This randomized, placebo-controlled phase III trial is evaluating the benefit of rucaparib and enzalutamide combination therapy versus enzalutamide alone for the treatment of men with prostate cancer that has spread to other places in the body (metastatic) and has become resistant to testosterone-deprivation therapy (castration-resistant). Enzalutamide helps fight prostate cancer by blocking the use of testosterone by the tumor cells for growth. Poly adenosine diphosphate (ADP)-ribose polymerase (PARP) inhibitors, such as rucaparib, fight prostate cancer by prevent tumor cells from repairing their DNA. Giving enzalutamide and rucaparib may make patients live longer or prevent their cancer from growing or spreading for a longer time, or both. It may also help doctors learn if a mutation in any of the homologous recombination DNA repair genes is helpful to decide which treatment is best for the patient.

开始日期2021-10-14

申办/合作机构

Alliance Foundation Trials LLC

[+1]

EUCTR2020-001538-37-CZ

/ Not yet recruiting临床3期

CATCH-R: A Rollover Study to Provide Continued Access to Clinical Therapy with Rucaparib - CATCH - R

开始日期2021-05-25

申办/合作机构

Clovis Oncology, Inc.

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2025-06-01·BIOORGANIC CHEMISTRY

Engaging an engineered PARP-2 catalytic domain mutant to solve the complex structures harboring approved drugs for structure analyses

Article

作者: Zhou, Jie ; Wang, Xiaoyu ; Xu, Bailing

The PARP-1/2 inhibitors have been approved for the treatment of cancers by modulating the enzymatic activity and/or the trapping ability for damaged DNA of PARP-1 and/or PARP-2, and the selective PARP-1 inhibitors are now attracting considerable attention with an aim to search for drug candidates with an improved safety. Exploring the structural basis of the selectivity and trapping capability of known PARP-1/2 inhibitors would be beneficial for the discovery of the improved inhibitors. Herein, a mutated PARP-2 catalytic domain, designated as catPARP-2SE, was engineered. It could be expressed in an elevated level and had capability to crystalize at 25 °C, which greatly facilitated obtaining PARP-2 crystals. Consequently, the complex structures of Fluzoparib, Pamiparib, Rucaparib, and Niraparib within PARP-2 were achieved. Taking advantage of these complexed structures, the detailed and quantitative analyses of protein-ligand and intra-protein interactions (αB-αF, αJ-αB, αJ-αF, ASL-αD and ASL-αF interfaces) were conducted with quantum chemistry methods (GFN2-xTB and IGMH). It suggested that the residues adjacent to Asp766 in the HD and ASL domains and the αJ-αF and ASL-αD interfaces were closely related to the selectivity and trapping mechanism. These results would provide some insights for the design and development of novel PARP-1/2 inhibitors with improved pharmacodynamic properties.

2025-05-01·BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS

Discovery of dual PARP/NAMPT inhibitors for the treatment of BRCA wild-type triple-negative breast cancer

Article

作者: Liao, Zepeng ; Miao, Qi ; Zhang, Wanheng ; Zhang, Zhiyi ; Jiang, Sheng ; Tong, Jun ; Wang, Kaizhen ; Mao, Jie ; Shen, Guoqing ; Zhang, Kuojun ; Wang, Dexiang

Simultaneous inhibition of poly(ADP-ribose) polymerase (PARP) and nicotinamide phosphoribosyltransferase (NAMPT) has been shown to be synergistically effective against breast cancer susceptibility (BRCA) wild-type triple-negative breast cancer (TNBC) through synthetic lethality, which may be explored to broaden the clinical utility of PARP inhibitors. Herein, we report the discovery of dual PARP/NAMPT inhibitors through a pharmacophore linking approach. The lead compound 13j with potent inhibitory activity against both PARP1 and NAMPT (IC₅₀ = 0.8 and 18 nM, respectively) effectively inhibited the proliferation of TNBC MDA-MB-231 cells with wild-type BRCA at submicromolar level. Mechanically, 13j disrupted the homologous recombination repair (HRR) pathway, caused the accumulation of DNA double-strand breaks (DSBs) and ultimately induced apoptotic cell death. In addition, this compound exhibited potent inhibitory potency on the migration of MDA-MB-231 cells. This study demonstrates that compound 13j is a promising lead compound for the development of better PARP/NAMPT inhibitors to treat TNBC with wild-type BRCA.

2025-05-01·DNA REPAIR

PARP inhibitors in ovarian cancer: Mechanisms of resistance and implications to therapy

Article

作者: Kulkarni, Sanat ; Madhusudan, Srinivasan ; Tosun, Çağla ; Seneviratne, Nethmin

Advanced epithelial ovarian cancer of the high-grade serous subtype (HGSOC) remains a significant clinical challenge due to the development of resistance to current platinum-based chemotherapies. PARP1/2 inhibitors (PARPi) exploit the well-characterised homologous recombination repair deficiency (HRD) in HGSOC and offer an effective targeted approach to treatment. Several clinical trials demonstrated that PARPi (olaparib, rucaparib, niraparib) significantly improved progression-free survival (PFS) in HGSOC in the recurrent maintenance setting. However, 40-70 % of patients develop Resistance to PARPi presenting an ongoing challenge in the clinic. Therefore, there is an unmet need for novel targeted therapies and biomarkers to identify intrinsic or acquired resistance to PARPi in ovarian cancer. Understanding the mechanisms of resistance to PARPi is crucial for identifying molecular vulnerabilities, developing effective biomarkers for patient stratification and guiding treatment decisions. Here, we summarise the current landscape of mechanisms associated with PARPi resistance such as restored homologous recombination repair functionality, replication fork stability and alterations to PARP1 and PARP2 and the DNA damage response. We highlight the role of circulating tumour DNA (ctDNA) in identifying acquired resistance biomarkers and its potential in guiding 'real-time' treatment decisions. Moreover, we explore other innovative treatment strategies aimed at overcoming specific resistance mechanisms, including the inhibition of ATR, WEE1 and POLQ. We also examine the role of PARPi rechallenge in patients with acquired resistance.

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项与芦卡帕利相关的新闻（医药）

2025-03-04

·ioncology

TBCR发表王树森教授综述，总结ADC治疗晚期TNBC研究进展

点击上方蓝字关注我们编者按：三阴性乳腺癌（TNBC）一直被认为是预后最差的乳腺癌类型，因为此类乳腺癌异质性强，缺乏明确有效的治疗靶点。尽管靶向、免疫治疗取得了一定的进展，但并未使晚期TNBC患者预后带来“质的飞跃”。抗体偶联药物（ADC）的更新迭代，为TNBC患者带来了新的治疗希望。近日，中山大学肿瘤防治中心王树森教授、蒋逵葵医生在《转化乳腺癌研究》（Translational Breast Cancer Research，TBCR）发表综述文章，总结了ADC治疗晚期TNBC的研究进展。《肿瘤瞭望》特邀王树森教授团队介绍该综述的亮点内容和精彩观点如下。原文链接： https://tbcr.amegroups.org/article/view/95768/html 要点精粹 · TNBC侵袭性强、预后差，仍以化疗为主，靶向、免疫治疗虽有突破，但并未尽如人意 · “魔法子弹”ADC理念历经百余年发展，经过数代的改良创新，新一代ADC在疗效和安全性方面均有显著提升 · 在晚期TNBC领域，SG、T-DXd等靶向Trop-2或HER2的ADC取得了突破性研究进展，并已改变临床实践，尤其SG成为国内外多个指南共识推荐的晚期TNBC二线治疗首选方案 · ADC在TNBC领域的应用将得到拓展，包括晚期一线治疗、早期新辅助和辅助治疗等，有望进一步改变临床实践中国乳腺癌患者中TNBC占比约为10.4%～13.5%，此类乳腺癌侵袭性强、转移风险高、患者预后差[1]，整体预后仍不如HR阳性和HER2阳性等其他乳腺癌亚型，是临床治疗的难点和研究的热点。目前，化疗仍是晚期TNBC的主要治疗选择，但毒副作用大，且疗效有限，≥2线治疗的晚期患者接受单药化疗的中位无进展生存期（PFS）小于3个月，客观缓解率（ORR）仅为11%[2]。近年来，免疫检查点抑制剂（ICI）和PARP抑制剂（PAPRi）等免疫、靶向治疗为晚期TNBC患者增加了新的治疗选择，但ICI主要在PD-L1阳性患者中有获益，且大多数接受ICI治疗患者都会出现获得性耐药，后续治疗仍然困难[3]；而PAPRi的相关研究虽然有PFS获益，但OS的改善没有达到统计学显著性[4-5]，且国内相关药物的临床使用尚未获批。由此可见，当前的研究进展或治疗药物仍难以满足晚期TNBC患者的临床需求。近年来，抗体偶联药物（ADC）在肿瘤治疗领域取得令人耳目一新的进展，ADC能否成为突破TNBC治疗困境的利刃，临床医生和患者对此充满期待。 TNBC领域ADC药物治疗的重要进展 ADC药物通常由三个部分构成：针对肿瘤靶抗原的单抗、高效的细胞毒性载荷以及连接二者的连接子；通过高选择性的药物递送，可降低小分子细胞毒性药物的脱靶毒副作用，有效提高抗肿瘤治疗的获益风险比[6]。根据ADC三个组成部分的迭代过程，ADC药物可以大致划分为3代：第一代ADC药物存在免疫原性高、药物异质性大等问题；第二代ADC通过改进抗体和连接子，降低免疫原性和提高药物稳定性，但仍有一定的药物异质性和脱靶毒性；第三代ADC的药物抗体比（DAR）和同质性得到优化，脱靶毒性更低，且旁观者效应对临近的抗原低表达肿瘤细胞也有杀伤能力。目前，已有多种针对不同靶点的ADC在晚期TNBC领域取得研究进展。 1 靶向Trop-2的ADC 人滋养层细胞表面抗原2（Trop-2）是一种跨膜糖蛋白，表达于多种恶性肿瘤细胞表面，作为肿瘤相关钙信号转导子影响预后和耐药性。Trop-2约在90% TNBC中呈中等或强阳性高表达[7]，被视为TNBC新型ADC药物的重要靶标。目前靶向Trop-2的ADC主要包括戈沙妥珠单抗（sacituzumab govitecan，SG）、Datopotamab deruxtecan（Dato-DXd）和SKB264。表1. TNBC领域靶向Trop-2的ADC结构简介 _ Trop-2单抗连接子载药 DAR SG 人源化IgG1 CL2A（pH敏感性） SN38（伊立替康衍生物） 7.6:1 Dato-DXd 人源化IgG1 GGFG四肽（酶敏感性） DXd（喜树碱衍生物） 4.0:1 SKB264 人源化IgG1 TL033（pH敏感性） T030（Belotecan衍生物） 7.4:1 SG SG由人源化IgG1和伊立替康衍生物SN38通过CL2A连接而成，DAR为7.6:1。SG具有对pH敏感的连接子，在肿瘤微环境或瘤细胞内的酸性环境中均可释放药载，并渗透进入邻近的Trop-2低表达癌细胞，发挥杀伤效应，从而构成双重“旁观者效应”。 III期ASCENT研究中，将SG或医生选择的化疗（TPC）用于治疗难治性或复发性晚期TNBC患者，这些患者接受过≥2线化疗（中位4线）且无脑转移，结果显示SG组的中位PFS是TPC组的三倍多，疾病进展或死亡风险降低61%（5.6 vs 1.7个月，HR 0.39）；而ORR则是TPC组的7倍（35% vs 5%），常见的≥3级治疗相关不良事件（TRAE）为中性粒细胞减少症等血液学毒性和腹泻，给予减药、暂停给药及对症处理后大部分患者可耐受[8-9]。EVER-132-001是一项多中心桥接试验，在80例曾接受≥2线标准化疗的中国晚期TNBC患者中验证了SG的疗效和安全性，并发现50%患者的瘤体尺寸缩小≥30%，且TRAE与UGT1A1基因型之间未发现关联[10]。值得注意的是，不同基线胚系BRCA1/2突变状态、Trop-2表达水平的患者均可从SG治疗中获益，即便Trop-2表达水平极低，SG的疗效仍显著优于化疗，这可能与SG具有双重旁观者效应相关，药载SN-38会因此进一步增强杀伤效应[11]。 Dato-DXd Dato-DXd由人源化IgG1和喜树碱衍生物DXd通过GGFG连接而成，DAR为4:1。I期TROPION-PanTumor01研究入组了44例接受过中位3线治疗的转移性TNBC患者，Dato-DXd治疗后ORR为32%，DCR为80%，中位PFS为4.3个月，中位OS为12.9个月，最常见≥3级TRAE是口腔炎、恶心、呕吐及乏力等[12]。 SKB264 SKB264由人源化IgG1和Belotecan衍生物T030通过TL033连接而成，DAR为7.4:1。一项II期队列扩展非随机研究（NCT04152499），纳入了59例经治的转移性TNBC患者，其中88%的患者接受过≥3线的治疗，SKB264治疗后ORR为40%，CBR为80%，≥3级TRAE发生率55.9%，最常见的是中性粒细胞减少、贫血和血小板减少，没有TRAE导致的死亡或间质性肺病[13]。 2 靶向HER2的ADC HER2通过多种信号途径调控细胞分裂和血管生成，在乳腺癌中，HER2阳性表达率为15%～25%[14]；大约有35%的TNBC存在HER2低表达（IHC 1+或IHC 2+/ISH阴性）[15]。乳腺癌的HER2表达具有异质性，表现为分子亚型、突变谱、HER2蛋白水平和免疫浸润等不同，并导致靶向HER2的ADC药物疗效不一[16]，而靶向Trop-2抗原的ADC药物不直接受HER2低表达或零表达水平的影响[11]，这对于乳腺癌具有重要意义。目前在TNBC中有较多研究的HER2 ADC为德曲妥珠单抗（Trastuzumab Deruxtecan, T-DXd），通过可酶切四肽接头将HER2单抗与DXd连接而成，DAR约为8。DESTINY-Breast04研究入组了557例既往接受过中位3线治疗的HER2低表达晚期乳腺癌患者，但HR阴性/HER2低表达患者仅58例，病例数有限且非预先指定分析的亚组，只能将该亚组患者的疗效列为探索性终点，最终观察到T-DXd治疗后PFS（8.5 vs 2.9个月）、OS（18.2 vs 8.3个月）和ORR（50% vs 16.7%）均较TPC对照组得到改善，16.2%的患者因TRAE而停药[17]。另一项II期DAISY研究则入组包括HER2过表达（72例）、HER2低表达（74例）和HER2零表达（40例）三个队列，HER2低表达或零表达队列（含TNBC）患者须为蒽环类和紫杉类药物经治，结果T-DXd治疗后HER2低表达和零表达队列的ORR分别达到37.5%和29.7%，中位PFS分别为6.7个月和4.2个月[18]。 3 靶向其他抗原的ADC 除Trop-2和HER2抗原外，目前还有HER3、B7-H4和LIV-1等其他抗原与ADC药物的研发相关，主要来自I/II期的早期研究探索。 _ U31402-A-J101[19] NCT05263479[20] NCT01969643[21] 药物 HER3-DXd HS-20089 Ladiratuzumab vedotin 靶抗原 HER3 B7-H4 LIV-1 临床研究分期 I/II期 I期 I期样本量 53例 16例 40例 ORR 22.6% 37.5% 28.0% 中位PFS 5.5个月 - - 中位OS 14.6个月 - - 常见TRAEs 胃肠道症状和血液毒性血液毒性，胃肠道症状，肝损伤胃肠道症状，疲劳，周围神经疾病 ADC对TNBC指南的影响及用药顺序在TNBC领域，SG和T-DXd是目前循证医学证据较为丰富的ADC，均已影响临床实践指南。SG的应用不受生物标志物的限制，基于多项有力的临床研究证据，CACA、CSCO、NCCN、ESMO等多个国内外指南一致推荐SG作为晚期TNBC二线治疗的优选[22-25]。T-DXd主要针对HER2低表达的晚期TNBC，NCCN、CSCO推荐其作为此类患者的二线治疗方案[23-24]；中国抗癌协会（CACA）乳腺癌诊治指南与规范（2024年版精要本）在转移性乳腺癌区分和治疗策略中指出，HER2低表达人群后线治疗可选用T-DXd，但也注明该依据来自于小样本数据[22]，提示循证等级有限。 SG和T-DXd的治疗适应症存在重叠，尚不能确定最佳的用药顺序策略。一项大型网状荟萃分析纳入33项2线及后线治疗的临床研究（合计11321例患者），根据优选概率排名曲线（SUCRA）计算结果，SG在所有研究终点上都优于其他单药治疗，在HER2低表达转移性TNBC人群中，T-DXd与SG疗效相似，但PFS和OS指标的改善次于SG，提示SG可能为晚期TNBC的最佳单药治疗方案[26]。ESMO-MCBS在线指南和2023 ESMO HER2低表达共识均明确推荐，对于HER2低表达晚期乳腺癌一线化疗失败后，HR阳性应优先考虑T-DXd，HR阴性（即TNBC）应首先考虑SG[27-28]。由此，晚期TNBC临床治疗格局已经焕然一新，正式进入了全新时代。此外，ADC的用药顺序与其治疗耐药性息息相关，肿瘤细胞抗原靶点和/或药载靶点的分子改变均可介导对ADC的耐药性[29]，临床实践中为减少交叉耐药性，应尽量避免选择具有抗原靶点或药载靶点的药物进行序贯治疗。ASCENT研究中，SG针对难治性（新辅助/辅助化疗后≤12个月复发）患者仍有一致的疗效获益，为了尽可能减少交叉耐药对患者的不利影响，临床仍需重视当前指南对SG 2线治疗的首选定位，避免过度延迟启用SG治疗。 TNBC领域ADC联合治疗研究及前序拓展 ADC类药物相较于传统化疗具有更好的靶向性，使其疗效和毒副作用均表现更优，因此有望成为联合治疗的新选择。在ADC联合免疫治疗方面，Ib/II期MORPHEUS-panBC研究显示，SG联合阿替利珠单抗用于未接受过系统治疗的PD-L1+、不可手术的局部晚期或转移性TNBC患者，ORR达66.7%，显示了积极的一线治疗潜力[30]；在联合靶向治疗方面，SEASTAR研究初步探索了SG联合PARP抑制剂瑞卡帕尼（Rucaparib）的疗效，结果所有３例PARP经治后疾病进展的患者出现部分缓解[31]。此外，ADC在TNBC领域的应用线序将继续前移，ASCENT-03和ASCENT-04试验均包含部分未经治疗的晚期TNBC患者，前者比较SG与TPC方案的疗效，后者比较SG联合帕博利珠单抗与化疗联合帕博利珠单抗的一线疗效；已报道的NeoSTAR研究则显示，SG用于TNBC新辅助治疗的病理完全缓解（pCR）率达30%，ORR达64%[32]；III期SASCIA及ASCENT-05研究将进一步探讨SG用于新辅助治疗后高复发风险的TNBC患者。期待这些研究能够进一步改变TNBC的临床治疗格局。总结和展望 TNBC是治疗预后较差的乳腺癌亚型，存在巨大的未被满足的临床治疗需求。近年来，ADC药物在mTNBC治疗中取得了显著进展，尤其是T-DXd、SG的出现，改变了晚期TNBC的临床实践。其中，SG已被多个国内外指南推荐为mTNBC二线治疗的首选方案；T-DXd也被指南推荐应用于HER2低表达的TNBC。随着ADC在晚期TNBC取得突破性进展，未来的研究探索和临床应用将得到进一步拓展，包括晚期一线治疗、早期新辅助和辅助治疗的研究正在开展中。SG此类新型ADC，有望成为TNBC的治疗基石，为改善患者预后带来新的希望。参考文献上下滑动查看更多内容 [1]Li C Y, Zhang S, Zhang X B, et al. 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Sacituzumab govitecan (SG) versus treatment of physician’s choice (TPC) in patients (pts) with previously treated, metastatic triple-negative breast cancer (mTNBC): Final results from the phase 3 ASCENT study [J]. Journal of Clinical Oncology, 2022, 40(16_suppl): 1071-1071. DOI:10.1200/JCO.2022.40.16_suppl.1071 [10]Xu B, Ma F, Wang T, et al. A Phase IIb, single arm, multicenter trial of sacituzumab govitecan in Chinese patients with metastatic triple-negative breast cancer who received at least two prior treatments [J]. Int J Cancer, 2023, 152(10): 2134-2144. DOI:10.1002/ijc.34424 [11]Rugo H S, Bardia A, Marmé F, et al. Overall survival with sacituzumab govitecan in hormone receptor-positive and human epidermal growth factor receptor 2-negative metastatic breast cancer (TROPiCS-02): a randomised, open-label, multicentre, phase 3 trial [J]. Lancet, 2023, 402(10411): 1423-1433. DOI:10.1016/s0140-6736(23)01245-x. [12]Bardia A, Krop I, Meric-Bernstam F, et al. 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Multiple Bayesian network meta-analyses to establish therapeutic algorithms for metastatic triple negative breast cancer [J]. Cancer Treat Rev, 2022, 111: 102468. DOI:10.1016/j.ctrv.2022.102468. [27]Curigliano G, Castelo-Branco L, Gennari A, et al. ESMO Metastatic Breast Cancer Living Guidelines | ESMO [Z]. https://www.esmo.org/living-guidelines/esmo-metastatic-breast-cancer-living-guideline/triple-negative-breast-cancer. [28]Tarantino P, Viale G, Press M F, et al. ESMO expert consensus statements (ECS) on the definition, diagnosis, and management of HER2-low breast cancer [J]. Ann Oncol, 2023, 34(8): 645-659. DOI:10.1016/j.annonc.2023.05.008 [29]Coates J T, Sun S, Leshchiner I, et al. Parallel Genomic Alterations of Antigen and Payload Targets Mediate Polyclonal Acquired Clinical Resistance to Sacituzumab Govitecan in Triple-Negative Breast Cancer [J]. Cancer Discov, 2021, 11(10): 2436-2445. DOI:10.1158/2159-8290.Cd-21-0702 [30]Peter Schmid, et al. Interim analysis (IA) of the atezolizumab (atezo) + sacituzumab govitecan (SG) arm in patients (pts) with triple-negative breast cancer (TNBC) in MORPHEUS-pan BC: A Phase Ib/II study of multiple treatment (tx) combinations in pts with locally advanced/metastatic BC (LA/mBC). 2024 ESMO BC abstract 181O. [31]Yap T A, Hamilton E, Bauer T, et al. Phase Ib SEASTAR Study: Combining Rucaparib and Sacituzumab Govitecan in Patients With Cancer With or Without Mutations in Homologous Recombination Repair Genes [J]. JCO Precision Oncology, 2022, (6): e2100456. DOI:10.1200/po.21.00456 [32]Spring LM, Tolaney SM, Fell G, et al. Response-guided neoadjuvant sacituzumab govitecan for localized triple-negative breast cancer: results from the NeoSTAR trial. Ann Oncol. 2024 Mar;35(3):293-301. doi: 10.1016/j.annonc.2023.11.018. Epub 2023 Dec 12. PMID: 38092228. 王树森教授中山大学附属肿瘤医院乳腺癌单病种首席专家教授、主任医师、博士生导师国家肿瘤质控中心乳腺癌质控专业委员会委员中国乳腺癌筛查与早诊早治指南专家委员会委员国家卫健委乳腺癌合理用药指南专家委员会委员中国研究型医院协会乳腺癌专业委员会副主任委员中国抗癌协会肿瘤内分泌专委会副主任委员中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常务委员中国临床肿瘤协会乳腺癌专业委员会常务委员广东省抗癌协会化疗专业委员会主任委员广东省胸部肿瘤防治研究会乳腺癌专业委员会主任委员广东省抗癌协会乳腺癌专业委员会副主任委员广东省南方肿瘤临床研究协会乳腺癌专委会副主委委员广东省医师协会乳腺专科工作委员会副主任委员（来源：《肿瘤瞭望》编辑部）声明凡署名原创的文章版权属《肿瘤瞭望》所有，欢迎分享、转载。本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。

抗体药物偶联物临床结果多肽偶联药物免疫疗法

2025-03-03

·小药说药

胰腺癌个性化医疗：破局困境，探寻希望之路

-01- 导读胰腺癌（Pancreatic Cancer, PC）被称作“癌症之王”，其发病率与死亡率几乎持平，是医学领域最为棘手的恶性肿瘤之一。据最新统计，胰腺癌占欧美新发癌症的3%，80%的患者确诊时已处于局部晚期或转移阶段，5年生存率不足10%。在中国，随着饮食结构改变和老龄化加剧，胰腺癌发病率逐年攀升，但其早期诊断率不足20%，治疗手段长期停滞，患者生存获益极为有限。为什么胰腺癌如此致命？首先胰腺位于腹膜后，早期症状隐匿，常被误诊为胃炎或糖尿病；其次胰腺癌分子特性复杂，KRAS、TP53等高频突变驱动肿瘤侵袭和耐药；另外还有免疫微环境抑制，致密间质屏障与免疫细胞浸润不足，使传统治疗举步维艰。 -02- 胰腺癌的分子特征 PC的分子特征表现出高度复杂的特性，PC中的高频基因突变包括KRAS（93%）、TP53（72%）、CDKN2A（30%）、SMAD4（32%）、RNF43（7%）、ARID1A（6%）、TGF-βR2（5%）、GNAS（8%）、RREB1（5%）和PBRM1（4%），此外，通过联合分析也发现了其他具有较低发生频率的突变。GATA6、ERBB2、KRAS、AKT和MYC的扩增以及CDKN2A、SMAD4、ARID1A和PTEN的缺失是最常见的体细胞畸变。在8%的患者中观察到已知易感基因的种系突变，如BRCA1/2、PALB2、TP53、CDKN2A、ATM、PRSS1、STK11、MLH1、MSH2、MSH6、PMS2和EPCAM，在KRAS野生型肿瘤中显著富集。这些肿瘤经常存在RAS-MAPK途径的突变，导致其过度激活。此外，这些样本中的蛋白质表达谱显示mTOR途径具有高活性。对DNA甲基化的分析，结合mRNA表达数据，显示了几个基因的超甲基化，特别是肿瘤抑制基因或调节因子miRNA的编码基因，其导致随后的表观遗传沉默。基于PC分子生物学和靶向治疗的特征，近25%的PC患者可能是精准医疗的候选对象。许多基因组改变可以通过特定的药物来治疗。 -03- 胰腺癌治疗现状胰腺癌主要治疗手段包括手术切除、化疗、放疗等，但治疗效果均不理想。胰腺癌手术切除率低（约20%），根治性切除被认为是胰腺癌治愈的唯一希望，但基于胰腺特殊的解剖关系和胰腺癌特有的生物学行为，手术后5年生存率仅为20%，80%患者在术后2年复发转移，且手术切除创伤大、风险高。近30年来为数众多的化疗药物成功用于临床，但化疗总体有效率仅为30%左右，且提升很慢，化疗的不良反应也不容忽视。胰腺癌对放疗中度敏感，但由于胰腺解剖位置特殊，周围被胃和小肠等对放疗高度敏感的脏器覆盖，使放射治疗的剂量难以提升到治疗剂量，且不良反应大、风险高。近年来，靶向及免疫治疗等精准药物疗法的出现，为晚期或转移性的胰腺癌带来了新的治疗方向。目前，美国FDA已经批准4款靶向药物、1款免疫药物用于胰腺癌。 Erlotinib(厄洛替尼)：研究显示，与对照组相比，Erlotinib+吉西他滨组的胰腺癌1年生存率显著增长（24% vs 19%）；无进展生存期显著改善；疾病缓解率显著提高（59% vs 49%）。 Olaparib (Lynparza)：研究结果显示，与对照组相比，Lynparza使gBRCAm转移性胰腺癌患者的无进展生存期延长了近一倍（中位PFS：7.4个月 vs 3.8个月）、疾病进展或死亡风险显著降低了47%。 Larotrectinib (Vitrakvi)：研究显示，对于年龄为4个月至76岁的患者，针对包括胰腺癌在内的17种不同癌症治疗的总体缓解率为75%。 Entrectinib (Rozlytrek)：研究显示，治疗NTRK融合阳性实体瘤（包括胰腺癌）的缓解率达到57%。 Keytruda：2017年5月，Keytruda获美国FDA批准，成为第一个基于微卫星不稳定性高（MSI-H）/错配修复缺陷（dMMR）生物标志物的抗癌药物，用于治疗MSI-H或dMMR实体瘤（包括胰腺癌）患者，无论肿瘤类型如何。2020年，美国FDA再次扩大适应症，批准Keytruda应用于高肿瘤突变负荷的癌症患者（包括胰腺癌）。 -04- 研发前沿：靶向药物与个体化治疗曙光近年来，针对胰腺癌的创新疗法不断增多，这为胰腺癌治疗提供了新的选择。 1. 靶向治疗：精准打击肿瘤弱点 PARP抑制剂：奥拉帕利是首个获批用于BRCA突变胰腺癌维持治疗的靶向药，III期POLO试验显示其将无进展生存期延长近一倍。此外，有多种PARP抑制剂，如Veliparib，Rucaparib，Talazoparib，正在进行的单药或与不同药物联合使用治疗晚期PC患者的研究。 KRAS抑制剂：由于KRAS突变在PC中的普遍性，靶向KRAS或其下游通路可能在PC中至关重要。针对KRAS G12C突变的sotorasib已进入II期临床，初步数据展现应答潜力； Claudin18.2靶向药：在CLDN18.2阳性胃癌中验证疗效的抗体药物（如zolbetuximab）正尝试拓展至胰腺癌。 2. 免疫治疗：突破“冷肿瘤”困境免疫检查点抑制剂：目前，PC免疫治疗的唯一潜在目标人群是微卫星高不稳定性（MSI-H）肿瘤患者亚群，其中pembrolizumab显示了令人满意的ORR。然而，该亚组仅代表一小部分（小于1%）PC患者。靶向肿瘤微环境：2024 年 ESMO 大会中公布了抗CD39抗体TTX-030一线治疗转移性胰腺癌患者的1期临床试验结果。TTX-030能够阻止免疫抑制性胞外腺苷的生成，研究显示，TTX-030一线治疗转移性胰腺癌中位总生存期（OS）达到19.1个月。 CAR-T疗法：针对MUC1、CEA等抗原的CAR-T细胞在早期试验中显示局部响应，但实体瘤微环境抑制仍是瓶颈；双特异性抗体（BiTE）：Tarlatamab获批用于小细胞肺癌后，同类药物正探索胰腺癌中的联用策略。 3. 新型药物研发：ADC与细胞疗法并进 ADC药物：靶向uPAR的抗体偶联药物在胰腺癌的临床前研究中展现出有希望的结果； CAR-NK疗法：工程化NK细胞靶向PD-L1或HER2，初步临床前数据显示肿瘤杀伤潜力。 -05- 未来方向：多组学驱动的个性化医疗胰腺癌的异质性要求治疗策略从“一刀切”转向“量体裁衣”，未来突破将聚焦于：液体活检技术：通过ctDNA检测动态监控基因变化，指导用药调整；多组学整合：结合基因组、转录组、蛋白质组数据，绘制个体化治疗图谱；联合治疗策略：“靶向+免疫”“化疗+代谢调节”等组合可协同克服耐药；人工智能预测模型：利用AI分析临床与分子数据，优化治疗方案选择。 -06- 结语胰腺癌的治愈之路虽道阻且长，但分子分型技术的革新与靶向药物的涌现让患者看到希望。随着多学科协作深化、生物技术革新和全球临床试验网络的扩展，胰腺癌的个体化治疗正从“小众探索”走向“主流实践”。相信在我们的共同努力下，“癌王”终将被攻克！参考文献： 1.Hacking Pancreatic Cancer:Present and Future of Personalized Medicine. Pharmaceuticals (Basel). 2021Jul; 14(7): 677. 公众号内回复“ADC”或扫描下方图片中的二维码免费下载《抗体偶联药物：从基础到临床》的PDF格式电子书！公众号已建立“小药说药专业交流群”微信行业交流群以及读者交流群，扫描下方小编二维码加入，入行业群请主动告知姓名、工作单位和职务。

信使RNAAACR会议放射疗法

2025-02-25

·PMLiVE

NICE recommends pharmaand’s Rubraca for advanced ovarian cancer

The National Institute of Health and Care Excellence (NICE) has recommended pharmaand’s (pharma&) Rubraca (rucaparib) as a first-line maintenance treatment option for a subset of advanced ovarian cancer patients. The health technology assessment agency has recommended in final draft guidance that the drug be used on the NHS in England, Wales and Northern Ireland to treat advanced high-grade epithelial ovarian, fallopian tube or primary peritoneal cancer in adults who have had a complete or partial response to first-line platinum-based chemotherapy. Eligible patients must also be without a BRCA mutation and have homologous recombination deficiency (HRD) positive or negative disease, as well as not be able to receive bevacizumab. NICE’s decision follows an approval from the Medicines and Healthcare products Regulatory Agency in January 2024 and is supported by positive results from the late-stage ATHENA trial. In the ATHENA-MONO arm of the study, Rubraca monotherapy significantly improved investigator-assessed progression-free survival as a first-line maintenance treatment compared to placebo. The safety profile observed in the ATHENAMONO arm was also consistent with both the current US and European licenses for Rubraca. Ovarian cancer is the sixth most common cause of cancer-related death among women in the UK, with an estimated 7,500 new cases of the disease diagnosed between 2017 and 2019. Despite recent advances in newly diagnosed ovarian cancer, advanced cases of the disease are still considered incurable for the majority of patients. Rubraca belongs to a class of drugs called PARP inhibitors, which are designed to block the actions of proteins that help repair damaged cancer cells. Frank Rotmann, founder and managing director, pharma&, said: “[This] decision marks a significant step forward for women with advanced ovarian cancer in England, Wales and Northern Ireland. “We are committed to ensuring that all eligible patients are able to access and to potentially benefit from [Rubraca].” pharma& acquired Rubraca from Clovis Oncology in 2023 as part of an auction associated with Clovis’ bankruptcy proceedings. The company paid $70m upfront for the rights to the drug, according to a regulatory filing at the time, which also outlined that the company could pay another $65m if certain regulatory and sales milestones are met.

上市批准临床结果

100 项与芦卡帕利相关的药物交易

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外链

KEGG	Wiki	ATC	Drug Bank
-	芦卡帕利	L01XX	DB12332

研发状态

批准上市

10 条最早获批的记录,

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适应症	国家/地区	公司	日期
输卵管癌	欧盟	Pharma& Schweiz GmbH	2023-11-30
输卵管癌	冰岛	Pharma& Schweiz GmbH	2023-11-30
输卵管癌	列支敦士登	Pharma& Schweiz GmbH	2023-11-30
输卵管癌	挪威	Pharma& Schweiz GmbH	2023-11-30
卵巢上皮癌	欧盟	Pharma& Schweiz GmbH	2023-11-30
卵巢上皮癌	冰岛	Pharma& Schweiz GmbH	2023-11-30
卵巢上皮癌	列支敦士登	Pharma& Schweiz GmbH	2023-11-30
卵巢上皮癌	挪威	Pharma& Schweiz GmbH	2023-11-30
原发性腹膜癌	欧盟	Pharma& Schweiz GmbH	2023-11-30
原发性腹膜癌	冰岛	Pharma& Schweiz GmbH	2023-11-30
原发性腹膜癌	列支敦士登	Pharma& Schweiz GmbH	2023-11-30
原发性腹膜癌	挪威	Pharma& Schweiz GmbH	2023-11-30
BRCA突变去势抵抗性前列腺癌	美国	Pharma& Schweiz GmbH	2020-05-15
BRCA突变去势抵抗性前列腺癌	美国	pharmaand GmbH	2020-05-15
铂敏感性卵巢上皮癌	欧盟	Pharma& Schweiz GmbH	2018-05-23
铂敏感性卵巢上皮癌	冰岛	Pharma& Schweiz GmbH	2018-05-23
铂敏感性卵巢上皮癌	列支敦士登	Pharma& Schweiz GmbH	2018-05-23
铂敏感性卵巢上皮癌	挪威	Pharma& Schweiz GmbH	2018-05-23
铂敏感性输卵管癌	欧盟	Pharma& Schweiz GmbH	2018-05-23
铂敏感性输卵管癌	冰岛	Pharma& Schweiz GmbH	2018-05-23

未上市

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
铂敏感性卵巢癌	临床3期	美国	Bristol Myers Squibb Co.	2022-01-30
铂敏感性卵巢癌	临床3期	美国	Clovis Oncology UK Ltd.	2022-01-30
铂敏感性卵巢癌	临床3期	美国	The Gynecologic Oncology Group	2022-01-30
铂敏感性卵巢癌	临床3期	美国	European Society of Gynaecological Oncology	2022-01-30
透明细胞腺癌	临床3期	德国	Clovis Oncology, Inc.	2020-06-08
子宫内膜样癌	临床3期	德国	Clovis Oncology, Inc.	2020-06-08
卵巢透明细胞癌	临床3期	德国	Clovis Oncology, Inc.	2020-06-08
转移性去势抵抗性前列腺癌	临床3期	美国	Pharma& Schweiz GmbH	2017-06-13
转移性去势抵抗性前列腺癌	临床3期	澳大利亚	Pharma& Schweiz GmbH	2017-06-13
转移性去势抵抗性前列腺癌	临床3期	比利时	Pharma& Schweiz GmbH	2017-06-13

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临床结果

适应症

分期

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


Phase II study of rucaparib and nivolumab in patients with leiomyosarcoma (AACR2025)	临床2期	平滑肌肉瘤 BRCA mutations \| PD-1	-	Rucaparib	繭襯構餘願鏇壓鬱醖淵(簾夢餘夢衊觸糧艱鏇築) = 蓋淵餘願餘膚範醖獵範顧醖構網顧簾網觸餘廠 (築築範艱衊艱壓憲觸醖 ) 更多	积极	2025-04-28
				Nivolumab	繭襯構餘願鏇壓鬱醖淵(簾夢餘夢衊觸糧艱鏇築) = 選鏇憲繭鏇鹽範糧憲獵顧醖構網顧簾網觸餘廠 (築築範艱衊艱壓憲觸醖 ) 更多
NCT02975934 (TRITON3, ASCO_GU2025) 人工标引	临床3期	转移性去势抵抗性前列腺癌 ATM Mutation (Deleterious) \| BRCA Mutation (Deleterious)	810	Rucaparib (BRCA)	構襯鑰遞憲艱襯遞齋壓(鑰範選憲鑰糧鬱艱構網) = 糧鹽壓積齋鬱衊選艱顧夢糧壓齋齋構繭襯廠艱 (壓壓製製繭鹹廠構夢網 )	积极	2025-02-13
				Rucaparib (ITT)	構襯鑰遞憲艱襯遞齋壓(鑰範選憲鑰糧鬱艱構網) = 積繭蓋襯憲製鑰夢選廠夢糧壓齋齋構繭襯廠艱 (壓壓製製繭鹹廠構夢網 )
NCT02855944 (ARIEL4, Pubmed \| Lancet Oncol)	临床3期	复发性卵巢癌 BRCA1 \| BRCA2	349	Rucaparib	鏇醖醖築齋觸網蓋壓網(觸鏇衊艱網憲築願遞範) = Ten treatment-related deaths were reported in the rucaparib group, two of which were linked to judged to be related to rucaparib (cardiac disorder and myelodysplastic syndrome), and one death related to treatment was reported in the chemotherapy group, with no specific cause linked to the treatment 蓋淵壓範顧顧鹹齋醖鏇 (窪餘糧憲襯廠遞艱顧遞 )	不佳	2025-02-01
				Chemotherapy
ESMO_ASIA2024 人工标引	N/A	BRCA 突变卵巢癌 \| HRD 阳性卵巢癌维持 \| 一线同源重组修复缺陷	46	Olaparib/Rucaparib	獵鏇蓋壓積醖糧鹹範鏇(範獵願選廠鹹遞衊鏇鹽) = 製繭鑰鬱糧淵觸壓廠積積衊顧鏇鑰窪積築餘顧 (窪膚願鹹鏇鹽鹹觸鑰餘 ) 更多	积极	2024-12-07
NCT01074970 (BRE09-146, CTgov)	临床2期	三阴性乳腺癌	135	Cisplatin (Arm A: Cisplatin Monotherapy)	壓糧鏇築遞鏇範窪壓築 = 網簾築網鏇壓網淵齋顧網艱範繭獵膚觸積衊壓 (繭窪淵艱餘膚鑰壓鏇鬱, 選獵窪遞窪鬱醖選觸齋 ~ 淵襯鹽簾鏇構鏇網餘繭) 更多	-	2024-09-19
				Rucaparib+Cisplatin (Arm B: Combination Therapy)	壓糧鏇築遞鏇範窪壓築 = 窪簾製積獵廠簾廠顧醖網艱範繭獵膚觸積衊壓 (繭窪淵艱餘膚鑰壓鏇鬱, 獵膚餘選願鬱製糧夢積 ~ 積觸膚簾選鏇廠簾簾觸) 更多
NCT03522246 (ATHENA-COMBO, ESMO2024) 人工标引	临床3期	卵巢癌维持	863	Rucaparib + Nivolumab (ITT)	遞遞選衊鏇獵選選築獵(製築淵鹽蓋鹹鹽醖顧選) = 膚鹽顧選鏇壓衊衊鏇鬱衊醖鏇範築鹹網繭鹽糧 (醖簾艱選鹹夢簾願餘鹹 ) 更多	不佳	2024-09-14
				Rucaparib + Placebo (ITT)	遞遞選衊鏇獵選選築獵(製築淵鹽蓋鹹鹽醖顧選) = 願鬱餘鏇觸顧夢壓衊蓋衊醖鏇範築鹹網繭鹽糧 (醖簾艱選鹹夢簾願餘鹹 ) 更多
NCT03845296 (S1900A, ESMO2024)	临床2期	非小细胞肺癌 HRDsig+ \| BRCA1/2 biallelic alterations	59	Rucaparib	築簾壓構選鏇憲築憲繭(廠鹹憲衊衊餘糧遞襯鏇): HR = 0.5 (95% CI, 0.27 ~ 0.95), P-Value = 0.033 更多	积极	2024-09-14
				Placebo
NCT03639935 (BilT-02, CTgov)	临床2期	晚期胆道癌	32	Nivolumab+Rucaparib	膚憲選廠觸顧窪顧鏇齋 = 襯壓膚壓範鏇簾鬱構獵願膚積顧積壓鑰簾衊夢 (觸構顧窪獵築顧衊鹽衊, 製構鹽憲範夢窪鏇簾鬱 ~ 顧繭糧觸襯膚壓顧選顧) 更多	-	2024-08-21
NCT03617679 (CTgov)	临床2期	转移性子宫内膜恶性肿瘤 \| 复发性子宫内膜癌	79	Rucaparib (Active Ingredient)	蓋獵顧膚鏇選選鑰膚鏇(選鹽艱網構艱鹽衊衊鑰) = 齋鹽顧鑰襯襯鹽選獵網構艱構築醖顧醖餘襯廠 (繭願鏇鏇網範遞觸鏇繭, 廠築醖範繭鬱繭蓋衊鬱 ~ 觸觸齋襯遞鑰窪壓艱襯) 更多	-	2024-07-01
				Placebo Oral Tablet (Placebo)	蓋獵顧膚鏇選選鑰膚鏇(選鹽艱網構艱鹽衊衊鑰) = 襯簾壓顧築夢夢網鬱築構艱構築醖顧醖餘襯廠 (繭願鏇鏇網範遞觸鏇繭, 簾選遞襯壓願淵蓋網範 ~ 齋積獵衊蓋鑰襯顧範衊) 更多