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【综述】
癌症
中合成致死的进展
2024-04-10
·
精准药物
基于合成致死(synthetic lethality)概念,在2014年,
阿斯利康(AstraZeneca)
开发的
PARP抑制剂奥拉帕利
PARP
抑制剂奥拉帕利(
olaparib
,英文商品名
Lynparza
)获得美国
FDA
的批准,成为首款上市的
PARP
抑制剂,用于治疗携带
BRCA突变的晚期卵巢癌
。如今,奥拉帕利已经获批治疗携带
BRCA突变的乳腺癌
、
胰腺癌
、
前列腺癌
,展现出成为重磅药物的潜力。其它
PARP
抑制剂niraparib、
talazoparib
和
rucaparib
也获得
FDA
的批准,为合成致死概念的临床应用提供了更多验证。这篇文献系统性介绍了合成致死概论的发展历程,及讨论了未来研究方向。基因靶向
癌症
疗法一直是一个非常有趣的话题。合成致死性为治疗突变基因提供了一种新方法,这些突变基因以前被认为在传统的基因型靶向治疗中无法靶向。临床环境中越来越多的研究和应用使合成致死性成为一种有前途的抗癌治疗选择。在这里系统性介绍了合成致死性分类,根据其生物学机制的特异性程度,分为基因水平、途径水平、细胞器水平和条件合成致死性。此外,还将简要讨论临床实践中的合成致死靶向药物。最后,将探讨该分类的本质含义及其在消除现有挑战方面的前景以及合成杀伤的未来方向。背景合成致死最初起源于对果蝇的研究和酵母模型。SL的原始概念是基于两个或多个独立基因的表达异常同时发生,包括突变、过表达或基因抑制,导致细胞死亡; 而只有一个基因的异常不会影响细胞活力(图 1)。
肿瘤
细胞是正常细胞中基因突变或过度表达的结果。因此,靶向
肿瘤
细胞中突变或过表达基因的合成致死配对基因的抑制剂可以在不影响正常细胞存活的情况下杀死
癌症
。图 1. 合成致死分类。合成致死分为两大类,无条件合成致死和有条件合成致死。a. 无条件合成致死。(i)基因 A 或 B 的单个突变/过表达在
肿瘤
细胞中是存活的。(ii)在基因 A 或 B 突变/过表达的细胞中抑制基因 B 或 A 会导致合成致死。b. 有条件的合成致死。(ii)几种合成致死相互作用可能取决于某些内在条件,例如遗传背景、缺氧、高ROS等,或外在条件,例如DNA损伤剂和辐射。(i)如果没有这些条件,基因 A 和 B 突变/过表达的
肿瘤
细胞仍然可以存活。c. 综述中根据对其机制的研究程度,将非条件合成致死进一步分为基因水平、途径水平和细胞器水平。基因的星形代表突变;矩形代表基因过度表达;注射器代表抑制剂;活细胞被描绘为椭圆形;非活细胞以随机形状描绘。随着
肿瘤
研究的进步,
癌症
现在被广泛认为是基因组的一种疾病。各种潜在的
肿瘤
特征,如基因组不稳定性,会产生遗传多样性,促进其存活和
炎症
。因此,靶向致癌驱动基因、抑癌基因及其潜在机制是
癌症
治疗的适用方向。基因组测序的发展和对数千种人类
肿瘤
的分析导致了第一代基因靶向
癌症
疗法的发现。因此,已经采用了多种个性化或精确的基因型靶向
癌症
治疗,并在对标准疗法无反应的
癌症
患者中显示出有希望的结果。例如,多项研究表明,
伊马替尼(Imatinib)
是一种可有效治疗
KIT 突变胃肠道间质瘤
KIT
突变胃肠道间质瘤患者的 KIT 抑制剂,反应率约为 50%,中位无进展生存期延长至 1.5 年。
伊马替尼
还靶向用于
慢性粒细胞白血病
患者的BCR-ABL融合酪氨酸激酶。有多项研究显示出成功的临床结果,例如在
乳腺癌
中靶向编码
HER2的曲妥珠单抗(trastuzumab)
HER2
的曲妥珠单抗(trastuzumab),
厄洛替尼(erlotinib)
或
奥希替尼
(osimertinib)用于治疗
非小细胞肺癌 (NSCLC)
的
EGFR
突变,以及
克唑替尼(crizotinib)
用于治疗
ALK 阳性肺癌
ALK
阳性肺癌等。尽管许多针对致癌基因或抑癌基因的小分子和抗体药物已被证明对具有某些基因突变的几种
肿瘤
有效,并非所有的癌基因或抑癌基因都可以被靶向,耐药性很常见,在这种情况下,鉴定和利用与原发癌基因或抑癌基因相互作用的第二个或几个其他功能基因为
癌症
治疗提供了一种替代方法。因此,SL最近越来越多地被探索,试图通过在模式生物和人类细胞系中进行大规模SL筛选来确定新的抗癌治疗靶点,如
NSCLC
、
肝细胞癌
和
乳腺癌
细胞中,通过CRISPR或RNA干扰(RNAi)技术等技术筛选。SL 中最具代表性的发现是 BRCA1/2 突变肿瘤细胞对聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)抑制剂响应。几种
PARP
抑制剂(PARPi)在临床实践中被
FDA
批准用于治疗
乳腺癌
和
卵巢癌
。此外,关于经典致癌驱动基因或抑癌基因,如
TP53
、
KRAS
、
MYC
等,稍后将详细讨论。随着我们对癌细胞信号转导网络复杂性的理解不断加深,越来越多的靶点被确定为潜在的合成致死候选药物。许多研究人员将几类SL定义为“剂量依赖合成致死(synthetic dosage lethality,SDL)”,“并行(collateral) SL”,而其他人则因其复杂性而有所不同,这与SL的原始概念不同。然而,这些扩展的概念是分散的,并且没有对已发现的各种SL进行全面的分类。此外,SL在临床上的应用仍面临诸多挑战。本综述将描述不同情况下SL的新颖和综合分类,以便更深入地系统理解。合成致死分类这种新颖的分类将SL分为不同的组,全面总结了近年来报道的SL所涉及的超出原始概念的不同情况。 SL一般分为两大类,无条件/原始SL和有条件SL(图 1a、b)。根据其生物学机制的特异性程度,无条件SL进一步分为基因水平、功能途径水平和细胞器水平(图 1c),同时我们在不同的合成致死类别下回顾了近年来SL的众多成就。现有的 SL 概念,即合成致死剂量、并行SL 和代谢 SL,均被讨论并相应地归入这一新的分类中。遗传学中的合成致死基因水平SL与上述SL的原始概念相对应(图1a),其中基因之间的相互作用构成了SL的基础。这一类别涵盖了大多数关于 SL 的研究,并且是下面提到的其他级别 SL 的基本。 在此,我们重点描述基因水平上与 SL 关的癌基因和抑癌基因的例子。表 1 详细列出了基因间合成致死相互作用的重要临床前发现。表1. 代表性的合成致死相互作用同源重组相关基因 BRCA1/2 和
PARP
之间的 SL 是一个经典例子,几个研究组在2005年首次报告,功能失调的
BRCA1
或
BRCA2
细胞对
PARP
抑制剂的敏感性明显高于具有正常BRCA功能的细胞。
PARP1
是一种 DNA 修复蛋白,通过修复 DNA 单链断裂 (SSB) 和双链断裂 (DSB) 来调节细胞增殖和分化。
PARP1
的抑制导致有害突变积累,导致
BRCA1
/
BRCA2
缺陷细胞凋亡。随后,进一步研究了这两个基因之间SL的具体机制,并将在稍后的通路水平上进行讨论。在
PARP
抑制剂证明其可行性、可接受的安全性和相当大的疗效后,
PARP
抑制剂的开发迅速增加,并在临床试验中评估了几种药物在各种
实体瘤
和血液系统
癌症
中的应用(表 2)。表2. 近期与合成致死相互作用相关的临床试验
肿瘤
抑制基因
TP53
是 SL 研究中的主要靶点,是
癌症
中最常见的突变基因。鉴定
p53
的合成致死伙伴是临床实践中的一种可行方法。一系列激酶编码基因被发现是
p53缺陷肿瘤
p53
缺陷肿瘤新药治疗的潜在靶点,包括polo样激酶1(PLK1)、
细胞周期蛋白依赖性激酶16(CDK16)
、
受体样酪氨酸激酶(RYK)
、
aurora kinase A(AURKA)
等。最近,越来越多的研究报道了
p53
的新合成致死伙伴,如
ATM
、
ATR
、
WEE1
、
CHK1
等(表 1)。此外,Pan 等人揭示了 p53 和 B 细胞淋巴瘤 2 (
BCL-2
) 之间不同的合成致死疗法,通过
MDM2
沉默和抑制
BCL-2
激活
p53
,从而加速
急性髓系白血病 (AML)
细胞的凋亡过程。这表明与之前的研究一样,将突变基因与其合成致死伙伴结合起来,可能会改善更多
癌症
的合成致死效应,而不仅仅是抑制伙伴基因。SL也可用于靶向
肿瘤
发生驱动基因,如
KRAS
和
MYC
。最近的研究已经确定了致癌基因
KRAS
的合成致死伙伴,传统化疗不认为
KRAS
是“可成药的”,通过使用大规模RNAi筛选。早期的一项研究表明,
STK33
对于
KRAS
驱动的
肿瘤
的活力是必不可少的; 然而,根据后来的一项研究,这一结果被认为是有争议的。先前的研究已经证明了这种合成对
结肠癌
(DLD-1、HCT-116、SW-480)、
胰腺癌(PANC-1)
、
肺癌(A549)
和其他细胞系的致死作用。然而,其中一些细胞系在后来的研究中没有得到验证。因此,两项研究中使用的细胞系和
癌症
类型的差异可能是导致相反结果的原因,这表明需要更多的研究来证实合成致死效应在同一
癌症
和不同
癌症
类型的各种细胞系中的应用。通过RNAi测定,Steckel等人进行了一系列研究,以阐明
CDC6
和
GATA2
与
KRAS
的合成致死相互作用。在
NSCLC
中进一步研究了
GATA2
的下游调控途径,这些途径将在下一节合成致死途径中描述。此外,
SLC25A22
已被确定为具有
KRAS
突变的
结直肠癌
细胞中的合成致死基因。
PLK1
和
RhoA
/Rho 激酶 (ROCK) 的抑制在
KRAS
突变癌症中具有协同作用,这是涉及这三个基因的遗传学中更复杂的 SL 状况。候选基因在MYC驱动的
癌症
中具有合成致死性。这些包括4EBP1、SAE1/2、
AURKB
、
PIM1
和
CDK9
。此外,MAD2 与
PP2A
具有合成致死相互作用,其中 MAD2 过度表达
肿瘤
细胞中的
PP2A
抑制导致多种
肿瘤
的 SL,包括
肺癌
、
肝癌
和
恶性淋巴瘤
。同样,
CKS1
B 过表达
肿瘤
细胞中
PLK1
的抑制导致
乳腺癌
细胞死亡,TDP3 过表达细胞中
HDAC
或组蛋白脱乙酰酶 RPD1 的抑制可能会杀死
纤维肉瘤
和
横纹肌肉瘤
细胞。一些研究将这些相互作用称为 SDL(剂量依赖合成致死,synthetic dosage lethality,SDL)”,这是 SL 的一个扩展概念,其中一个基因的过度表达与另一个基因的功能丧失相结合,导致细胞死亡,因此可用于靶向具有过度表达、不可成药的癌基因的癌细胞。有趣的是,SDL 无疑从属于上述 SL 的基本概念(图 1)。合成致死途径中的分子和细胞水平各种途径对于正常细胞和癌细胞的存活都至关重要。蛋白质是作为多种基因表达的产物合成的,并构成了这些功能途径的基础。通过分析发现,在通路水平上建立的合成致死效应比以前在基因水平上报道的更具可重复性。因此,在鉴定出在
肿瘤
中具有合成致死相互作用的基因后,研究人员将进一步研究这些基因参与的这些重要途径所涉及的机制。本节将讨论 SL 在通路水平上的发现分类。单一合成致死途径功能相关的基因按顺序翻译成蛋白质,形成在细胞内执行基本功能的途径。在许多情况下,这些通路的几个组成部分是由多个基因的协同表达形成的复合物。在通路上构成相同蛋白质复合物的两个或多个基因的异常可能导致细胞死亡。
Fang
等报道了,作为单一线性必需途径的组成部分的必需多蛋白复合亚基的合成致死效应是 SL 的一个条件。因此,这种综合致死效应主要集中在一条途径上(图 2a)。图 2. 合成致死单一途径。a. 单一通路概念。(i) 通路执行维持细胞存活的基本存活功能;由多个基因(S2、S1、S2等)联合表达形成的蛋白质复合物A3是该通路的重要因子。(ii) 复合物中两个或多个基因的异常(突变、过表达或抑制)导致细胞死亡,而复合物中只有一个突变基因是可行的。b.
SWI
/SNF复合体的例子。(i)
SWI
/SNF 复合物的
ARID1A
亚基突变可能会将正常细胞变成
卵巢癌
等
癌症
,而
肿瘤
细胞仍然存活。(ii) 抑制
SWI
/SNF 复合物的另一个亚基 ARID1B 将导致复合物崩溃和合成致死。基因的星形代表突变;注射器代表抑制剂;活细胞被描绘成椭圆形;而无活力的细胞则被描绘成随机形状蔗糖不可发酵开关的染色质重塑复合物(
SWI
/SNF)由其多个亚基蛋白组装而成,如
SMARCA2/4
、
SMARCB1
、ARID1A/B 和
ACTL6A
。SWI/SNF复合物主要参与DNA复制和修复。
ARID1A
的基因在多种人类
癌症
中经常发生突变。
ARID1A
突变卵巢细胞中的
ARID1B
敲除导致核心催化ATP酶亚基
SMARCA4
(或
BRG1)
解离,并减少
SWI
/SNF复合物中其他亚基的组合,观察到
肿瘤
的增殖受到抑制(图 2)。基于这一发现,
ARID1A
和
ARID1B
之间的SL可能会被扩展并应用于更多的
ARID1突变肿瘤
细胞,如
肝细胞癌(HCC)
和
结肠癌
。构成
SWI
/SNF 复合物的另外两个亚基
SMARCA2
和
SMARCA4
具有类似的关系,因为
SMARCA2
对于在 SMARCA4 中具有功能突变的
肿瘤
细胞的存活至关重要。最近在
胰腺导管腺癌(PDAC)
中报道了通过途径产生合成致死效应的另一个例子。
SMAD4
的体细胞突变通常与
PDAC
相关。Dey 等人研究了
PDAC
中
SMAD4
位点的代谢基因
苹果酸酶 2 (ME2)
同时缺失,导致依赖其旁系同源异构体
ME3
。
ME2
和
ME3
都是氧化脱羧酶,在相同的代谢途径中表达,催化苹果酸转化为丙酮酸,其中
ME3
的抑制会导致
ME2
突变的
PDAC
细胞死亡。 有趣的是,上面提到的例子是同源基因,并参与并行SL。在并行SL中,编码特定复合物中亚基的基因突变或缺失通常会导致侧支或乘客基因变得脆弱。由该侧支基因翻译的亚基是同一复合物的组成部分。侧支基因的进一步抑制导致该复合物崩溃并导致细胞的侧支SL。并行SL与单通路SL一致(图 2)。因此可以归入SL的这一类。双重合成致死途径这种类型的SL涉及两个或多个基因和两个通路。具体来说,两条通路执行相同的存活功能来维持细胞存活,两个通路中两个或两个以上关键调控点的基因异常会引起
肿瘤
中的合成致死相互作用,而只有一条通路的基因异常维持存活(图3)。图 3. 合成致死双重途径。(i) 通路 1 和通路 2 执行相同的功能以维持细胞存活。(ii) 仅一条通路中两个或多个基因的异常(突变、过表达或抑制)可保持细胞活力。相反,在异常条件下,两条通路上的两个或多个基因会引起合成的致命相互作用。b. HR和NHEJ途径的例子。(i) 当 DSB 发生在正常细胞中时,
BRCA1
正常表达并被募集到断裂位点,其与
53BP1
相互作用以抑制 CTIP/MRN 复合物上的 53BP1,从而促进末端加工,从而允许 HR 介导的 S 和 G2 期修复。而在 G0/G1 期,
BRCA1
沉默,53
BP1
被募集到 DSB 中以抑制 CTIP/MRN 活性,从而抑制
HR
并促进经典的 NHEJ 通路。(ii) 在
BRCA 突变的肿瘤
中,
BRCA1
不存在于 S/G2 期,并且 53
BP1
抑制 CTIP/MRN 功能,导致断裂的末端处理受损、抑制
HR
和促进替代性 NHEJ 通路。在这种情况下,
肿瘤
仍然可以依靠替代的NHEJ通路来修复DSB并存活。(iii) 使用
PARP
(NHEJ通路中的功能基因)
抑制剂
将导致BRCA突变
癌症
的合成致死性。基因的星形代表突变;注射器代表抑制剂;活细胞被描绘成椭圆形;而无活力的细胞则被描绘成随机形状。DNA DSBs修复的两种主要通路同源重组(HR)通路和非同源末端连接(NHEJ)通路之间的合成致死相互作用,属于这一类。当 DBS 发生在正常细胞中时,
BRCA1
响应 DNA 损伤而被激活,并在断点处被募集以抑制末端加工的 53
BP1
,从而促进复杂的 C 末端结合
蛋白相互作用蛋白 (CTIP)
/
Mre11
-Rad50-Nbs1 (MRN),从而允许 HR 介导的修复在细胞周期的 S 和 G2 期。相比之下,
BRCA1
在 G0 和 G1 期沉默,53
BP1
被募集到 DSB 中以抑制 CTIP/MRN 活性,从而抑制
HR
并促进经典 (c)-NHEJ 途径(图 3bi)。在
BRCA 突变的肿瘤
中,
BRCA1
不存在于 S 期或 G2 期,并且
53BP1
仍然游离地抑制 CTIP/MRN 功能,导致断裂的末端处理受损、HR 抑制和替代 (Alt)-NHEJ 通路的促进。在这种情况下,
肿瘤
可以依靠 (Alt)-NHEJ 通路来修复 DSB 并存活(图 3 bii)。然而,PARP(NHEJ通路中的功能基因)
抑制剂
在BRCA突变的
癌症
中引起SL(图3 biii)。对HR通路的进一步研究表明,微同源介导的末端连接(MMEJ)通路也与其具有合成致死相互作用。Ceccaldi等人发现,在
HR缺陷的上皮性卵巢癌
中,敲除属于MMEJ通路的DNA聚合酶θ(Polθ,也称为
POLQ
)可增强细胞死亡。此外,
p53
和MAPKAP激酶-2(MK2)在两条通路之间也具有合成致死作用。
CDK2
功能被 p21 的下游靶标
p53
抑制,
p53
与细胞周期蛋白 A 和细胞周期蛋白 E 相互作用,通过参与 circ-Foxo21-p2-CDK53 三元复合物的形成促进正常细胞周期进入。该通路受
p53
调节,
p53
通过诱导细胞周期停滞来激活细胞周期检查点,从而为 DNA 损伤修复提供时间。相比之下,p53缺陷的
肿瘤
特别依赖于p38 /
MK2
通路来延长G2 / M和G1 / S检查点以响应DNA损伤。因此,抑制
MK2
阻断p38/
MK2
通路可能在
p53
突变的
NSCLC
和
胶质母细胞瘤
细胞DNA损伤后产生合成致死作用。综上所述,可以调节细胞相同基本生存功能的两种途径之间的合成致死相互作用属于这一分类。多种合成致死途径除了如上所述仅涉及一种甚至两种通路的SL外,通过进一步研究确定了涉及多种通路的更复杂的合成致死相互作用。研究人员发现,与正常细胞相比,几种
肿瘤
更依赖于某些途径来生存,并且这些途径之间同时存在相当大的“串扰”。这些通路的网络维持着
肿瘤
中的重要功能。这些通路的共同抑制导致 SL,同时阻断单个通路或多个通路,但并非所有通路都不会。这种类型的SL涉及多通路,如图4所示。图 4. 合成致死多种途径。a 多通路途径概念。一些途径形成一个网络并执行其功能以维持细胞存活。而每个途径中存在异常(突变、过表达或抑制)基因会导致细胞死亡。然而,细胞仍然可以在几种但不是所有途径中以异常基因存活。b 示例:
KRAS癌
KRAS
癌基因驱动的
NSCLC
的存活率取决于
GATA2
转录网络。在
KRAS
突变的NSCLC中,三种
GATA2
下游通路(蛋白酶体通路、
Rho
信号级联和
NF-κB
信号通路)和相关串扰对
肿瘤
的活力至关重要。
硼替佐米
(抑制蛋白酶体和
NF-κB
)和
法舒地尔
(抑制
Rho
信号级联反应)的联合使用会导致
肿瘤
死亡,而单一药物无法杀死
肿瘤
。基因的星形代表突变;注射器代表抑制剂;黑色实心箭头表示调节方向;虚线表示通路之间的串扰其中一个例子是
GATA2
转录网络在 KRAS 突变的 NSCLC 中的合成致死作用。Steckel 等人最初通过 RNAi 测定证明了转录因子 GATA2 是
KRAS 癌
KRAS
癌基因依赖性癌细胞所必需的。由于目前尚无针对
GATA2
的临床靶向药物,因此研究了
GATA2
的下游调控途径。蛋白酶体通路、
Rho
信号级联、NF-κB(活化B细胞的核因子κ轻链增强子)信号通路和相关串扰证明对
KRAS
突变的
NSCLC
活力至关重要。这个三通路网络的每个独立成员对于突变的
NSCLC
存活都不是必需的,因此仅抑制其中一条或两条通路不会导致
肿瘤
死亡。然而,所有三种途径的联合抑制将导致细胞死亡(图4b)。这种合成致死作用对正常肺细胞或非
KRAS
突变的
NSCLC
不起作用。因此,我们假设这种类型的SL可能是未来进一步研究的方向。识别更复杂的合成致死网络可能为抗癌治疗提供更多靶点。靶向细胞器合成致死性最近,许多研究人员探索了SL靶向细胞器,与基因或功能通路中的合成致死相互作用相比,这是一种更宏观的方法。这种类型的SL侧重于影响或利用细胞器的主要功能来引起
肿瘤
细胞死亡。目前,关于SL的各种实验都针对线粒体功能,线粒体功能属于一些科学家所说的“代谢性SL”类别。在这里,我们将主要描述线粒体靶向SL的具体例子,其突变的代谢酶会导致
癌症
。此外,还将讨论其他靶向细胞器的SL。琥珀酸脱氢酶 (SDH),也称为线粒体呼吸复合物 II,被认为是最有可能的线粒体连接合成致死靶点之一。SDH 不仅是三羧酸 (TCA) 循环中必不可少的线粒体酶,也是
肿瘤
发生的关键参与者。先前的研究表明,SDH在
SDH突变的肿瘤
中是无活性的。这通过缩短TCA周期和琥珀酸的异常积累来损害线粒体呼吸功能。尽管允许
肿瘤
细胞在SDH缺陷中存活的代谢适应尚不完全清楚,但最近的研究已经说明了
SDH缺陷肿瘤
细胞的几个重要特征。这些实验表明,
SDH
缺陷的
肿瘤
细胞比正常细胞使用更多的细胞外丙酮酸,因为它们的生物合成能力不足以满足这种氨基酸的需求。这些细胞产生草酰乙酸,这是维持天冬氨酸水平的基本因素,并且还转移葡萄糖衍生的碳用于天冬氨酸生物合成,这对细胞生长至关重要,通过优先使用
丙酮酸羧化酶(PC)
。此外,Cardaci 等人证明,PC 抑制不仅在体外减少了
SDH
缺陷
肿瘤
细胞的增殖,而且还削弱了这些细胞在体内形成
肿瘤
的能力。因此,PC与SDH具有合成的致死相互作用,PC抑制会扰乱TCA循环(图5)。图5图 5. 靶向细胞器的合成致死—线粒体。在
SDH 或 FH 突变癌症
中,参与与线粒体相关的 SDH 和
FH
代谢重编程的主要代谢和信号通路如上所述。在
SDH 缺陷的肿瘤
细胞中使用 PC 抑制剂或在
FH 突变的癌症
中使用 HMOX1 会扰乱 TCA 循环,导致合成致死。黑色实心箭头表示单步代谢反应;黑色虚线表示间接转录级联;基因的星形代表突变;注射器代表抑制剂。ACO(乌头酸酶);CS(柠檬酸合酶);FH(富马酸水合酶);HMOX1(血红素加氧酶1);IDH(异柠檬酸脱氢酶);KEAP1(Kelch 样 ECH 相关蛋白 1);MDH(苹果酸脱氢酶);NRF2(核因子红系2相关因子);2-OG(2-氧代戊二酸);OGDH(氧戊二酸脱氢酶);PC(丙酮酸羧化酶);
PDH
(丙酮酸脱氢酶);
SCS
(琥珀酰辅酶A合成酶);SDH(琥珀酸脱氢酶)此外,线粒体酶的突变,如
富马酸水合酶(FH)
和异柠檬酸脱氢酶(IDH)也参与SL。
FH
是TCA循环的一种酶,可催化富马酸水合为苹果酸。
血红素加氧酶 1 (HMOX1)
的抑制导致富马酸水合酶 1 缺陷肿瘤细胞的生长显着减少,但对正常细胞影响很小或没有影响。因此,
HMOX1
和
FH1
之间存在靶向线粒体功能的合成致死作用(图 5)。Chan等人进行的一项研究表明,
BCL-2
抑制剂ABT-199联合IDH突变对
AML
治疗有相当大的影响,这是SL通过线粒体代谢的又一例证。除TCA循环外,糖酵解是与线粒体相关的另一个不可或缺的过程和可行的靶点。例如,天然产物恩格列素A(EA)被证明可以激活
蛋白激酶C-θ(PKCθ)
,从而诱导胰岛素抵抗。此外,EA同时激活
转录因子热休克因子1(HSF1)
,这是一种葡萄糖依赖的诱导剂。因此,通过促进葡萄糖成瘾并同时限制
肿瘤
细胞对葡萄糖的摄取,EA影响线粒体的糖酵解和代谢,对高度糖酵解
肿瘤
具有合成致死作用。除了靶向线粒体功能的SL外,最近的研究集中在靶向其他细胞器的SL上。Zhao等人发现,
SU11274(MET抑制剂)
MET
抑制剂)和
吉非替尼(EGFR抑制剂)
EGFR
抑制剂)的联合使用可以通过降低核糖体蛋白
S6(RPS6)
的水平来协同影响核糖体的功能,从而减少
三阴性乳腺癌(TNBC)
的增殖。此外,Cordani等人通过形成自噬囊泡证明了自噬激活,其中它们通过
mTOR
抑制剂与溶酶体融合可以抑制
p53
缺陷的
肺癌
细胞、
乳腺癌
和
胰腺癌
细胞的生长。有条件的合成致死众所周知,SL 与情境依赖关系(context-dependent)。这种情境依赖关系是指在SL的原始概念下,合成致癌配对基因和抑癌基因。然而,除了合成致死基因的异常外,
肿瘤
细胞的异质性、其微环境和外部干扰也会影响遗传相互作用,导致条件依赖性遗传相互作用。因此,在没有特定条件下,前面提到的几种合成致死作用(在基因、功能通路和细胞器水平上)将较弱或无法实现。在早期的研究中,这种复杂的现象被称为情境特异性或情境性SL(context-specific or contextual),和最近研究中的条件性 SL。条件性SL是对
肿瘤
细胞的一种特殊的合成致死作用,还取决于内部或外部环境(特定的遗传背景、
缺氧
、高ROS、使用DNA损伤剂等)。(图 1)条件性SL可以解释在同一
癌症
类型的不同
肿瘤
细胞或不同细胞系中观察到合成致死效应的变化。当对合成致死
肿瘤
靶向药物产生耐药性时,条件性SL可以为如何解决这个问题提供见解。综上所述,条件性SL比无条件/原发性SL更进一步,未来在治疗各种复杂疾病的
肿瘤
方面具有广阔的前景。不同的遗传特性可以抑制合成的致死相互作用,导致治疗耐药性。如上所述,
PARP
抑制剂的使用可以通过破坏两个主要的DSB修复途径
HR
和NHEJ来引导BRCA突变
肿瘤
细胞向SL迁移。然而,
53BP1
的缺失会抑制使用 PARP 抑制剂对
BRCA1/2 突变乳腺癌
的合成致死疗法。Bouwman等人在53BP1缺失细胞中证明,BRCA1/2突变
癌症
中53BP1的缺失可能导致对
PARP
抑制剂或铂类药物的治疗耐药性。此外,
ATR
、
ATM
和
RAD51
也与
BRCA1/2 突变癌症
的 PARP 抑制剂耐药性相关。尽管在使用 PARP 抑制剂后 BRCA1/2 突变细胞中 53
BP1
、
ATR
、
ATM
或
RAD51
丢失的 HR 通路恢复的潜在机制仍存在不确定性,但很明显,这些基因是 BRCA 和
PARP
的合成致死作用所需的不可或缺的内部条件。同样,由缺陷的 DNA 错配修复 (MMR) 引起的微卫星不稳定性 (MSI) 也是几种
癌症
中 SL 的特殊且必不可少的遗传背景。最近的研究表明,靶向WRN解旋酶对微卫星不稳定性高(MSI-H)的生存能力具有合成致死作用,但对
微卫星稳定(MSS)结直肠癌
和
子宫内膜癌
细胞系没有作用。其他内部条件在条件性SL中也起着重要作用。最近的一项研究发现,细胞微环境中的急性和慢性缺氧可能会降低 HR 蛋白的表达及其功能,从而使细胞对
PARP
抑制敏感。这一发现可用于治疗对
PARP
抑制剂耐药的BRCA1/2突变肿瘤细胞。此外,
PARP
抑制剂的使用可以扩展到没有
BRCA突变的肿瘤
细胞,因为大多数
实体瘤
含有缺氧细胞。同样,通过对条件性SL的进一步研究,其他内部条件,如蛋白毒性应激和代谢应激,可能被证明会增加合成致死相互作用的范围。除内部条件外,还研究了外部因素对
肿瘤
的影响,例如放疗和化疗药物。当暴露于DNA损伤剂和电离辐射时,
肿瘤
细胞对参与DNA损伤修复的PARP的依赖性增强。因此,在这些特定条件下,具有突变基因的
肿瘤
细胞是
PARP
的合成致死伙伴,对
PARP
抑制剂更敏感。例如,Bailey 等人发现粘连蛋白成分
STAG2
在
胶质母细胞瘤
中与
PARP
具有合成致死作用。同时,当使用
替莫唑胺
(一种 DNA 损伤药物)时,
STAG2
突变的
胶质母细胞瘤
细胞更容易被 PARP 抑制剂破坏。临床阶段的合成致死靶向药物随着SL领域临床前研究的增加,SL靶向药物在临床实践中已经开发出来。2005年Ashworth和Helleday证明了
PARP
抑制剂在
BRCA1/2缺陷肿瘤
BRCA1
/2缺陷肿瘤中的合成致死相互作用后,几种基于SL的抑制剂用于
癌症
靶向治疗已应用于临床实践。同时具有
BRCA1
和
BRCA2
突变的患者通常会终生患
乳腺癌
和
卵巢癌
。最初,
PARP
抑制剂在临床试验中作为低剂量
rucaparib
和全剂量
替莫唑胺
(
temozolomide
, 一种DNA烷基化剂)的联合疗法应用。在涉及BRCA1/1突变患者的2期
奥拉帕尼(olaparib)
临床试验中,与常规化疗方案相比,接受
奥拉帕尼
治疗的患者中有63%表现出临床获益,副作用最小。随后,包括
BRCA1/2 突变卵巢癌
、
乳腺癌
、
前列腺癌
和
胰腺癌
患者在内的 2 期和 3 期临床试验证明了
奥拉帕尼
提供的临床益处。基于这些临床试验,
FDA
于2014年首次批准
奥拉帕尼
用于治疗
晚期BRCA1/2突变卵巢癌
。随后,
奥拉帕尼
被批准用于处于CR或
PR
状态的
晚期复发性卵巢癌
患者 分别于 2017 年和 2018 年接受铂类化疗和既往接受过化疗的
转移性 HER2 阴性、BRCA1/2 突变乳腺癌
患者。 表2和图6列出了
FDA
批准其他
PARP
抑制剂的临床试验和进展。除了
PARP
抑制剂外,针对癌基因或抑癌基因的潜在合成致死伙伴的药物,如
TP53
、
KRAS
、
MYC
也有经临床试验(表 2)。图 6. 合成致死研发时间轴:合成致死性在
癌症
中的里程碑式发现和进展。合成致死率发展的几个关键事件。在原来的SL之外,不断提出了几个扩展的概念。相比之下,在 Ashworth 和 Helleday 证明了 PARP 抑制剂在
BRCA1/2 缺陷肿瘤
BRCA1
/2 缺陷肿瘤中的合成致死性后,许多关于 SL 在
癌症
中的研究显着增加,并且几种抑制剂,尤其是基于 SL 的
PARPi
,已应用于临床实践。结论和未来展望自从合成致死的概念首次提出以来,关于该主题的研究数量显着增加,并且提出了许多SL的扩展概念。此外,许多合成致死药物,特别是
FDA
批准的几种
PARP
抑制剂,已经取得了重大的临床突破(图 6)。 首先,鉴定基因间SL相互作用是SL在基因水平上的首要步骤。当务之急是识别多种
癌症
中不同基因之间的更多合成致死效应,以开发合成致死基因数据库。此外,验证基因合成对同一
癌症
和不同
癌症
类型的不同细胞系的致死作用也很重要。它可以解释前人研究中的争议,例如上述
STK33
和
KRAS
之间的合成致死效应,并为使用条件SL理论进一步研究更复杂的条件提供基础。合成致死性筛查技术,包括药物筛查,RNAi筛选,生物信息学筛选,CRISPR筛选,以及这些方法的组合,为遗传学家提供了实现这一目标的可能性。在基因水平上,以前的许多研究都集中在确定两个基因之间的合成致死关系上。如上所述,三个基因(
PLK1
、ROCK 和
KRAS
)之间的合成致死作用示例,表明未来可以开发多个基因之间的合成致死相互作用。同样,以前的研究也集中在寻找癌基因的合成致死伴侣上,而最近的研究倾向于靶向
肿瘤
抑制基因,如
p53
。识别
肿瘤
抑制基因的合成致死伴侣可能具有更大的探索潜力。此外,虽然靶向常见突变和“不可成药”的致癌基因和抑癌基因是无效的,但从激活
p53
和抑制
BCL-2
杀死AML的例子来看,与先前研究中仅抑制伴侣基因相比,靶向这些基因与其合成致死伙伴基因相结合可能会显着放大对
肿瘤
的致死作用,这可以扩大合成致死作用在靶向
癌症
治疗中的应用。其次,对于致力于
肿瘤
靶向治疗的研究人员和临床医生来说,SL通路也提供了许多未来的视角。在蛋白质或通路水平上鉴定出合成致死伴侣基因后,他们可以进一步研究那些在特定
癌症
中异常表达的基因,同时参考三种合成致死通路条件。由于SL尚未应用于大多数
癌症
,因此报道的合成致死途径的机制可以应用于研究较少的具有相同突变致癌基因或抑癌基因的
癌症
,例如
神经癌
、
皮肤癌
、
骨肿瘤
和
胆道癌
。此外,多种途径的合成致死效应是未来的一个重要方向。识别困难的合成致死效应可以导致对与这些困难靶标相关的通路网络的进一步研究。如前所述,Downward 等人发现
GATA2
下游网络(三种通路)对
KRAS
突变的
NSCLC
存活率具有与
GATA2
相同的影响。因此,在每种途径中都更有可能找到临床抑制剂的靶点。此外,
FDA
批准的抑制剂被用于阻断三通路网络,从而有效地杀死
KRAS
突变的NSCLC。由此,SL的研究成果可以更好地应用于临床实践。此外,细胞器靶向SL,即破坏线粒体、核糖体、溶酶体和其他细胞器的合成致死效应,也是未来研究的一个更宏观的方向。最后,条件性SL可以为SL在抗癌治疗靶点中的局限性提供解释和未来方向。SL在临床实践中面临的最大挑战是耐药性。此外,在一种
癌症
中起作用的合成致死相互作用有时在另一种
癌症
中无效。根据条件SL,对
癌症
的合成致死作用需要特定的内部和外部设置,这有助于解释这些问题。因此,探索相同
癌症
在不同条件或不同
癌症
类型下所需的具体情况对于解决耐药性和扩大SL的应用具有重要意义,这可以通过多方面的测试框架来解决。总之,尽管SL只是一个简单的遗传概念,但它对
癌症
研究的影响一直在增加。这种对SL的新分类,以及上述每种类型对SL的多项发现,不仅提供了对该领域的系统理解,也为未来的研究方向提供了更多的参考依据和启示。我们坚信,SL值得未来在
癌症
治疗领域进一步研究和应用。引用: https://www-nature-com.libproxy1.nus.edu.sg/articles/s41392-020-00358-6声明:发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要,并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断,后果自负。若有侵权,告知必删!长按关注本公众号 粉丝群/投稿/授权/广告等请联系公众号助手 觉得本文好看,请点这里↓
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机构
AstraZeneca PLC
US Food & Drug Administration
适应症
癌症
BRCA 突变卵巢癌
乳腺癌
[+30]
靶点
PARP
c-Kit
HER2
[+63]
药物
奥拉帕利
甲苯磺酸他拉唑帕利
芦卡帕利
[+13]
标准版
¥
16800
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