FDA018 Antibody Drug Conjugate(Shanghai Fudan Zhangjiang Bio Pharmaceutical)

摘要：抗体-药物偶联物（ADCs）通过利用强大的细胞毒性有效载荷与靶向肿瘤细胞的传递，已成为实体瘤和血液系统恶性肿瘤有效治疗的基石。自从HER2靶向ADCs的重大转变以来，TROP2抗原的发现彻底改变了ADC发展的格局。超越了传统的ADC设计，多种新型ADC成功塑造并改善了各种肿瘤组织学患者的生存结果。在这里，我们回顾并对比了目前临床使用的知名TROP2 ADCs的临床影响。我们还突出了展示新ADC平台前景的即将到来的研究性TROP2 ADCs。 1.引言 滋养层细胞表面抗原-2（TROP2）是一种I型细胞表面糖蛋白，最初在人类滋养层细胞中被鉴定。它也被称为其他名称，例如膜成分染色体1表面标记1（M1S1）、细胞质天门冬氨酸转氨酶、胃肠道肿瘤相关抗原GA7331、上皮糖蛋白-1和毛发硫病-2，光敏性。TROP2蛋白结构及其表达调控首次通过1995年克隆TROP2基因进行探索。TROP2蛋白由染色体1p32.1上的基因TACSTD2编码。尽管TROP2被认为在细胞外、跨膜和细胞内相互作用中发挥关键作用以促进细胞周期，但其生物学作用研究不足。 TROP2主要在人类上皮组织中发现，对胚胎-胎儿发育至关重要。与正常组织相比，TROP2在肿瘤组织中的表达差异性上调。TROP2是一种肿瘤相关钙信号转导体，在许多上皮性癌症中过度表达，并且它刺激癌细胞生长并在多种人类癌症中上调。多项研究表明，TROP2在各种肿瘤类型中的过度表达，主要是在78%的三阴性乳腺癌（TNBC）、64%的非小细胞肺癌（NSCLC）的腺癌亚型和75%的鳞状细胞癌（SCC）亚型中。图1展示了各种肿瘤类型中TROP2的表达。Stepan等人在正常人类组织中描述了TROP2 mRNA和蛋白表达水平，并发现在宫颈、食道和皮肤的分层鳞状上皮，以及在乳腺、肾脏、胰腺、胆管和前列腺的立方形和柱状上皮中有表达，而在大脑、骨髓、结肠、心脏、肠道、肌肉、神经、卵巢、垂体、脾脏、睾丸或甲状腺中没有表达。 图1.TROP2在各种人类实体瘤中的表达分布。缩写：NET，神经内分泌肿瘤。 在涉及16项研究、>200名患者的荟萃分析中，增加的TROP2表达与多种实体瘤的总体生存（OS）和无病生存（DFS）结果较差有关。然而，目前尚无评估TROP2表达的标准化和国际公认的指南。 2.各种TROP2抗体-药物偶联物在不同肿瘤类型中的抗肿瘤活性 2.1.Sacituzumab Govitecan Sacituzumab govitecan（SG；IMMU-132，Gilead/Immunomedics）是一类首创的TROP2 ADC，其中单克隆抗体（mAb）与可裂解的连接子交叉链接到SN-38（7-乙基-10-羟基-喜树碱）的抗体-药物比率（DAR）为7.6:1。SN-38是拓扑异构酶I（TOP1）抑制剂伊立替康的活性衍生物。使用SN-38共价偶联到人源化抗TROP2抗体hRS7的前临床研究，在五种异种移植模型中证明了NSCLC和胰腺癌及结直肠癌中的显著和特异性抗肿瘤效应。SG成为这一类别的前线治疗有许多原因，包括其SN-38有效载荷的效力是伊立替康的三倍。其可水解的连接子允许SN-38介导旁观者效应，特别是当TROP2表达是不均匀的时候。它还具有最高的DAR，而不影响抗体结合或药代动力学特性。对SN-38的葡糖醛酸化需求较低，导致与其他TOP1抑制剂相比，腹泻的发生率较低。表1包括了SG对各种肿瘤类型的临床影响的证据。 IMMU-132-01篮式试验的I/II期研究评估了SG在晚期实体瘤患者中的安全性和有效性。最强的疗效信号来自TNBC人群，其中108名患者的客观反应率（ORR）为33%。中位无进展生存期（PFS）为5.5个月，中位OS达到13个月。在同一试验的转移性尿路上皮癌队列中，45名患者的ORR为28.9%，而54名激素受体阳性乳腺癌（HR+ BC）患者的ORR为31.5%。在NSCLC队列中，54名患者入组，ORR为16.7%[部分反应（PR）]。中位反应持续时间（DOR）为6个月，而OS为7.3个月，PFS为4.4个月。在小细胞肺癌（SCLC）队列中，62名接受SG治疗的患者ORR为17.7%，而中位DOR为5.7个月，OS为7.1个月。 基于IMMU-132-01研究中看到的疗效信号，468名转移性TNBC患者在III期ASCENT试验（NCT02574455）中入组，接受SG治疗与研究者选择的化疗（CT）与eribulin、vinorelbine、capecitabine或gemcitabine。SG在中位PFS（5.6个月对1.7个月）和中位OS（12.1个月对6.7个月）方面都显示出生存优势。2021年4月，美国食品药品监督管理局（FDA）批准了SG用于接受≥2种先前治疗的转移性TNBC患者。≥3级的与治疗相关的不良事件（TRAEs）是中性粒细胞减少症（51%）、白细胞减少症（10%）、腹泻（10%）和发热性中性粒细胞减少症（6%）。腹泻和骨髓抑制是SN-38的TOP1抑制剂的标志。然而，只有5%的患者因毒性而中断研究，因为它们通过使用积极的预防性护理成功治疗。鉴于此，FDA建议使用生长因子支持进行二级预防，并建议在绝对中性粒细胞计数低于1,500/mm3或中性粒细胞发热的情况下暂停SG。 在TROPHY-U-01（NCT03547973）II期研究中，113名转移性尿路上皮癌患者接受了先前基于铂的CT和免疫治疗（IO）的SG治疗。ORR为28%，中位DOR为6.1个月，中位PFS为5.4个月，OS为10.9个月。最常见的≥3级TRAEs包括中性粒细胞计数降低（35%）、腹泻（10%）和发热性中性粒细胞减少症（10%）。这些结果导致FDA在2021年4月加速批准SG用于接受过基于铂的治疗和PD-1或PD-L1抑制剂的难治性尿路上皮癌患者。最近在TROPHY-U-01队列2（NCT03547973）中展示的结果中，ORR为32%，中位PFS为5.6个月，OS为13.5个月。 最近，TROPiCS-02（NCT03901339）III期随机对照试验（RCT）在543名难治性人表皮生长因子受体2（HER2）阴性HR+ BC患者中检查了SG与CT的生存益处。使用SG，中位PFS为5.5个月[95%置信区间（CI）4.2，7.0]，中位OS为14.4个月，而ORR为21%。这导致FDA在2023年2月批准了sacituzumab govitecan-hziy，用于在接受环磷酸酶4/6抑制剂、内分泌治疗以及至少两种先前CTs（其中一种可以在新辅助或辅助设置中，如果在12个月内复发）后进展的患者。 在SG的早期试验中，Heist等人报告了54名至少接受过一线先前治疗的转移性NSCLC患者。在47名可评估反应的患者中，ORR为17%，中位DOR为6.0个月，中位PFS为5.2个月，OS为9.5个月。≥3级的TRAEs包括中性粒细胞减少症（28%）、腹泻（7%）、恶心（7%）、疲劳（6%）和发热性中性粒细胞减少症（4%）。 I/II期IMMU-132-01篮式试验招募了18名接受SG治疗的子宫内膜癌患者，并展示了22.2%的ORR。目前，一项针对至少在筛选前有2+ TROP2表达的复发性子宫内膜癌患者的II期SG研究（NCT04251416）正在招募患者并等待完成。 由于SN-38具有可水解的有效载荷，以前的前临床研究表明SG在颅内异种移植中具有活性。一项单中心研究报告了检查接受乳腺癌脑转移（BCBM）（n = 20）或复发性胶质母细胞瘤（n = 10）的患者肿瘤中SN-38浓度，其中一剂SG（10 mg/kg）在开颅手术前24小时静脉注射（IV）。术后，患者在21天周期的第1天和第8天以10 mg/kg IV恢复SG，并每三个周期通过磁共振成像评估反应或进展。SG实现了BCBM的SN-38治疗相关浓度。从第一个术后周期的12周起，BCBM组发生了两次部分反应（ORR 28%）和胶质母细胞瘤组（ORR 50%）。 NeoSTAR试验（NCT04230109）是一项II期研究，研究局部TNBC患者的新辅助SG。中期结果显示，大多数患者（49/50）完成了四个周期。26名患者在SG后接受了手术；单独使用SG的病理完全反应率为30%，15名患者中有45%。最常见的TRAEs是恶心（82%）、疲劳（78%）、脱发（76%）和中性粒细胞减少症（58%）。 调查辅助SG，SASCIA（NCT04595565）研究是一项III期RCT，正在招募在新辅助CT后仍有残留疾病的HER2阴性[免疫组化（IHC）0/1+原位杂交（ISH）阴性]HR+ BC患者。SASCIA将检查SG与研究者选择（卡培他滨、卡铂、顺铂或观察）对OS和DFS的影响。中期安全分析显示，3级和4级TRAEs在SG组中占66.7%，在卡培他滨组中占20.9%。由于治疗毒性导致的中断在SG组中占13.6%，在卡培他滨组中占9.4%。表2描述了正在进行的SG单药治疗的进一步研究。 2.2.Datopotamab Deruxtecan Datopotamab deruxtecan（Dato-DXd；DS-1062，第一三共/阿斯利康），一种exatecan衍生物，是一种带有人源化IgG1 mAb的TROP2 ADC，与TOP1抑制剂偶联。它通过四肽基可裂解连接子交叉链接到mAb的半胱氨酸残基的二硫键，DAR为4。它需要细胞表面的TROP2表达才能内化到肿瘤细胞中，然后通过内吞作用被运输到溶酶体中，之后经历蛋白水解降解。值得注意的是，体外前临床研究表明，由于诱导DNA损伤和凋亡，细胞毒性效应主要由DXd贡献。这种药剂的效力可以归因于其对快速增殖和高TROP2表达的癌细胞的选择性内化，及时的有效载荷清除，以及仅在肿瘤环境中可裂解的持久连接子。Dato-DXd具有其细胞毒性负荷的长期控制释放；在3周后，5%在循环中可见，与SG相比，72小时内90%的SN-38被释放。然而，SG的mAb组分具有比Dato-DXd更高的亲和力（0.3-27 nM Kd），可能部分是为了减少非靶向毒性。表1描述了Dato-DXd在各种肿瘤类型中的抗肿瘤活性。 I期TROPION-PanTumor01篮式试验（NCT03401385）正在评估Dato-DXd在不可切除的晚期NSCLC、TNBC、HR+ BC、SCLC、胰腺腺癌、HER2阴性胃/胃食管结合部癌、食管癌、头颈鳞状细胞癌、尿路上皮移行细胞癌和去势抵抗性前列腺癌中的安全性和有效性。最近报告，在TNBC队列中，44名接受Dato-DXd治疗的患者，平均接受了三次先前治疗；ORR为32%，1例CR（完全反应）和13例PR，而中位DOR尚未达到。疾病控制率（DCR）为80%，中位PFS和OS分别为4.3和12.9个月。TOP1抑制剂-naive患者的ORR为44%（12/27）。在所有没有先前TOP1抑制剂ADC治疗的患者中（n = 30），中位PFS为7.3个月，中位OS为14.3个月。最常见的治疗出现的不良事件（TEAEs）是口腔炎（73%）、恶心（66%）和疲劳（34%）。这项研究中没有看到间质性肺疾病（ILD）。 同样，在HER2低（IHC 1阳性或IHC阳性/ISH阴性）或HER2阴性（IHC 0）HR+ BC队列中，41名接受Dato-Dxd治疗的患者，平均接受了五次先前治疗。ORR为27%（11 PRs），稳定疾病（SD）为56%，DCR为85%，临床获益率（CR + PR + SD ≥6个月）为41%。观察到98%的患者有TEAEs，41%的患者有≥3级的TEAEs；最常见的TEAEs是口腔炎（80%）、恶心（56%）和疲劳（46%）。一名患者发展为角膜炎（n = 1），而两名患者发展为肺炎（n = 2），其中一例被判定为3级。中位PFS为8.3个月，中位随访13.7个月，中位DOR和中位OS尚未达到。 在TROPION-PanTumor01试验的NSCLC队列中，180名患者以4-8 mg/kg的剂量水平入组，这些患者中有76-88%之前接受过IO。在4 mg/kg时，ORR为22%，在6 mg/kg时为26%，在8 mg/kg时为23.8%。在6 mg/kg队列中，中位PFS为6.9个月，中位OS为11.4个月。3-4级TRAEs主要是肺炎、贫血和淋巴细胞计数下降。在所有三个剂量水平中，有六名患者经历了ILD（两例3级，一例4级，三例5级）。所有5级事件都发生在8 mg/kg队列中。在TROPION-PanTumor01中可操作的驱动因子改变的子集中（n = 34），Dato-DXd显示出持久的疗效，ORR为35%，中位DOR持续超过9个月。 Dato-DXd的推荐II期剂量是每3周6 mg/kg。Dato-DXd有在NSCLC中高于6 mg/kg剂量时主要由于deruxtecan有效载荷而看到的ILD风险。一项系统综述分析了14项trastuzumab DXd在各种肿瘤类型中的研究，并发现所有级别的ILD/肺炎病例的发生率是11.40%（136/1,193）。尽管口腔炎是常见的，但类固醇漱口水的实施已经减轻了其影响，有一些证据表明对疗效有影响。 TROPION PanTumor-03 II期试验（NCT05489211）目前正在研究Dato-DXd作为单药或与化疗（CT）、免疫治疗（IO）或AZD5305（一种聚（ADP核糖）聚合酶1（PARP1）抑制剂）联合治疗晚期或转移性子宫内膜癌、胃癌、去势抵抗性前列腺癌、卵巢癌或结直肠癌的安全性、耐受性和抗肿瘤活性。 TROPION-Breast03研究（NCT05629585）正在研究Dato-DXd作为辅助治疗的疗效和安全性，联合或不联合durvalumab，与卡培他滨联合或不联合pembrolizumab相比，在新辅助疗法后仍有残留浸润性疾病的I、II或III期TNBC患者中。表2描述了正在进行的Dato-DXd单药治疗的其他研究。 2.3.SKB-264 SKB-264（Klus Pharma）是一种针对TROP2抗原设计的ADC，使用belotecan衍生的TOP1抑制剂有效载荷和具有DAR为7.4的人源化IgG1 mAb（hRS7）。它具有可裂解的复杂PEG8（聚乙二醇8）和含有三唑的PABCpeptide-mc（对氨基苄基氨基己酰）连接子。 SKB-264正在I/II期临床试验（NCT04152499）中研究，针对难治性实体瘤患者。在17名可评估的患者中，ORR为41.2%，DCR为70.6%。主要在TNBC（ORR 40%；1/1）、卵巢癌（ORR 60%；2/5）和HR+ BC（ORR 100%；1/1）中观察到疗效信号。最常见的TEAEs是70%以上患者的低级别恶心和脱发；≥3级TEAEs是中性粒细胞减少症（28%）和白细胞减少症（22%）。 截至2022年10月，II期剂量扩展TNBC队列的59名患者接受了每2周4或5 mg/kg的SKB-264。大多数患者接受了≥3线先前治疗。4 mg/kg和5 mg/kg队列的确认ORR分别为46.1%和62.5%。最常见的≥3级TRAEs是中性粒细胞减少症（23.7%）、贫血（20.3%）和血小板减少症（16.9%）。没有报告导致死亡或ILD的TRAEs。表2描述了正在进行的SKB-264单药治疗的其他研究。 2.4.其他TROP2抗体-药物偶联物 RN927C/PF 06664178（Pfizer/Rinat）由抗TROP2 IgG1抗体、可降解连接子和含有auristatin抗微管蛋白剂的有效载荷组成。RN927C在与紫杉醇或吉西他滨相比时，在胰腺、肺、卵巢和TNBC小鼠模型中展示了肿瘤杀灭活性。在I期研究（NCT02122146）中探索了RN927C，其中31名晚期实体瘤患者中有11名（39%）观察到SD。该研究因最小的抗肿瘤活性和过度的毒性（包括中性粒细胞减少症和皮疹）而提前终止。BAT8008（Bio-Thera）是一种新型TROP2 ADC，具有可降解连接子和TOP1抑制剂弹头，DAR为6。前临床研究表明BAT8008在细胞系中展示了直接的肿瘤抑制，并且在细胞系和胰腺癌小鼠模型中也有附加的旁观者效应。目前正在进行一项多中心、开放标签、剂量递增和扩展的I期试验（NCT05620017），以探索BAT8008的安全性和有效性。JS-108（DAC-002）是一种针对TROP2的ADC，由不可裂解连接子和抗微管蛋白有效载荷组成。JS-108的安全性和有效性正在I期、开放标签、首次人体临床研究中研究晚期实体瘤（NCT04601285）。FDA018是一种新型ADC，针对TROP2，具有未公开的有效载荷和连接子，目前正在进行I期剂量递增研究，以评估安全性和有效性（NCT05174637）。ESG401（Sorrento）也是一种ADC，具有针对TROP2的人源化mAb，与SG相同的有效载荷，但连接子未公开。ESG401目前正在进行I/II期研究，研究对象为晚期或转移性实体瘤患者（NCT04892342）。DB-1305是一种针对TROP2的ADC，通过酶可裂解的四肽连接子，使用新型TOP1抑制剂P1021。前临床研究表明，在与Dato-DXd相比时，DB-1305在表达TROP2的细胞中展示了选择性细胞毒性，并有进一步的旁观者效应。DB-1305目前正在进行I/IIa期试验，以评估其在晚期实体瘤患者中的安全性和耐受性（NCT05438329）。 3.TROP2抗体-药物偶联物和组合疗法 ADC被提议通过肿瘤细胞死亡增加新抗原负荷，并通过促进肿瘤部位T细胞浸润，有利地改变肿瘤免疫微环境，从而增强对anti-PD-1/L1疗法的反应性。另一个合成致死性探索途径是将ADC与PARP和TOP1抑制剂联合使用，以通过抑制DNA损伤修复途径来放大有效载荷诱导的细胞死亡。值得注意的是，SG与olaparib或talazoparib的组合在体外和体内在BRCA1/2突变和BRCA1/2野生型TNBC异种移植中展示了肿瘤抑制，而没有骨髓抑制。表3中注明了正在进行的各种TROP2 ADC组合研究。 3.1.与Sacituzumab Govitecan的组合 在这一部分，我们探讨了已经研究了sacituzumab govitecan和各种检查点抑制剂组合的一些临床试验。免疫疗法。目前正在进行几项研究，以在临床上检查IO和SG的协同作用。最近，TROPHY-U-01的3队列的中期疗效和安全性结果已经报告；探索了SG与pembrolizumab在对IO-naive的转移性尿路上皮癌患者中，在接受基于铂的CT后进展的患者。ORR为41%，中位DOR为11.1个月，中位PFS为5.3个月，而中位OS为12.7个月。61%的患者发生了≥3级TRAEs，主要是中性粒细胞减少症（37%）、白细胞减少症（20%）、腹泻（20%）和发热性中性粒细胞减少症（10%）。在两个ADC的新概念中，I期试验（NCT04724018）目前正在研究SG与enfortumumab vedotin在转移性尿路上皮癌中的情况。另一项正在进行的I/II期研究（NCT04863885）正在研究SG与ipilimumab和nivolumab在治疗-naive顺铂-不合格的转移性尿路上皮癌患者中；该研究已完成剂量递增阶段。最近公布的结果显示，在四名患者中（1 CR和3 PR；n = 9）的ORR为66.6%。DOR为9.2个月，而中位PFS为8.8个月，中位OS尚未达到。确定的II期SG剂量为8 mg/kg，联合ipilimumab 3 mg/kg + nivolumab 1 mg/kg作为顺铂-不合格的转移性尿路上皮癌的一线治疗。 3.2.DNA损伤和修复抑制剂 在前临床TNBC模型中，SN-38结合在TOP1酶-DNA界面上，防止DNA连接并锁定酶进入TOP1切割复合物。此外，PARP需要清除稳定的TOP1切割复合物（48）。因此，启动了一项1b期研究，将SG与talazoparib联合用于TNBC患者（NCT04039230），现在已进入剂量扩展阶段。推荐的II期剂量是每3周1和8天IV 10 mg/kg，联合口服talazoparib作为每3周15-21天的1 mg（49）。基于类似基础，目前正在SCLC、肺外小细胞神经内分泌癌和同源重组缺陷癌症中评估与共济失调毛细血管扩张和Rad3相关（ATR）激酶抑制剂（berzosertib）和SG的组合（NCT04826341）。 SG与DNA损伤和修复（DDR）抑制剂的组合研究也在进行中。Ib期SEASTAR研究（NCT03992131）检查了rucaparib与SG的安全性和抗肿瘤活性。在B组，有6名患者（3名有DDR异常）入组，在两个剂量水平上因4级中性粒细胞减少症表现出剂量限制毒性。≥3级TEAEs包括5名患者的中性粒细胞减少症和2名患者的白细胞减少症。报告了3例确诊的PR（TNBC、卵巢和子宫内膜癌）。值得注意的是，这些患者对之前的PARP抑制剂有抗性。 3.3.与Datopotamab Deruxtecan的组合 本节探讨了已经研究了datopotamab deruxtecan和各种检查点抑制剂组合的一些临床试验。 免疫疗法。BEGONIA Ib/II期试验（NCT03742102）表明，在53名未经PDL1或TROP2表达选择的晚期TNBC患者中，Dato-DXd与durvalumab联合使用显示出令人印象深刻的ORR，达到73.6%（4个CR；35个PR）。最常见的所有级别TRAEs是恶心（57.4%）、口腔炎（55.7%）、脱发（45.9%）和疲劳（39.3%）。因TRAE而停药的发生率为6.6%。两名患者（3.3%）出现了1级ILD，两例ILD病例均被判定为与治疗相关。I期TROPION-Lung02试验正在检查Dato-DXd与pembrolizumab联合使用，有无顺铂CT的安全性和有效性（NCT04526691）。在双药组（无CT），40名患者中，ORR为37%；在三药组，48名患者中，ORR为41%。两组中最常见的TRAEs分别是口腔炎（56%和29%）、恶心（41%和48%）和疲劳（25%和36%）在双药组和三药组。四名患者发展为ILD事件（两例1-2级和两例3级）（NCT04526691）。 PARP抑制剂。Yuca等人检查了Dato-DXd在乳腺癌患者衍生异种移植中的有效性及其与PARP抑制剂的协同作用。与带有deruxtecan有效载荷的对照ADC相比，TROP2表达与增加的肿瘤抑制相关，而Dato-DXd和olaparib的组合在大多数乳腺癌小鼠模型中显示出比单一疗法更大的活性。目前正在进行的I/II期PETRA试验（NCT04644068）的第5模块正在探索一种高效选择性PARP-1抑制剂AZD5305与Dato-DXd联合使用的安全性和有效性，采用剂量递增设计在各种实体瘤中。聚ADP核糖聚合酶（PARP）抑制剂的强协同作用主要取决于PARP1抑制。众所周知，PARP2在介导红细胞生成中至关重要。因此，在组合方案的设计中，PARP1抑制剂具有合成致死性的极大潜力。设计ADC组合方案需要考虑所涉及药物的重叠和相互排斥的毒性，同时研究它们之间的协同作用的前临床和早期疗效信号。 4.反应和耐药性的生物标志物 尽管TROP2表达、SLFN11表达和同源修复缺陷都与TROP2 ADCs或TOP1抑制剂的前临床疗效相关，但目前还没有预测各种TROP2 ADCs治疗靶点的生物标志物在临床上得到验证。Shee等人证明SLFN11 mRNA表达是跨肺癌、乳腺癌和卵巢癌的一系列DNA损伤化疗药物敏感性的生物标志物。Cardillo等人还证明了前临床证据，其中SG在DDR-competent和-deficient模型中，与irinotecan相比，在表达不同水平Trop-2的模型中赋予了抗肿瘤活性。同样，前临床TNBC模型表明，BRCA异常结合高SLFN11表达和RB1表达导致对TOP1抑制剂的高度敏感性。应当注意，TROP2表达的定量尚未通过IHC或其他评分系统标准化。基于ASCENT试验的探索性生物标志物分析评估了TROP2表达是否影响了临床疗效。在290名有可评估标本的患者中，基于组织化学评分（H-score）对肿瘤细胞膜TROP2表达进行了分类。研究人群被分层为高（>300）、中（100-200）和低（0-100）H-score类别。在SG队列中，肿瘤具有高H-score的患者比具有中等H-score的患者显示出更高的ORR（44%对22%），但在两组中，SG都比医生选择的CT产生了更高的ORR。具有高H-score的患者有更好的OS，为14.2个月，而低H-score患者为9.3个月，尽管这种差异没有统计学意义。无论胚系BRCA异常如何，都看到了类似的结果。在低HER2表达（HER2 0-1+ IHC或2+ IHC没有ISH过表达）的患者中，SG在HER2低的中位PFS为6.4个月，HER2 0组为5.0个月，显示出与统计学意义相似的生存结果。然而，对照组的中位PFS为4.2个月，接受了医生选择的CT。最近，TROPiCS-02研究在238名有可评估标本的HR+ BC患者中报告了TROP2表达和生存结果。超过90%的患者有一个TROP2 H-score > 0，而不到50%的患者有一个H-score < 100，超过50%的患者有一个H-score > 100。使用SG的中位PFS和OS高于CT，但在高和低H-score组之间没有显著差异。在接受SG的患者中，两个H-score组的ORR范围为18%至24%。这使得作者得出结论，SG影响了独立于TROP2表达的疗效。关于ADCs耐药性的机制，尤其是TROP2 ADCs的耐药性，人们知之甚少。最近的一个病例研究报告说，编码TOP1的TOP1的突变和编码TROP2的TACSTD2的突变可能代表了对SG的耐药性机制，表明对有效载荷的敏感性以及目标膜定位的下调可能是不同的耐药性机制。 5.结论 使用ADC平台靶向各种实体瘤中的TROP2表达已成为一种非常成功的方法，有望影响许多肿瘤类型的生存结果。然而，需要在设计精确的新型靶向有效载荷、最小化ADC平台的靶向和非靶向毒性以及确定反应预测因素方面取得进一步进展。探索ADC与其他类别的抗癌剂的组合方法可以继续改变癌症治疗的范式。 识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入 生物制品微信群！ 请注明：姓名+研究方向！ 版 权 声 明 本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。

据 Insight 数据库统计，本周（7 月 21 日—7 月 27 日）全球共有 72 款创新药（含改良新）研发进度推进到了新阶段，其中 2 款获批上市，2 款申报上市，19 款获批临床，8 款申报临床。 下文，Insight 将分别摘取国内外部分重点项目做介绍。 国内创新药进展 本周国内共有 55 款创新药（含改良新）研发进度推进到了新阶段，其中 2 款申报上市，1 款启动 III 期临床，19 款新药获批临床，12 款申报临床。 本周国内首次获批临床的 13 款创新药（含改良新） 来自：Insight 数据库网页版 （下文如无特殊标注，为同一来源）    申报上市 1、罗氏：阿替利珠单抗皮下注射剂在华申报上市 7 月 27 日，CDE 官网显示，罗氏的阿替利珠单抗注射液（皮下注射）上市申请已获 CDE 受理（受理号：JXSS2400063/4）。全球范围内，该药已经在去年 8 月、今年 1 月陆续在英国、欧盟获批上市。 截图来自：CDE 官网 皮下（SC）注射剂的治疗优势在于其给药便捷性，罗氏的阿替利珠单抗皮下注射版仅需约 7 分钟即可完成注射，而原本的静脉（IV）输注则需要 30 - 60 分钟。其申报并获批之后，适应症也将适用于此前静脉制剂已获批的所有适应症，涵盖肺癌、膀胱癌、乳腺癌和肝癌。 此前，Tecentriq SC 在英国的获批是基于 Ib/III 期临床试验 IMscin001（NCT03735121）的结果。这项研究旨在比较既往铂类治疗失败的局部晚期或转移性 NSCLC 患者中 Tecentriq 皮下制剂与静脉注射的药代动力学、安全性和有效性。 试验共纳入 371 名受试者，2022 年 8 月，罗氏宣布该研究的第 2 部分达到主要终点。在既定的药代动力学测量的基础上，在给定的给药间隔期间血液中 Tecentriq 的水平相当。观察到的血清谷浓度的几何平均比率为 1.05（下一次给药前血液中的药物浓度；90% CI : 0.88-1.24），模型预测的曲线下面积（AUC）为 0.87（衡量药物的整体暴露；90% CI : 0.83-0.92）。 皮下注射和静脉输注组两者的 ORR（11.8% vs 9.7%）及中位 PFS（2.8 个月 vs 2.9 个月）相当，且在安全性方面也呈现一致性。 关键临床证据 截图来自：Insight 数据库网页版 *图中临床结果取发文当前最新公布的数据 Tecentriq SC 是罗氏获批的第 4 款皮下注射抗肿瘤疗法。罗氏与 Halozyme 合作，利用其 Enhanze 药物输送技术将管线内优势产品开发成皮下制剂，既提升依从性，也延长产品生命周期。Enhanze 技术基于专有的重组人透明质酸酶 PH20 (rHuPH20)，这种酶可在皮下空间局部暂时降解透明质酸，增加皮下组织的渗透性，使单抗药物能够快速分散并吸收到血液中。 目前，国内外 PD-(L)1 单抗赛道老玩家们纷纷开发皮下注射剂型，以更好提高已获批药物的依从性。阿替利珠单抗是首款获批上市者，纳武利尤单抗也已经申报上市，国内特瑞普利单抗、替雷利珠单抗、卡瑞利珠单抗等也在开发皮下注射。 2、信念医药/武田制药：国内首款血友病 B 基因疗法申报上市 7 月 25 日，据 CDE 官网显示，信念医药自主研发的 BBM-H901 注射液上市申请已获受理，用于治疗血友病 B 成年患者（受理号：CXSS2400078）。早在 2022 年 6 月，该药物就被纳入「突破性治疗品种」名单。 截图来自：CDE 官网 BBM-H901 注射液是信念医药首款重磅产品，亦是我国首个递交新药上市申请的针对遗传病的基因治疗药物。从目前公布的多个研究结果来看，BBM-H901 进行了广泛而深入的探索： 2024 ISTH 年会公布了 BBM-H901 注射液在血友病 B 成年患者（FIX≤2%）中的最新研究结果（NCT04135300）。数据显示，10 例受试者中位随访时间为 176 周，最后一次随访 FIX 活性的平均值为 43.17%，9 例受试者 FIX 持续稳定较高表达，ABR 为 0，且完全停止了外源性 FIX 产品的替代治疗。研究期间，无死亡、无严重不良事件。 在单中心、单臂、Ⅱ 临床试验中（NCT04135300），血友病 B 成年患者（FIX≤2%）接受 BBM-H901 治疗后，58 周随访显示中位 ABR 从 12 次减少至 0 次，中位靶关节数从 1.5 个减少至 0 个，中位 FIX 药物年输注次数从 53.5 次减少至 0 次。随访过程无严重不良事件。 多中心、单臂、开放、Ⅲ 期临床研究结果显示（CTR20212816），血友病 B 成年患者（FIX≤2%）在单次静脉输注 BBM-H901 后，100% 停用 FⅨ 产品治疗，ABR 显示为 0，体内凝血因子水平显著提高并长期稳定表达。没有任何严重不良事件。 在单中心、单臂、Ⅰ 期临床试验中（NCT04135300），80% 的血友病 B 成年患者在输注 BBM-H901 后，ALT 和 AST 浓度保持在正常上限以下。20% 的患者出现 ALT 和 AST 升高并伴随 FIX 降低。所有患者在输注后都产生了针对载体衣壳的抗体，安全性方面没有观察到严重不良事件。 目前，我国血友病 B 患者群体多使用凝血酶原复合物（PCC）进行替代治疗，但存在感染风险和给药不便等问题。此外，由于治疗不充分或不规范，中重度患者常见关节出血和畸形问题。BBM-H901 的研究结果显示，其在安全性和有效性方面表现出色，具有显著的临床应用前景。 2023 年 10 月，信念医药与武田中国达成独家合作协议，授权武田中国在中国内地、中国香港和中国澳门负责 BBM-H901 注射液的商业化经营。这一合作结合了双方在各自领域的优势和资源，显著提升了 BBM-H901 注射液在中国市场的推广潜力，从而进一步造福广大血友病 B 患者。 截图来自：Insight 数据库官网 血友病 B 是首个开展基因治疗的出血性疾病。2022 年 11 月，CSL Behring 和 uniQure 的 Hemgenix 获 FDA 批准上市，成为全球首个用于治疗血友病 B 的基因疗法。今年 4 月 25 日，辉瑞的 Beqvez 也因其在 Ⅲ 期临床试验中的优异表现，获得 FDA 批准上市。 从目前情况来看，血友病 B 的基因疗法带来了多方面的临床益处。首先，该疗法通过一次性给药，实现了凝血因子的长期稳定表达，显著减少了患者对常规凝血因子替代疗法的依赖，降低了长期治疗的经济负担和管理复杂性。其次，基因疗法有效控制了出血事件，减少了出血风险。此外，基因疗法的持久疗效还减少了因反复出血导致的关节损伤和其他并发症。    启动临床试验 1、复旦张江：国内第 4 款 TROP2 ADC 启动三阴乳腺癌 III 期临床 7 月 22 日，据 CDE 临床试验登记平台显示，复旦张江登记启动了 TROP2 ADC FDA018 国内 III 期临床试验，针对在紫杉类治疗中失败的局部晚期、复发或转移性三阴性乳腺癌（TNBC）患者（登记号：CTR20242630）。这也是目前国内第四款针对 TNBC 进入 III 期阶段的 TROP2 ADC 药物。 截图来自：CDE 官网 该研究目标入组人数为 350 名受试者，主要目的是比较 FDA018 与研究者选择化疗方案（ICC）治疗的有效性，次要目的是比较 FDA018 与 ICC 治疗的安全性和耐受性以及评估 FDA018 的免疫原性和药代动力学特征。 FDA018 是复旦张江的 ADC 平台研发的新一代针对 TROP2 靶点的抗肿瘤 ADC 药物，它通过可水解的 pH 敏感型连接子将抗 TROP2 人源化单克隆抗体与小分子细胞毒药物（拓扑异构酶 I 抑制剂）SN-38 偶联，定向杀伤肿瘤细胞。 2021 年 9 月，复旦张江启动了 FDA018 在晚期实体瘤患者中的 I 期临床研究，研究对象涉及肺癌、子宫内膜癌、胃癌、食管癌以及 TNBC 等多种类型癌症，2024 ASCO 大会公布了这项研究的数据结果。 该研究采用 21 天为一个治疗周期，在第 1 天和第 8 天进行给药，共有 62 名患者接受了至少一剂量的 FDA018 治疗。结果表明，该药物耐受性良好，安全性可控，至 12.0 mg/kg 剂量时尚未达到最大耐受剂量（MTD）。 在 TNBC 患者队列中，29 例接受了 10.0 mg/kg 剂量治疗且疗效可评估的患者显示出治疗效果，ORR 为 37.9%，DCR 为 79.3%。这些数据展示了 FDA018 在 TNBC 治疗中的初步抗肿瘤活性，为此次启动的这项 III 期临床研究奠定基础。 截图来自：Insight 数据库官网 TROP2 在乳腺癌、肺癌和胃癌等多种肿瘤中的表达水平显著升高，并且与肿瘤预后不良密切相关。这些特征使得 TROP2 成为继 HER2 之后 ADC 领域的又一重要靶点，国内外制药公司也将其视为药物研发的重点布局目标。 纵观当前，吉利德戈沙妥珠单抗是全球首个也是目前唯一一个获批上市的 TROP2 ADC，目前已获批包括 TNBC、HR 阳性/HER2 阴性乳腺癌以及尿路上皮癌在内的三项适应症。作为「先行者」，这款药物已取得一定市场份额。2023 年，戈沙妥珠单抗在全球的销售额达到了 10.63 亿美元，为其他开发 TROP2 ADC 的药企树立了标杆。 在吉利德之外，第一三共与阿斯利康联合开发的德达博妥单抗以及科伦博泰与默沙东联合开发的芦康沙妥珠单抗也在我国进入了上市申请阶段。两款药物的推进，在丰富 TROP2 ADC 治疗选择的同时，还加剧了这一领域的竞争态势。 从国内药企布局来看，诗健生物的 ESG401 以及恒瑞医药的 SHR-A1921 进度靠前，均进入了临床 Ⅲ 期阶段。另外，翰森生物、信达生物、迈威生物、启德医药等紧随其后，研发的产品目前均处于临床 I/II 期阶段，适应症涵盖乳腺癌、肺癌、宫颈癌、胰腺癌等多种类型。 目前来看，尽管 TROP2 ADC 赛道格局尚未明朗，但竞争激烈，如何抢占「滩头」已成为药企亟待解决的课题。首先，在优势瘤种上取得突破可以为后续发展奠定优势。另外，TROP2 ADC 与其他疗法的联合使用，尤其是与免疫检查点抑制剂和化疗的联合，也是未来的重要方向。值得一提的是，随着技术的进步，研发出更加稳定和高效的连接子和药物载体，将进一步提升 TROP2 ADC 药物的疗效和安全性，或许也可以帮助药企在这一领域脱颖而出。 2、辉瑞制药：两款三抗在中国启动 2 期临床，治疗特应性皮炎 7 月 23 日，CDE 临床试验登记平台显示，辉瑞在国内登记了一项 Ⅱ 期临床试验，以评估 PF-07275315 和 PF-07264660 在中度至重度特应性皮炎成人受试者中的疗效和安全性。 PF-07275315 是一款靶向 IL-4×IL-13×TSLP 的三特异性抗体，而 PF-07264660 是一款靶向 IL-4×IL-13×IL-33 的三特异性抗体。 截图来自：CDE 临床试验登记平台 特应性皮炎（AD）是一种常见的慢性、复发性、炎症性皮肤病。IL-4 和 IL-13 是 AD 发病的重要细胞因子，在 AD 的发生发展中起着关键作用。 PF-07275315 和 PF-07264660 是辉瑞开发的两款新分子实体，是辉瑞炎症和免疫疾病领域的重要在研管线。IL-4 和 IL-13 是这两款三特异性抗体共同的靶点。此外，PF-07275315 还靶向 TSLP，这是一种上皮细胞因子，在气道炎症的发生和持续中起着关键作用。PF-07264660 还靶向 IL-33，后者是一种 IL-1 家族细胞因子，针对该靶点的药物具有治疗哮喘、特应性皮炎等疾病的潜力。 辉瑞拟开发这两款三抗药物用于治疗特应性皮炎适应症。在海外，这两款在研新药此前已进入 2 期临床试验阶段。 根据中国药物临床试验登记与信息公示平台信息，辉瑞本次在中国启动的是一项随机、双盲、安慰剂对照的 2 期临床研究，试验目的是评价 PF-07275315 和 PF-07264660 的疗效、安全性、药代动力学 (PK) 和药效学 (PD)，以及探索 PF-07275315 或 PF-07264660 在中度至重度特应性皮炎成人研究参与者中的剂量效应关系。 炎症免疫是辉瑞整体布局当中非常重要的领域。根据辉瑞 2023 年 10 月发布的产品管线介绍，目前该公司的炎症和免疫疾病领域管线共有 17 个在研项目，包括 3 个Ⅲ 期临床阶段的项目、11 个 Ⅱ 期临床阶段的项目以及 3 个 Ⅰ 期临床阶段的项目。 除了前述的两个三抗外，其它产品还包括 JAK3/TEC 抑制剂、基因疗法、IL-10 抗体、S1P 抑制剂、CXCR5 抗体、CCR6 拮抗剂、p40/TL1a 双抗等等，治疗领域涵盖白癜风、杜氏肌营养不良症、溃疡性结肠炎、克罗恩病、类风湿性关节炎、嗜酸细胞性食管炎、斑秃、免疫性血小板减少性紫癜、狼疮、炎症性肠病等等多种适应症。 截图来自：辉瑞管线介绍PPT    获批临床 1、信达生物：GPRC5D×BCMA×CD3 三抗国内获批临床 7 月 23 日，CDE 官网公示，信达生物的 IBI3003 获得临床试验默示许可，拟用于治疗复发或难治性多发性骨髓瘤患者。 截图来自：CDE官网 IBI3003 是一款靶向 GPRC5D×BCMA×CD3 的三特异性抗体。2023 年 10 月 ，信达生物已在 ClinicalTrials.gov 平台上登记启动了一项 I/II 期临床试验（NCT06083207）。该研究的 I 期剂量递增和扩展部分目的是确定 IBI3003 的最大耐受剂量（MTD）/推荐 II 期剂量（RP2D），计划入组 23~116 名受试者。研究的 II 期试验部分旨在评估 IBI3003 治疗多发性骨髓瘤的疗效、安全性和耐受性。 抗体药物一直是信达生物的主要研究领域。据信达生物 2023 年度业绩汇报 PPT，该公司计划在 2024 年至 2025 年初，将对 10+ 个 抗体偶联药物（ADC）、双抗、多抗进行早期临床的探索，其中就包括 IBI3003。此外，还包括 IBI3001 (EGFR/B7-H3 靶向 ADC) 、 IBI133 (HER3 靶向 ADC) 等。 截图来自： 信达生物 2023 年度业绩汇报 PPT 据 Insight 数据库显示，目前全球范围内共有 4 款靶向 GPRC5D×BCMA×CD3 的三特异性抗体进入到临床试验阶段。除信达生物的 IBI3003 外，还有先声药业的 SIM0500（国内外均处于 I  期临床阶段）、天广实/康源博创的 MBS314（国内临床 I/II 期阶段）以及强生的 JNJ-79635322（境外临床 I 期阶段 ）。整体而言， GPRC5D×BCMA×CD3 三抗仍处于早期研发阶段。 全球 GPRC5D×BCMA×CD3 三抗研究进度 截图来自：Insight 数据库官网    临床试验结果 1、信达生物：「玛仕度肽」糖尿病 III 期研究成功，将申报上市 7 月 22 日，信达生物宣布胰高血糖素样肽-1 受体（GLP-1R）/胰高血糖素受体（GCGR）双重激动剂玛仕度肽（研发代号：IBI362）在中国 2 型糖尿病受试者中开展的 III 期临床研究（DREAMS-1）达成首要终点和全部关键次要终点，展现出降糖、减重双达标及心血管肾脏代谢指标的综合获益。 此前，玛仕度肽头对头度拉糖肽治疗 2 型糖尿病的 III 期临床 DREAMS-2 也已达成研究终点，玛仕度肽展现出显著优效于度拉糖肽的降糖疗效，并在减重、心血管代谢指标均展示出了更优越的综合获益。信达生物计划于近期向 CDE 递交玛仕度肽治疗 2 型糖尿病的新药上市申请（NDA）。玛仕度肽首个减重适应症已于 2024 年初获 CDE 受理。 玛仕度肽研发历史时光轴 截图来自：Insight 数据库官网 玛仕度肽是信达生物与礼来共同开发的一款 GLP-1R/GCGR 双重激动剂。作为一种哺乳动物胃泌酸调节素（OXM）类似物，玛仕度肽除了通过激动 GLP-1R 促进胰岛素分泌、降低血糖和减轻体重外，还可通过激动 GCGR 增加能量消耗增强减重疗效，同时改善肝脏脂肪代谢。玛仕度肽已在多项临床研究中展现出优秀的减重和降糖疗效，以及降低腰围、血脂、血压、血尿酸、肝酶及肝脏脂肪含量，以及改善胰岛素敏感性，带来多重代谢获益。 2024 年 2 月，玛仕度肽的首个 NDA 获 NMPA 受理，用于成人肥胖或超重患者的长期体重控制。Insight 数据库预测，该适应症申请预计将于 2025 年第三季度获批。 玛仕度肽当前共开展了五项 III 期临床研究，包括： 1）在中国超重或肥胖受试者中开展的 III 期临床研究（GLORY-1）； 2）在中重度肥胖的中国肥胖受试者中开展的 III 期临床研究（GLORY-2）； 3）在初治的中国 2 型糖尿病患者中开展的 III 期临床研究（DREAMS-1）； 4）在口服药物治疗血糖控制不佳的中国 2 型糖尿病受试者中开展的对比玛仕度肽和度拉糖肽的 III 期临床研究（DREAMS-2）； 5）在中国 2 型糖尿病合并肥胖的受试者中开展的对比玛仕度肽和司美格鲁肽的 III 期临床研究（DREAMS-3）。 本次达到终点的 DREAMS-1（NCT05628311）是一项随机、双盲、安慰剂对照的 III 期临床研究，旨在经单纯饮食、运动干预血糖控制不佳的中国 2 型糖尿病患者中评估玛仕度肽的有效性和安全性。 研究纳入 320 例受试者，基线平均糖化血红蛋白（HbA1c）8.24%、平均体重 77.7 kg。受试者按 1:1:1 比例随机分配至玛仕度肽 4 mg 组（N=106）、玛仕度肽 6 mg 组（N=106）或安慰剂组（N=108），双盲治疗 24 周。完成双盲治疗后，玛仕度肽 4 mg 组和 6 mg 组受试者分别继续接受玛仕度肽 4 mg 和 6 mg 治疗 24 周，安慰剂组受试者接受玛仕度肽 6 mg 治疗 24 周。研究的首要终点为第 24 周时玛仕度肽 4 mg 和 6 mg 在 HbA1c 相对基线的变化上优效于安慰剂。 NCT0562831 研究历史时光轴 截图来自：Insight 数据库官网 有效性数据显示： 研究达到了首要终点。基于疗效估计目标，第 24 周时，玛仕度肽 4 mg 组和 6 mg 组 HbA1c 较基线平均降幅分别为 1.57% 和 2.15%，均优效于安慰剂组（0.14%）（P 值均＜0.0001）。玛仕度肽组的 HbA1c 降幅疗效维持至第 48 周。 关键次要终点数据显示，玛仕度肽具有降糖、减重双重疗效优势。第 24 周时，玛仕度肽 4 m 和 6 mg 在体重较基线降幅、HbA1c 达标率、体重达标率以及 HbA1c 体重复合达标率*方面均显著优于安慰剂；治疗至第 48 周时，玛仕度肽 6 mg 组体重较基线降幅达 9.6%。 除 HbA1c 和体重外，玛仕度肽还降低餐后血糖、腰围、血压、血脂、转氨酶，以及尿白蛋白肌酐比等心血管及肾脏代谢指标。 此外，整体安全性与耐受性良好，与玛仕度肽既往临床研究结果一致。最常报告的不良事件是胃肠道不良事件，多为轻度或中度。无新增安全性风险。低血糖事件发生率较低，且绝大多数为 1 级低血糖（3.0 mmol/L≤血糖<3.9 mmol/L），无重度低血糖事件发生。 DREAMS-1 研究总览图 截图来自：Insight 数据库官网 2、雅科生物：全球首款 BCMA/GPRC5D 双特异 CAR-T 疗法公布 I 期数据 7 月 24 日，雅科生物宣布其自主研发的 BCMA/GPRC5D 双特异性 CAR-T 细胞治疗技术（YK-BCMA-GPRC5D BoomTM, YK-CAR-069）在国际知名期刊 The Lancet Haematology 上发表了 I 期临床试验成果。本次研究由徐州医科大学血液病研究所医疗团队主导。 此项临床试验首次采用国际领先的 BCMA/GPRC5D 双特异 CAR-T 细胞治疗技术，成功治疗了 21 例复发或难治性多发性骨髓瘤（R/R MM） 患者，并获得 ORR 86% 的优异疗效。在回输最优剂量，在2 x 106/kg的 12 名患者中，ORR 为 91.7% ，CR/sCR 达到 75%，VGPR 为 16.7% 。 值得一提的是，在本次临床试验中，4 名 BCMA 阴性患者全部获得应答和 MRD 阴性，其中，2 名患者（50%）获得 sCR；6 名 GPRC5D 阴性患者中，5 名（83%）患者获得应答和 MRD 阴性，其中，4 名患者（67%）获得 sCR。 同时，本次临床试验也证明了 BCMA/GPRC5D 双特异 CAR-T 细胞治疗的安全性。在 21 例患者中，细胞因子释放综合征（CRS）发生率为 71%，且均为 1 级或 2 级 CRS；仅 1 例回输剂量为最大耐受剂量 4 x 106/kg 的患者发生 1 级 ICANS，回输剂量在最大耐受剂量以下的患者中，均未观察到 ICANS 或 3 级以上细胞毒性。 BCMA/GPRC5D 双特异性 CAR-T 细胞治疗在复发或难治性多发性骨髓瘤患者中显示出良好的安全性和令人鼓舞的疗效，这一双特异性 CAR-T 的出现为因 BCMA 或 GPRC5D 抗原异质性造成 CAR-T 细胞治疗失效的患者带来了治愈的希望。 境外创新药进展 境外部分，本周共有 20 款创新药（含改良新）研发进度推进到了新阶段，其中 4 款获批上市，3 款获批临床。    获批上市 1、基石药业：首款海外获批的 PD-L1 单抗诞生！舒格利单抗在欧洲获批上市 7 月 26 日，基石药业宣布，欧盟委员会（EC）已批准舒格利单抗（商品名：Cejemly®）联合含铂化疗用于无 EGFR 敏感突变，或无 ALK, ROS1, RET 基因组肿瘤变异的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者的一线治疗。 舒格利单抗成为了全球首个在欧洲上市的、联合化疗一线治疗鳞状和非鳞状 NSCLC 的 PD-L1 单抗，基石药业也成为首家将国产 PD-L1 单抗推向国际市场的创新生物医药企业。 除本次获批的适应症外，基石药业还在加紧筹备向 EMA 递交舒格利单抗其他适应症，如 III 期非小细胞肺癌、一线胃癌、一线食管鳞癌和复发难治性结外 NK/T 细胞淋巴瘤的上市许可申请（MAA）。 截图来自：美通社 此次获批主要是基于一项多中心、随机、双盲的 III 期临床研究——GEMSTONE-302 的结果。舒格利单抗联合化疗对比安慰剂联合化疗，可显著延长初治转移性 NSCLC 患者的无进展生存期和总生存期。该研究数据已在《柳叶刀•肿瘤学》（Lancet Oncology）和《自然•癌症》（Nature Cancer）上发表，并曾在多个国际学术会议上进行口头汇报。此外，GEMSTONE-302 研究的长期治疗和生存数据将会在 2024 年欧洲内科肿瘤学会（EMSO）年会上以壁报的形式公布（壁报编号 1318P）。 舒格利单抗是由基石药业研发的抗 PD-L1 单克隆抗体，舒格利单抗的开发是基于美国 Ligand 公司授权引进的 OmniRat®转基因动物平台。该平台可一站式产生全人源抗体。作为一种全人源全长抗 PD-L1 单克隆抗体，舒格利单抗是一种最接近人体的天然 G 型免疫球蛋白 4（IgG4）单抗药物，能降低在患者体内产生免疫原性及相关毒性的潜在风险，与同类药物相比舒格利单抗将具有独特优势。 舒格利单抗独特分子设计使其具备双重作用机制，不仅阻断 PD-1/PD-L1 相互作用，还能通过介导 PD-L1 表达阳性的肿瘤细胞与肿瘤相关巨噬细胞（TAMs），在诱导抗体依赖性细胞吞噬（ADCP）的同时不损害效应性 T 细胞。这种差异化设计使舒格利单抗在不同类型的肿瘤中展现出了潜在同类最优的疗效和安全性。 目前，中国国家药品监督管理局（NMPA）已批准舒格利单抗（商品名：择捷美®）五项适应症 舒格利单抗出海脚步还不止于此。据基石药业首席执行官、研发总裁、执行董事杨建新博士介绍，该公司正积极与西欧、拉丁美洲、中东和非洲、东南亚、和加拿大的潜在合作伙伴进行接洽，预计不久将达成协议。 2、太阳药业：JAK1/2 选择性抑制剂获 FDA 批准上市，治疗斑秃 7 月 25 日，FDA 正式批准太阳药业 Deuruxolitinib 用于治疗成人重度斑秃（AA）。这一批准为长期受该疾病困扰的医患双方提供了新的、有效的治疗选择。 Deuruxolitinib 属于口服 JAK1 和 JAK2 选择性抑制剂，此前该药物基于已被 FDA 授予突破性疗法认定和快速通道资格，反映出其在治疗 AA 方面的潜在疗效。 此次批准基于两项多中心、随机、双盲、安慰剂对照 Ⅲ 期临床试验 THRIVE-AA1 和 THRIVE-AA2 的数据。这两项研究共招募了 1220 名头皮毛发脱落率至少为 50% 且脱发超过六个月的 AA 患者。 在基线评估时，患者的平均头皮毛发覆盖率仅为 13%。在试验过程中，主要终点在 24 周时达成，超过 30% 接受 Deuruxolitinib 治疗的患者头皮毛发覆盖率达到了 80% 或以上（SALT≤20）。服用 Deuruxolitinib 并实现 SALT 评分≤20 的患者比例在 24 周内持续增加，未出现疗效平台期。值得注意的是，最多有 25% 的患者在 24 周时几乎完全恢复了头皮毛发覆盖率（≥90%）。这些结果证明了 Deuruxolitinib 在治疗重度 AA 患者中的疗效和潜在的长期收益。 AA 是一种突然发生的自限性、非瘢痕性脱发。目前的发病机制尚不明确，主要认为是免疫系统攻击毛囊、免疫基因异常、免疫细胞和分子失衡所致。传统的治疗药物包括米诺地尔、糖皮质激素、免疫抑制剂等，但部分患者疗效不佳，尤其是中重度 AA 患者。 2023 年 3 月，礼来巴瑞替尼获批增加适应症，成为我国首个获批用于治疗重度 AA 的靶向药物。辉瑞的利特昔替尼也紧随其后，于当年 10 月获批治疗 12 岁及以上青少年和成人重度 AA 患者。 除上述两款药物外，艾伯维的 JAK1 抑制剂乌帕替尼也在 2023 年 8 月启动了针对重度 AA 的 Ⅲ 期临床试验。从国内药企的布局来看，泽璟制药和恒瑞医药的 JAK 抑制剂进展较为领先。 今年 6 月，泽璟制药的吉卡昔替尼在治疗重度 AA 的 Ⅲ 期临床试验中达到了主要疗效终点，表现出统计学显著性（p<0.0001）。泽璟制药计划加快推进该药物的上市进程，以便尽早用于重症 AA 患者的治疗。 恒瑞医药的艾玛昔替尼曾被 CDE 纳入突破性治疗品种，其针对 AA 的 Ⅲ 期临床试验在今年 4 月已完成首例患者给药。此外，科伦博泰研发的 JAK1/2 抑制剂 KL130008 也于 2022 年 8 月进入了针对 AA 的 Ⅱ 期临床试验。    即将获批 1、君实生物：特瑞普利单抗获 CHMP 积极意见，欧洲获批在即 7 月 26 日，君实生物宣布，由公司自主研发的抗 PD-1 单抗药物特瑞普利单抗（欧洲商品名：LOQTORZI®）的上市许可申请（MAA）获得欧洲药品管理局（EMA）人用药品委员会（CHMP）的积极意见，建议批准其用于治疗两项适应症： 特瑞普利单抗联合顺铂和吉西他滨用于复发、不能手术或放疗的，或转移性鼻咽癌（NPC）成人患者的一线治疗； 特瑞普利单抗联合顺铂和紫杉醇用于不可切除的晚期/复发或转移性食管鳞癌（ESCC）成人患者的一线治疗。 欧盟委员会（EC）将把 CHMP 的积极意见纳入考虑，以便对特瑞普利单抗的上市申请做出最终审评决议。该决议将适用于欧盟全部 27 个成员国以及冰岛和挪威。如若获得批准，特瑞普利单抗将成为欧洲首个且唯一用于 NPC 治疗的药物，也是欧洲唯一用于不限 PD-L1 表达的晚期或转移性 ESCC 一线治疗药物。 截图来自：美通社 本次 CHMP 对于 NPC 适应症的积极意见主要基于 JUPITER-02（一项随机、双盲、安慰剂对照、国际多中心 III 期临床研究，NCT03581786）。该研究结果曾以口头报告形式亮相 2021 年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会全体大会（#LBA2），随后荣登《自然-医学》（Nature Medicine，影响因子：58.7）杂志封面，并获得《美国医学会杂志》（Journal of the American Medical Association，JAMA，影响因子：63.1）全文发表。 基于上述研究，特瑞普利单抗分别于 2021 年和 2023 年获得国家药品监督管理局（NMPA）和美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于晚期鼻咽癌的治疗，是全球首个获批鼻咽癌治疗的免疫检查点抑制剂（ICI）药物，也是美国首个且唯一用于鼻咽癌治疗的药物。此外，特瑞普利单抗用于治疗鼻咽癌相关适应症的上市申请正在同步接受英国药品和保健品管理局（MHRA）、澳大利亚药品管理局（TGA）、新加坡卫生科学局（HSA）以及中国香港卫生署药物办公室（DO）的审评。 此次 CHMP 对于 ESCC 适应症的积极意见主要基于 JUPITER-06（一项随机、双盲、安慰剂对照、多中心的Ⅲ期研究，NCT03829969）。该研究结果首次在欧洲肿瘤内科学会年会（ESMO 2021）上以口头汇报形式报告，随后在国际顶尖肿瘤学杂志《Cancer Cell》（影响因子：48.8）和《临床肿瘤学杂志》（Journal of Clinical Oncology，影响因子：42.1）发表。2022 年 5 月，特瑞普利单抗用于治疗 ESCC 的新适应症上市申请在中国获批。目前，特瑞普利单抗用于一线治疗食管癌的 MAA 正在接受 MHRA 的审评。 特瑞普利单抗至今已在全球（包括中国、美国、东南亚及欧洲等地）开展了覆盖超过 15 个适应症的 40 多项由公司发起的临床研究。正在进行或已完成的关键注册临床研究在多个瘤种范围内评估特瑞普利单抗的安全性及疗效，包括肺癌、鼻咽癌、食管癌、胃癌、膀胱癌、乳腺癌、肝癌、肾癌及皮肤癌等。 截至目前，特瑞普利单抗已在中国内地获批 10 项适应症；2020 年 12 月，特瑞普利单抗首次通过国家医保谈判，目前已有 6 项获批适应症纳入《国家医保目录（2023 年）》。 2、安斯泰来：全球首个 CLDN18.2 单抗获 CHMP 积极意见，即将在欧洲获批 7 月 27 日，安斯泰来宣布，欧洲药品管理局（EMA）人用药品委员会（CHMP）推荐在欧盟批准 CLDN18.2 单抗 zolbetuximab。适应症为：联用含氟尿嘧啶或含铂化疗一线治疗 CLDN18.2 阳性、局部晚期的不可切除或转移性 HER2 阴性胃癌或胃食管连接部（GEJ）腺癌成人患者。 截图来自：PR Newswire 该上市申请是基于 3 期临床试验 SPOTLIGHT 和 GLOW 研究数据，前者探索了 zolbetuximab 联合 mFOLFOX6（奥沙利铂、亚叶酸 + 氟尿嘧啶联合方案）一线治疗 CLDN18.2 阳性、HER2 阴性局部晚期不可切除或转移性胃或胃食管交界处腺癌的疗效和安全性，而后者探索了 Zolbetuximab 联合 CAPOX（卡培他滨 + 奥沙利铂）一线治疗胃癌的疗效。 两项注册临床试验结果 截图来自：Insight 数据库网页版（http://db.dxy.cn/home/) Zolbetuximab 是 CLDN18.2 这一热门靶点的领先者，也是该靶点首个申报上市的新药。安斯泰来最早于 2023 年 6 月在日本递交该药上市申请，同年 7 月、8 月又陆续在欧洲、美国、中国申报上市，今年 3 月于日本获得首个上市批准，本次又即将获得欧洲批准，在国内也有望在下半年获批，全球商业化版图正在缓缓铺开。 不过该药在美国的上市进程则略有小波折：今年 1 月，安斯泰来收到 FDA 发出的 CRL，主要基于第三方生产设施缺陷，而非临床数据；在解决这一问题后，今年 5 月该药又在美国申报上市，被纳入优先审评通道。 药品全球申报甘特图 截图来自：Insight 数据库网页版    医药交易 1、12 亿美元！BioNTech 再次出手合作国内药企，共同开发口服 RNA 药物 7 月 23 日，业内传来消息，德国 BioNTech 与三迭纪达成一项总金额超过 12 亿美元的研究合作与平台技术许可协议，双方将基于三迭纪公司的 3D 打印药物技术开发口服 RNA 药物。 值得一提的是，这已不是 BioNTech 与中国公司之间的首次合作。根据 Insight 数据库医药交易数据显示，2023 年以来，BioNTech 已先后与 6 家中国公司达成了 10 项不同类型的授权合作，其中多项合作总金额超过 10 亿美元。在 2023 年海外企业引进国内项目的交易数量排行榜中，BioNTech 更是仅次于阿斯利康，位列第二。 BioNTech 与中国公司的交易截图来自：Insight 数据库网页版 BioNTech 公司成立于 2008 年，总部位于德国，而这家公司真正在行业内声名鹊起则是在新冠疫情期间。凭借在 mRNA 技术方面的优势，新冠疫情期间，BioNTech 和辉瑞合作开发新冠 mRNA 疫苗，并在新冠疫苗研发竞赛中脱颖而出。双方合作的 mRNA 疫苗 Comirnaty（BNT162b2）是首个获得 FDA 正式批准的新冠疫苗。 也正是得益于新冠疫苗的收入贡献，2021 年 BioNTech 公司的业绩收入创下历史新高，达到 190 亿欧元，YOY 增长了 3858%，一举跃入全球药企收入 TOP 20 榜单。 然而，随着新冠疫情的退去，BioNTech 公司的收入增速也开始放缓。2022 年，BioNTech 公司的业绩收入为 173 亿欧元，同比下降 -8.9%。而到了 2023 年，该公司的收入已下滑至 38 亿欧元，跌幅高达 -78% 。 BioNTech 公司近年收入数据来源：BioNTech 财报 面对收入的急速下滑，BioNTech 也在积极扩充产品管线，以期寻找未来的业绩增长点，而外部合作就是其拓展产品管线的重要举措之一。 公开资料显示，2023 年以来，BioNTech 已先后与映恩生物、华东医药旗下道尔生物、普米斯生物、宜联生物、药明生物、三迭纪 6 家中国公司先后达成了 10 项不同类型的授权合作。其中，BioNTech 与映恩生物、宜联生物曾先后两次合作，而与普米斯生物更是三度合作。 从合作的产品来看，BioNTech 从中国公司引进的产品类型主要是抗体偶联药物（ADC）和双特异性抗体，包括靶向 HER3 的 ADC、靶向 B7-H3 的 ADC、靶向 Trop2 的 ADC、靶向 HER2 的 ADC，以及 CCR8/TIGIT 双抗、PD-L1/VEGFA 双抗，适应症领域主要是肿瘤。而本次其与三迭纪的合作则聚焦的是口服 RNA 药物。从研究阶段来看，这些合作产品中有 4 个处于临床阶段。 截图来自：Insight 数据库网页版 放眼全球，BioNTech 的合作也不鲜见。2023 年以来，其已与 InstaDeep、OncoC4、Autolus Therapeutics、Medigene 等多家公司分别达成了合作，涉及的产品包括 TCR-T 疗法、CAR-T 疗法、单特异性抗体等等。 2、阿斯利康：最高 5 亿美元！阿斯利康引进 EGFR 降解剂 7 月 23 日，Pinetree Therapeutics 宣布与阿斯利康达成一项独家选择权和全球许可协议。根据协议条款，阿斯利康将获得临床前 EGFR 降解剂的全球开发和商业化独家选择权，而 Pinetree 公司将获得 4500 万美元的首付款和近期付款，未来潜在里程碑款项总计超过 5 亿美元。 来自：PR Neswire 阿斯利康在肿瘤领域的扛把子产品正是三代 EGFR-TKI 奥希替尼。奥希替尼去年度销售额高达 57.99 亿美元，且仍在通过单药和联用的方案持续在肺癌领域攻城略地，年年成为 ASCO、ESMO 上最引人瞩目的明星。 本次与 Pinetree 公司关于 EGFR 降解剂的合作，意味着该公司将在这一领域进一步深耕，广泛覆盖 EGFRm NSCLC 细分领域，巩固竞争优势。    多说一点 MNC 财报季正在继续。本周，罗氏、阿斯利康等知名跨国药企的上半年财报已经出炉，Insight 照旧在此奉上导读。详细内容，可点击标题跳转至对应报道。 1、阿斯利康：中国区上半年增长强劲，奥希替尼全球卖出 32 亿美元 7 月 25 日，阿斯利康公布了其 2024 年上半年及第二季度的财报。总体而言，阿斯利康在上半年表现强劲，总收入达到 256.17 亿美元，同比增长 18%。其中，产品销售收入为 246.29 亿美元，同比增长 18%。第二季度的总收入为 129.38 亿美元，同比增长 17%。 截图来自：阿斯利康财报 PPT 2、罗氏：上半年收入稳健，TIGIT 单抗终止 2 项肺癌 III 期临床 7 月 25 日，罗氏发布了 2024 年上半年财务报告。报告显示：上半年，得益于药品和诊断产品的高需求，该公司销售额为 298.48 亿瑞士法郎，同比增长 5%。而对于制药板块业务而言，罗氏上半年取得销售额 226.37 亿瑞士法郎，同比增长 5%；如果剔除 COVID-19 的影响，基础业务增长率则有 8%。 截图来源：罗氏财报 内容来源：药企官方发布新闻/资料、Insight 数据库 封面来源：站酷海洛 Plus 免责声明：本文仅作信息分享，不代表 Insight 立场和观点，也不作治疗方案推荐和介绍。如有需求，请咨询和联系正规医疗机构。 PR 稿对接：微信 insightxb 投稿：微信 insightxb；邮箱 insight@dxy.cn 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