身处靶点稀缺的伟大时代
抗体药物偶联物并购引进/卖出临床3期临床2期
2024年6月18日，美国Day One Biopharmaceuticals宣布以5500万美元预付款，最高11.52亿美元里程碑金额，引进中国Mabcare Therapeutics（麦科思生物），PTK7 ADCPTK7 ADC新药MTX-13（DAY301）的大中华区外全球权益。
Day One Biopharmaceutical官网
近期ADC领域交易热度稍有回落，但从此项目观察，交易背后的逻辑仍未改变，即成熟靶点或半成熟靶点的follow/迭代药物总是热门标的，优秀靶点仍然稀缺。
此前辉瑞和Stemcentrx合作开发了首款靶向PTK7的ADC药物Cofetuzumab pelidotin（PF-06647020）（ADC起死回生之PTK7）。Cofetuzumab pelidotin采用可切割的缬氨酸-瓜氨酸作为linker，微管抑制剂 Aur0101作为payload，DAR值为4（59.7%）。
Sci. Transl. Med. 9, eaag2611 (2017)
2016年，艾伯维宣布以58亿美元的对价收购Stemcentrx，于是便开始了和辉瑞牵手探索PTK7 ADCPTK7 ADC之路，2023年两者先后宣布放弃此款药物的研发。
2023年ESMO会议期间，Cofetuzumab Pelidotin公布了临床1b期初步数据，在总体56例NSCLC患者的ORR仅为19.6%。更早期的临床数据显示Cofetuzumab pelidotin高于70%的三级及以上不良反应，三阴乳腺癌患者中70%的出现了恶心和厌食症。综合来看，显然辉瑞和艾伯维对此表现并不满意。
近年来，ADC药物基于临床突出的疗效而备受关注，然而十多年来，ADC药物的主要发展来自平台的升级， payload、linker和偶联方式等的改进让ADC药物焕发了新的活力（ADC领域转起命运齿轮）。
Nat Rev Drug Discov. 2023 Aug;22(8):641-661
整个下一代ADC药物的始于第一三共，跟着第一三共的脚步研发基本就是抓住了这波机遇。
以HER2为例，虽然罗氏的Trastuzumab emtansine率先批准，但DS-8201（Trastuzumab deruxtecan）基于突出的疗法，与阿斯利康达成了天价交易，随后映恩的同类药物DB-1301获得授权机会。荣昌的Disitamab vedotin和科伦的A166为DS-8201DS-8201的同代差异性药物，前者成功授权，后者进度也比较靠前，彼时未能授权较为遗憾。
来到TROP-2，同样Gilead的sacituzumab govitecan率先批准，但科伦的SKB264和第一三共的Datopotamab Deruxtecan均为同一代药物，因此科伦的SKB264才能得到默沙东的高度青睐，十余项三期临床同步推进。
Merck官网
其它靶点方面，HER3和B7H3的进度同样为第一三共最快，带动了宜联、瀚森和映恩等快速跟进项目的授权，CDH6促成昂阔以唯二产品7亿元融资。。实体瘤其它上市靶点中，主要基于FR的同类最佳潜力，普方以18亿美金被Genmab收购（Genmab以18亿美金现金收购ProfoundBio），此外TF靶点也仍具有授权潜力。Nectin-4方面，迈威的9MW2821正处在三期临床试验阶段，有可能是目前ADC领域仅剩的最有可能天价交易的标的之一。
除了以上获批的靶点，可以发现新的靶点发现仍然停滞不前，新的有效靶点仍然验证不够，因此站在这个角度，下一代ADC药物研发思路多集中成熟或者在早前失败的靶点上，装载新一代的ADC的技术平台，倒有可能寻找到差异化的研发机会，提高药物研发成功率。
Nat Rev Clin Oncol . 2024 Mar;21(3):203-22
这点上对于FIC的ADC药物，可能就需要积累一些临床数据才具有授权的可能性。百利天恒的EGFRxHER3双抗ADC药物BL-B01D1若不是基于ASCO释放的样本量相对大的临床数据，也很难取得如此高的授权价格（84亿美元：BMS引进百利EGFRxHER3 ADC药物BL-B01D1海外权益）。
回到当下迷茫的双抗同样如此，几年前双抗研发的最热潮时期，曾流行着“单抗看靶点，双抗看平台”的说法，现在看来成了蛋白质科学家和抗体工程师主导的双抗研发的推脱，脱离了双抗生物学机制挖掘的双抗研发将注定了失败，众多双抗的平台连同他们的管线消失在任命视野。双抗的都不仅仅是靶点的稀缺，还在稀缺靶点的科学组合。
Antib Ther . 2020 Feb 17;3(1):18-62.
几年前以PD-1为代表的肿瘤免疫疗法兴起，人们如挖金矿式的去解锁了一个个免疫检查点，却发现有效的靶点寥寥无几，仅仅只有CTLA-4和LAG3等少数靶点获得了些许成功，更进一步凸显了靶点的稀缺性。
跳开肿瘤的其它领域，阿尔兹海默症领域几十年也仍然在Amyloid-β靶点的有效与无效中反复纠结（罗氏神经学研发日：新型Aβ单抗崭露头角）。糖尿病领域，GLP-1几十年屹立不倒，单个靶点几乎缔造了超千亿的市场规模（罗氏入局GLP-1：27亿美金收购Carmot Therapeutics）。
AI技术的发展，一度让人们看到高效发掘新靶点的机会（MICA/B能成为肿瘤免疫新的希望吗？两款药物专利公开），但是多个靶点和药物仍然初步验证中，人类庆幸还不会被人工智能全面取代，也庆幸是我们处在这个靶点稀缺的伟大时代。
因为稀缺，所以珍惜，所以有了更多突破的机会。
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