞减少症（37%）、白细胞减少症（20%）、腹泻（20%）和发热性中性粒细胞减少症（10%）。在两个ADC的新概念中，I期试验（NCT04724018）目前正在研究SG与enfortumumab vedotin在转移性尿路上皮癌中的情况。另一项正在进行的I/II期研究（NCT04863885）正在研究SG与ipilimumab和nivolumab在治疗-naive顺铂-不合格的转移性尿路上皮癌患者中；该研究已完成剂量递增阶段。最近公布的结果显示，在四名患者中（1 CR和3 PR；n = 9）的ORR为66.6%。DOR为9.2个月，而中位PFS为8.8个月，中位OS尚未达到。确定的II期SG剂量为8 mg/kg，联合ipilimumab 3 mg/kg + nivolumab 1 mg/kg作为顺铂-不合格的转移性尿路上皮癌的一线治疗。 3.2.DNA损伤和修复抑制剂 在前临床TNBC模型中，SN-38结合在TOP1酶-DNA界面上，防止DNA连接并锁定酶进入TOP1切割复合物。此外，PARP需要清除稳定的TOP1切割复合物（48）。因此，启动了一项1b期研究，将SG与talazoparib联合用于TNBC患者（NCT04039230），现在已进入剂量扩展阶段。推荐的II期剂量是每3周1和8天IV 10 mg/kg，联合口服talazoparib作为每3周15-21天的1 mg（49）。基于类似基础，目前正在SCLC、肺外小细胞神经内分泌癌和同源重组缺陷癌症中评估与共济失调毛细血管扩张和Rad3相关（ATR）激酶抑制剂（berzosertib）和SG的组合（NCT04826341）。 SG与DNA损伤和修复（DDR）抑制剂的组合研究也在进行中。Ib期SEASTAR研究（NCT03992131）检查了rucaparib与SG的安全性和抗肿瘤活性。在B组，有6名患者（3名有DDR异常）入组，在两个剂量水平上因4级中性粒细胞减少症表现出剂量限制毒性。≥3级TEAEs包括5名患者的中性粒细胞减少症和2名患者的白细胞减少症。报告了3例确诊的PR（TNBC、卵巢和子宫内膜癌）。值得注意的是，这些患者对之前的PARP抑制剂有抗性。 3.3.与Datopotamab Deruxtecan的组合 本节探讨了已经研究了datopotamab deruxtecan和各种检查点抑制剂组合的一些临床试验。 免疫疗法。BEGONIA Ib/II期试验（NCT03742102）表明，在53名未经PDL1或TROP2表达选择的晚期TNBC患者中，Dato-DXd与durvalumab联合使用显示出令人印象深刻的ORR，达到73.6%（4个CR；35个PR）。最常见的所有级别TRAEs是恶心（57.4%）、口腔炎（55.7%）、脱发（45.9%）和疲劳（39.3%）。因TRAE而停药的发生率为6.6%。两名患者（3.3%）出现了1级ILD，两例ILD病例均被判定为与治疗相关。I期TROPION-Lung02试验正在检查Dato-DXd与pembrolizumab联合使用，有无顺铂CT的安全性和有效性（NCT04526691）。在双药组（无CT），40名患者中，ORR为37%；在三药组，48名患者中，ORR为41%。两组中最常见的TRAEs分别是口腔炎（56%和29%）、恶心（41%和48%）和疲劳（25%和36%）在双药组和三药组。四名患者发展为ILD事件（两例1-2级和两例3级）（NCT04526691）。 PARP抑制剂。Yuca等人检查了Dato-DXd在乳腺癌患者衍生异种移植中的有效性及其与PARP抑制剂的协同作用。与带有deruxtecan有效载荷的对照ADC相比，TROP2表达与增加的肿瘤抑制相关，而Dato-DXd和olaparib的组合在大多数乳腺癌小鼠模型中显示出比单一疗法更大的活性。目前正在进行的I/II期PETRA试验（NCT04644068）的第5模块正在探索一种高效选择性PARP-1抑制剂AZD5305与Dato-DXd联合使用的安全性和有效性，采用剂量递增设计在各种实体瘤中。聚ADP核糖聚合酶（PARP）抑制剂的强协同作用主要取决于PARP1抑制。众所周知，PARP2在介导红细胞生成中至关重要。因此，在组合方案的设计中，PARP1抑制剂具有合成致死性的极大潜力。设计ADC组合方案需要考虑所涉及药物的重叠和相互排斥的毒性，同时研究它们之间的协同作用的前临床和早期疗效信号。 4.反应和耐药性的生物标志物 尽管TROP2表达、SLFN11表达和同源修复缺陷都与TROP2 ADCs或TOP1抑制剂的前临床疗效相关，但目前还没有预测各种TROP2 ADCs治疗靶点的生物标志物在临床上得到验证。Shee等人证明SLFN11 mRNA表达是跨肺癌、乳腺癌和卵巢癌的一系列DNA损伤化疗药物敏感性的生物标志物。Cardillo等人还证明了前临床证据，其中SG在DDR-competent和-deficient模型中，与irinotecan相比，在表达不同水平Trop-2的模型中赋予了抗肿瘤活性。同样，前临床TNBC模型表明，BRCA异常结合高SLFN11表达和RB1表达导致对TOP1抑制剂的高度敏感性。应当注意，TROP2表达的定量尚未通过IHC或其他评分系统标准化。基于ASCENT试验的探索性生物标志物分析评估了TROP2表达是否影响了临床疗效。在290名有可评估标本的患者中，基于组织化学评分（H-score）对肿瘤细胞膜TROP2表达进行了分类。研究人群被分层为高（>300）、中（100-200）和低（0-100）H-score类别。在SG队列中，肿瘤具有高H-score的患者比具有中等H-score的患者显示出更高的ORR（44%对22%），但在两组中，SG都比医生选择的CT产生了更高的ORR。具有高H-score的患者有更好的OS，为14.2个月，而低H-score患者为9.3个月，尽管这种差异没有统计学意义。无论胚系BRCA异常如何，都看到了类似的结果。在低HER2表达（HER2 0-1+ IHC或2+ IHC没有ISH过表达）的患者中，SG在HER2低的中位PFS为6.4个月，HER2 0组为5.0个月，显示出与统计学意义相似的生存结果。然而，对照组的中位PFS为4.2个月，接受了医生选择的CT。最近，TROPiCS-02研究在238名有可评估标本的HR+ BC患者中报告了TROP2表达和生存结果。超过90%的患者有一个TROP2 H-score > 0，而不到50%的患者有一个H-score < 100，超过50%的患者有一个H-score > 100。使用SG的中位PFS和OS高于CT，但在高和低H-score组之间没有显著差异。在接受SG的患者中，两个H-score组的ORR范围为18%至24%。这使得作者得出结论，SG影响了独立于TROP2表达的疗效。关于ADCs耐药性的机制，尤其是TROP2 ADCs的耐药性，人们知之甚少。最近的一个病例研究报告说，编码TOP1的TOP1的突变和编码TROP2的TACSTD2的突变可能代表了对SG的耐药性机制，表明对有效载荷的敏感性以及目标膜定位的下调可能是不同的耐药性机制。 5.结论 使用ADC平台靶向各种实体瘤中的TROP2表达已成为一种非常成功的方法，有望影响许多肿瘤类型的生存结果。然而，需要在设计精确的新型靶向有效载荷、最小化ADC平台的靶向和非靶向毒性以及确定反应预测因素方面取得进一步进展。探索ADC与其他类别的抗癌剂的组合方法可以继续改变癌症治疗的范式。 识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入 生物制品微信群！ 请注明：姓名+研究方向！ 版 权 声 明 本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。