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近日,翰森制药子公司翰森生物与GSK就ADC药物HS-20093达成许可协议,GSK将支付1.85亿美元首付款,交易总额高达17.1亿美元。这是近2个月内,GSK引进翰森制药开发的第二条B7-H4 ADC管线。消息一出,翰森制药创始人钟慧娟,62岁的“医药一姐”火速出圈,开挂履历被挖了个遍,最引人注目的是其丈夫为“医药茅台”恒瑞医药的创始人孙飘扬。听多了成功男人背后的女人、贤内助后,有时候势均力敌的故事更具传奇色彩。0135岁创业婚后高开高走,这两人一路拿的都是人生赢家剧本。而钟慧娟做过最正确的决定莫过于放弃铁饭碗教师工作,毅然加入翰森制药。1961年,钟慧娟出生于江苏连云港一个普通工薪家庭,尽管父母文化程度都不高,但依旧对她寄予厚望,希望考上好的大学。钟慧娟也很争气,成绩优异,高考冲刺前经常熬夜复习到半夜两三点,每天醒来第一件事就是跑步,带着清醒的精神投入复习,就连在年夜饭的饭桌上都抱着本书。1978年,顺利考入徐州师范大学化学专业,毕业后被分配到连云港延安中学成为一名中学化学老师。大学期间,经人介绍,认识了同届且同为化学专业的孙飘扬,两人相谈甚欢,很快便确定了恋爱关系,工作安稳后,结婚生下了女儿孙远。此后,钟慧娟一直在校园教书,一待就是10多年。将时间拨回到1995年,孙飘扬正在带领连云港制药厂改制。于是,孙飘扬和一个名叫岑均达的老板合伙开了豪森制药,也就是翰森制药的前身。后来的一年里,孙飘扬在药厂和公司两头奔波,分身乏术,加上连云港制药厂正处于爬坡阶段,常常早出晚归,便想让钟慧娟协助一起管理翰森制药。1996年,35岁的钟慧娟辞去了教师铁饭碗工作,以创始人的身份加入翰森制药。02三大难题刚成立的翰森制药几乎一无所有,设备不全、资金有限、仅有10来名员工和破烂的工厂,而从体制内突然跳出的钟慧娟,对企业管理也是一头雾水,为适应角色的转变从最基层做起。尽管如此,钱、产品和技术仍是钟慧娟亟待解决的现实问题。为了节省资金,钟慧娟每天上班同普通上班族一样挤公交车,在租来的破旧平房里办公,将攒下来的积蓄都用来购买仪器和设备,请不起熟练技工,就身兼学徒工,和师傅一起手把手地学。为提高研发能力,搭建技术团队,钟慧娟跑遍了国内所有的药科医科大学,亲自向人才们介绍瀚森制药的状况和企业发展计划,每一次招聘会,她都尽量亲自到场,挑选人才。为开拓市场,钟慧娟带领一班人在全国满地跑。公司盈利需要产品,钟慧娟盯上了抗生素等抗感染药物,虽然利润较低,但是研发难度和成本低,能够快速盈利,站稳脚跟。有了想法立马付诸行动,她拜访了多个科研院所和医院,寻找突破口。最终,她选定了“头孢氨苄片”这种抗生素药物。1997年的春天4月,钟慧娟和公司的科研人员连续三个月在实验室、生产车间加班加点做了上百个工艺后,生产出了瀚森的第一款产品抗生素“美丰”(头孢氨苄片)。让钟慧娟惊喜的是,这款产品当年销售额就达到了3000万元,这是她在翰森制药赚到的第一桶金。03抢防策略吃到了“美丰”的甜头,钟慧娟明白,对彼时的翰森而言,选择比努力更重要,仿制药市场能分的蛋糕还很大。钟慧娟眼光独到,盯上了在中国流通的海外“天价药”,只要这些海外药在中国的专利权到期,翰森制药就第一时间推出相应的仿制药,迅速占领仿制药市场。凭借“抢仿”的策略,翰森制药一度成为国产仿制药大佬,其产品主要聚焦在中枢神经系统疾病,抗肿瘤、抗感染等多个领域。翰森制药生产的“昕维”就是电影《我不是药神》中的神药“格列卫”(在影片中叫“格列宁”)的首仿药。但钟慧娟清楚,走仿制药是权宜之策,一直走这条路,总有天会坐吃山空。加上受到孙飘扬的影响,恒瑞医药靠“仿制+创新”形式走路,成为行业的领头羊。翰森制药一脉相承,也优先发展仿制药,后通过自身的技术积累和长期研发投入,研发创新药。2014年,翰森的创新药“迈灵达”获批上市,使其成为了抗菌治疗领域的“王者”。此后,翰森制药逐步提高研发支出比例,2018—2022年,翰森制药研发投入占比依次为11.41%、12.91%、14.41、18.09%,18.0%。随着阿美乐、恒沐、豪森昕福、孚来美一系列新药上市,翰森制药利润一路高歌猛进。2015年-2022年,翰森制药的营业收入从50.45亿元增长93.82亿元。04质疑声不断舒婷在《致橡树》写道,我必须是你近旁的一株木棉,作为树的形象和你站在一起。回过头看,这说的既是恒瑞医药和翰森制药,也是孙飘扬和钟慧娟。起初,翰森的诞生就是孙飘扬的退路,是恒瑞的加油站。2008年,孙飘扬曾公开表示,豪森一定会并入恒瑞。后来,恒瑞和翰森越做越红火,两家公司的产品批文、产品线、销售模式极其相似,行业占有率不断提高。这时,钟慧娟有了新想法,让翰森单独上市。2015年12月,经过一系列的整合运作,她把名下的公司规划为翰森制药旗下的全资附属公司,钟慧娟跟女儿孙远是其中最大的股东。2019年6月14日,翰森制药在港交所挂牌,市值突破千亿大关,最高达1168亿港元,一举拿下港交所医药第一股的宝座。从进入医药行业到成为“医药女王”,62岁的钟慧娟已经证明,她并非依附的“菟丝花”,而是自己的常青树。来源 | 智药局(药智网获取授权转载)撰稿 | 七七责任编辑 | 八角声明:本文系药智网转载内容,图片、文字版权归原作者所有,转载目的在于传递更多信息,并不代表本平台观点。如涉及作品内容、版权和其它问题,请在本平台留言,我们将在第一时间删除。商务合作 | 张武龙 13368443108(同微信) 阅读原文,是昨天最受欢迎的文章哦
药时代编者按隆重分享一个好消息!翰森制药在短短两个月的时间里成功完成ADC新药的第二次出海,公司CBO孙伟勇博士将应邀出席12月23日举办的美国化学文摘社·药时代直播间活动,分享两笔ADC出海交易背后的成功经验和有趣故事。欢迎广大朋友们观看,与孙博士和CAS专家们切磋交流!点击立即预约精彩直播!2023年的最后一个季度,抗体-药物偶联物(ADC)似乎又成为了各大药企的热门关注方向,不过,路子却不尽相同,有收购药物的、有整家公司“一锅端”的、有联用的、甚至还有”创新“的……01“扫货”篇ADC赛道可谓是一波三折,2000年前后,早期ADC药物研发进程较快,首款ADC药物也于2000年正式获批,不过由于安全性问题很快便撤市。2012年后,由于两款疗效较好的ADC药物接连获批上市,市场掀起了ADC研发“热潮”,不过,由于偶联技术的限制,导致了不少临床试验相机失败。2018年后,偶联技术发展的快车,每年约有2-3款ADC药物药物获批,ADC领域逐渐明朗。到2023年3月31日,全球已有15款ADC获批,500多项临床试验正在进行,共涉及超过200款ADC候选药物。这也使得各大药企不得不重新审视ADC领域,在这个2023年的最后一个季度上演了一场ADC“扫货”战。 GSK1.1 HS-200932023年12月20日,葛兰素史克(GSK)与瀚森制药达成一项约17亿美元的交易。根据协议,GSK将获得瀚森制药的B7-H3靶向ADC药物HS-20093 的全球独家许可协议,预付款为1.85亿美元。HS-20093在小细胞肺癌、非小细胞肺癌和肉瘤患者中已取得了 "初步临床活性",目前正在进行2期临床试验,GSK计划于 2024 年在中国以外地区启动该候选药物的1期试验。GSK已经算是瀚森的“回头客”了。2023年10月20日,两公司宣布就靶向B7-H4的ADC药物HS-20089 达成协议,GSK将向瀚森支付8500万美元预付款,里程碑付款或将超过14亿美元。 2 辉瑞2.1 HBM903312月15日,和铂医药发布公告,称其全资子公司诺纳生物与辉瑞就靶向人间皮素(MSLN)抗体偶联药物(ADC)HBM9033的全球临床开发和商业化签订独家授权协议,诺纳生物将获得5300万美元预付款和高达10.5亿美元的里程碑付款,同时,诺纳生物还将、从净销售额中获得从高个位数到高十位数不等的分级特许权使用费。HBM9033是一款ADC药物,特异性靶向人间皮素(MSLN),一种在各种实体瘤中上调的肿瘤相关性抗原(TAA)。HBM9033中的全人源单克隆抗体(mAb)由和铂医药4的HarbourMice平台产生,具有良好的特性,可保持与膜结合型MSLN的强结合和内化同时减少与游离型MSLN的结合。独特的抗体设计使其在各种具有不同MSLN表达水平的临床前肿瘤模型研究中展现出卓越的疗效和安全性,是潜在的全球同类最佳治疗方案。2.2 收购Seagen2023年12月14日,辉瑞以430亿美元收购了明星ADC公司Seagen。作为ADC领域的头部公司,Seagen目前已有4款ADC新药获批上市,分别是:以CD30为靶点的药物Adcetris,治疗局部晚期或转移性尿路上皮癌Padcev,治疗晚期宫颈癌的Tivdak和针对CD79b抗体的药物Polivy。除了已经上市的4款ADC药物之外,目前Seagen还有38款产品处在研发的阶段,其中8款药物已处于临床III期。 3 百时美施贵宝(BMS)3.1 BL-B01D12023年12月12日,BMS与百利天恒全资子公司SystImmune达成了8亿美元的首付款协议,获得了一种基于双特异性拓扑异构酶抑制剂ADC药物BL-B01D1。BL-B01D1是根据HER3/EGFR双抗SI-B001开发的双抗ADC,DAR值为8,可同时结合肿瘤细胞上的EGFR×EGFR同源二聚体和EGFR×HER3异源二聚体,阻断EGFR及HER3与其各自配体的结合,从而进一步阻断EGFR和HER3及其下游通路(如RAS-MAPK、PI3K-AKT、JAK-STAT通路等)的药理活性,实现抑制和杀伤肿瘤的目的。 4 艾伯维4.1 收购ImmunoGen2023年11月30日,艾伯维宣布以101亿美元收购ADC公司ImmunoGen,并获得该公司明星ADC药物Elahere,该药已于2022年11月在FDA获批上市,主要用于治疗对铂化疗具有耐药性的晚期癌症,上市一年销售额已超2亿美元,华尔街分析师称,Elahere将在2030年达到销售峰值,约为20亿美元。据悉,该交易将在2024年完成,这也是艾伯维继2016年斥资58亿美元收购Stemcentrx后,又一次选择押注ADC。 5 默沙东5.1 Patritumab Deruxtecan;Ifinatamab Deruxtecan;Raludotatog Deruxtecan;2023年10月19日,默沙东与第一三共宣布达成合作协议,将引进第一三共三款核心ADC产品,分别为Patritumab Deruxtecan、Ifinatamab Deruxtecan和Raludotatog Deruxtecan。根据协议,默沙东将支付45亿美元预付款、10亿美元的研发费用相关可退还预付款,以及最高165亿美元的商业里程碑金额,协议总金额高达220亿美元。Patritumab Deruxtecan是基于第一三共独创的DXd ADC技术平台,并由其独立研发的一种潜在同类首创HER3靶向ADC,计划于2024年3月之前向FDA递交该药物三线治疗携带EGFR突变的局部晚期或转移性NSCLC的上市申请。Ifinatamab deruxtecan是一种靶向B7-H3的新型ADC药物,目前已开展针对先前治疗过的广泛期小细胞肺癌(SCLC)患者的II期临床试验。Raludotatug deruxtecan是一款靶向CDH6的ADC,主要适应症为晚期卵巢癌,目前正在进行早期临床试验。此外,默沙东在2022年与科伦博泰完成了三笔ADC交易,合同总金额高达118亿美元,国产ADC的国际竞争力可见一斑。 6 礼来6.1 收购Mablink Bioscience2023年10月,继礼来收购了Emergence Therapeutics后,又收购了其合作伙伴Mablink Bioscience,并获得其核心ADC药物FRα ADC MBK-103,DAR值为8,该公司其余管线均处于临床前阶段。无论是小试牛刀还是豪掷百亿,新一轮ADC药物争夺战已然打响。02联用篇在抗肿瘤药物研发中,经常碰到同一肿瘤多个靶点同时表达的现象,ADC药物也不例外,而针对不同靶点的同种毒素开发,必然会更容易使肿瘤产生耐药性,导致后续使用不同靶点的同种毒素ADC药物疗效不佳。因此,采用不同靶点、不同毒素的ADC药物联用,或将ADC与其他种类药物联用,或许可实现疗效的更大化。 双ADC联用1.1戈沙妥珠单抗(Sacituzumab govitecan)+ Enfortumab vedotin(Padcev)2023年10月,吉利德在ESMO上公布了戈沙妥珠单抗与 Enfortumab vedotin联用治疗二线转移性尿路上皮癌(mUC)的1期试验初步数据。其中,戈沙妥珠单抗靶向人滋养细胞表面抗原 2(Trop-2),Padcev则通过蛋白酶可切割的连接子-马来酰亚胺己酰基-缬氨酸-瓜氨酸 (MC-Val-Cit) 连接在抗体的半胱氨酸残基上,有效载荷为MMAE,靶向细胞表面蛋白 Nectin-4,DAR 为 3.8。该临床试验自2021年5月起,已纳入了24例受试者。截至2023年5月1日,共有23名受试者用于剂量限制性毒性(DLT)评估。结果显示,在21名可以进行疗效评估的受试者中,客观缓解率为71%(15/21),包括2名完全缓解和13名部分缓解,2名受试者出现了疾病进展。在中位随访时间为11.9个月的情况下,11/15受试者的缓解仍在持续,时间从1.1+个月至21.6+个月不等。 2 ADC+IO联用2.1 Datopotamab deruxtecan(Dato-DXd) + Durvalumab2023年12月18日,第一三共宣布启动两项TROP-2 ADC(Datopotamab deruxtecan)联合PD-L1抗体(Durvalumab)的3期临床试验,适应症分别为低HER2乳腺癌(TROPION-Breast04)以及PD-L1高表达的三阴乳腺(TROPION-Breast05),目前已经实现首例病人给药。2.2 Enfortumab vedotin(Padcev) + Keytruda2023年12月15日,美国FDA完全批准了Seagen开发的Enfortumab vedotin(Padcev)与默沙东Keytruda联合用于一线治疗局部晚期或转移性尿路上皮癌(la/mUC)成人患者,这也是全球首个获批的PD-1+ADC组合疗法。该3期试验共招募886例既往未接受过全身性治疗的la/mUC受试者,以1:1的比例随机接受含铂化疗(吉西他滨联合顺铂或卡铂)或Padcev联合Keytruda组合。结果显示,接受联合用药的受试者中位OS为31.5个月,铂类化疗的患者的中位OS为16.1个月,有着显著的改善。2.3 戈沙妥珠单抗(Sacituzumab tirumotecan )+ Keytruda2023年12月14日,默沙东宣布启动戈沙妥珠单抗与k药联合一线治疗PD-L1 TPS≥50%的转移性非小细胞肺癌(NSCLC)的3期试验,旨在评估联合用药对比K药单药治疗的有效性和安全性。该研究拟纳入614例受试者,预计将于2023年12月26日正式启动。在经历了第一代和第二代ADC药物靶点非特异性表达导致的不良反应、重叠毒性以及疗效不足等缺点后,新一代ADC联用的安全性和疗效已有大幅度提升,目前已有多项研究进入临床阶段。03除了ADC,这些偶联药物同样值得关注传统的ADC技术虽然已相对成熟,但是与传统的细胞毒药物相比,ADC的分子量通常大得多,药物穿透肿瘤的效率有限导致药物利用率低,同时,ADC耐药性更加复杂和多样化,如降低抗原表达水平、改变细胞内转运途径、对有效载荷的耐药性等……总之,除了ADC外,一些其他的偶联药物形式(也称XDC)也井喷出现。 纳米抗体偶联药物(ANDC)ANDC由EnGeneIC首创,靶点为表皮生长因子受体(EGFR)。与其他 ADC不同的是,由于自身分子量足够小,ANDC可直接在癌细胞内部释放大量细胞毒性药物。这种方法不仅提高了治疗的精确性,且消除了对健康组织的损害和由此产生的副作用。另一方面,ANDC可直接唤醒患者自身的免疫系统,识别并杀灭体内的癌细胞,缩小甚至消除肿瘤。ANDC的在研适应症为胰腺导管腺癌(PDAC),2023年12月公布了该项1/2a期单臂试验的具体细节。结果显示,在纳入的25例受试者中,7例因病情进展迅速退出,中位OS(mOS)为4.4个月。安全性方面,19例受试者至少出现过一次与治疗相关的不良反应,未出现安全问题、剂量减少、患者停药或治疗相关死亡。 抗体偶联降解剂(DAC)DAC与传统ADC具有相近的结构,包括单抗、linker和有效载荷三部分,不过ADC通常用于输送小分子毒素,而 DAC 则用于传递 PROTAC(或分子胶)。PROTAC类药物由三部分构成,包括目标蛋白结合物、泛素E3连接酶配体和连接子.分子胶没有接头,可以与两种蛋白质中的一种结合,而不能与另一种结合。通常情况下,PROTAC存在细胞摄取差和生物利用度低的问题,在健康细胞和癌细胞之间缺乏区分可能会引发脱靶毒性,而DAC模式的出现为PROTAC药物提供了新的思路。作用机制方面,DAC与ADC相似,在血液循环中尽可能保持稳定,随后抗体特异性识别肿瘤相关抗原,DAC被内化至溶酶体,在特殊水解蛋白和酸性环境中,DAC被降解,释放有效载荷,随后发挥作用。12月12日,C4 Therapeutics(C4T)公司宣布,已与默沙东签署独家许可和合作协议,以开发抗体偶联蛋白降解药物(DACs),BMS、辉瑞等也已相继入局DAC领域。 放射性核素偶联物(RDC)近两年放射性核素偶联物(RDC)的热度也是飞涨,其与ADC在结构上最大的区别在于载荷不同。ADC偶联药物的载荷为毒素,而RDC偶联药物的载荷为放射性核素。由于载荷的不同,RDC对连接子的要求与ADC也有所不同。ADC的连接子需要在药物内化至病变细胞后,在酶促作用下裂解,使毒素脱离靶头发挥细胞杀伤作用,RDC则是在肿瘤细胞附近或细胞内通过发射例如a、b或γ射线发挥细胞杀伤或显像作用。不过,ADC作为相对成熟的药物研发方向都有着不可避免的药物毒性问题,更何况是这些“拓展”篇。因此,在进行临床试验时需格外注意剂量问题。设置治疗期限上线,减少慢性和潜在的永久性不良事件的发生;其次,由于体重会影响ADC的药代动力学特征,会导致体重较大的受试者出现药物过量的风险,应设置合理的剂量上限;最后,给药频率是另一个影响ADC安全性的关键变量,选择分次给药也可能降低不良反应事件发生率。那么,最后一个季度中,您认为还有那些ADC事件值得一提呢?欢迎朋友们留言补充!参考资料:1.https://www.harbourbiomed.cn/news/303.html2.https://www.pfizer.com/news/press-release/press-release-detail/pfizer-completes-acquisition-seagen3.https://zhuanlan.zhihu.com/p/6717299264.https://www.esmo.org/5.https://news.abbvie.com/6.https://www.globenewswire.com/news-release/2023/12/08/2792963/0/en/EnGeneIC-granted-FDA-Fast-Track-Designation-for-Novel-Armed-Nanocell-Drug-Conjugate-ANDC-Pancreatic-Cancer-Therapeutic.html7.https://mp.weixin.qq.com/s/NrIniHu1c8v9BXfuIvl_VQ8.https://mp.weixin.qq.com/s/oSbwgq4Gwcc5JJWtlSCciw9.https://mp.weixin.qq.com/s/gm5W5slMOroV7I8bmpMlOg10.https://mp.weixin.qq.com/s/EEay5EiGNXA7hQm3aWz2Ew11.https://www.biospace.com/article/gsk-inks-potential-1-7b-adc-deal-with-china-s-hansoh-pharma/12.其他公开资料封面图来源:123rf沙利文发布《基因药物行业现状与发展趋势蓝皮书》(内附全文获取方式)史无前例!首款通过单个外部对照试验获FDA批准的肿瘤药物:才过了5年,就变成历史遗留问题……点击下方,立即预约精彩直播!
关注并星标CPHI制药在线——10月线下会议论坛推荐——2023年欧洲肿瘤内科学会年会(ESMO) 目前正在2023年西班牙马德里如火如荼的召开。成立于1975年的欧洲肿瘤学会(European Society for Medical Oncology, ESMO),是医学肿瘤学领域领先的专业组织,拥有来自全球160多个国家的25000多名深耕肿瘤学专业的会员,是传播肿瘤学教育和信息的标杆性协会。 ESMO和ASCO(American Society of Clinical Oncology,美国临床肿瘤学会)目前已经成为全球范围内领先的肿瘤届多学科会议,会议之上都将提供先进的教育资源及摘要相关的最新研究成果。鉴于ESMO全球性的影响力,创新药企业倾向于在ESMO披露核心品种的重磅数据,以此扩大企业影响力,获得合作机会。 就目前各大企业已经披露的研究摘要以及公开信息,又释放了怎样的最新研究信号,未来的抗肿瘤领域药物以及临床开发又会有哪些新热点?本文将就本次的ESMO会议进行简单梳理,以供读者参考。 PD-1:K药O药持续进击 近日对全球两大PD-1药物霸主K药(Keytruda)以及O药(Opdivo)而言也是好消息不断。13日,Opdivo获得FDA批准单药辅助治疗IIB或IIC期黑色素瘤12岁以上及成人患者,让其成为了唯一一款可用于辅助治疗IIB、IIC、III期以及IV期黑色素瘤患者的PD1药物,Opdivo目前也是该适应症领域的领先者。 紧接着16日,FDA也批准Keytruda联合含铂化疗作为新辅助治疗,并继续单药作为可切除(肿瘤≥4cm或淋巴结阳性)非小细胞肺癌(NSCLC)的术后辅助治疗,至此Keytruda基本完成了NSCLC适应症的包围,也在成为药王的路上继续前进。 那么在这次ESMO大会上,两款药物又释放了怎样的信号? Keytruda在本次公开了治疗宫颈癌、乳腺癌、非小细胞肺癌(NSCLC)与胃癌或胃食管连接部(GEJ)腺癌多项Ⅲ期试验的积极结果,其中最引人注目的是评估Keytruda作为围手术期(包括手术前的新辅助疗法和手术后的辅助疗法)疗法,用于治疗肿瘤可切除的II、IIIA或IIIB期NSCLC患者的疗效与安全性的KEYNOTE-671试验。 接受Keytruda+化疗为新辅助疗法、Keytruda单药为辅助疗法患者的总生存期(双主要终点之一)显著改善,死亡风险降低28%(HR=0.72,95% CI:0.56-0.93,单侧p=0.00517),而作为竞争对手的Opdivo目前在这一领域的竞争上则是落后于Keytruda,同样开展的辅助治疗NSCLC Ⅲ期临床的Opdivo,尽管在主要终点无事件生存期(EFS)数据和前者相差不大,但目前的总生存期数据仍未读取,在进度上已经落后。 除了在NSCLC辅助疗法的正面交锋,Keytruda将一部分重心放在了冲击一线治疗晚期宫颈癌患者上,KEYNOTE-A18是显示免疫治疗方案与仅接受同步放化疗相比,显著改善局部晚期宫颈癌患者无进展生存率的首 个Ⅲ期试验。与仅接受同步放化疗的患者相比,接受Keytruda与同步放化疗联合疗法方案使患者的疾病进展或死亡风险降低30%(HR=0.70,95% CI:0.55-0.89,p=0.0020),两组均尚未达到中位无进展生存期(PFS),FDA也将于明年1月份对其做出最后审判。 而Opdivo选择了再度冲击一线治疗尿路上皮癌,今年7月其实BMS就已经宣布了Opdivo+化疗一线治疗晚期尿路上皮癌III期研究达OS和PFS双重主要终点,Opdivo加化疗在Checkmate-901中显示死亡风险比单独化疗降低了27%(p=0.0171),CheckMate-901是首 个也是唯一一个证明相较于以顺铂为基础的化疗,以免疫治疗为基础的联合疗法一线治疗不可切除或转移性尿路上皮癌(UC)具有显著生存获益的III期研究。 KRAS:路在何方? 最近对于KRAS抑制剂而言,随着FDA ODAC对首款获批的Sotorasib(Lumakras)给出的反对信号,业界都在弥漫着悲观情绪,而这股情绪也直接弥漫在ESMO会议之上。 众所周知,近期FDA ODAC对Sotorasib的III期验证临床CodeBreak 200进行一场论证会议,最终以2票赞同,10票反对,认为主要研究终点盲态独立中心评估的无进展生存期(PFS)无法被可靠地解释,而第二款KRAS药物Adagrasib在去年年底获得FDA加速批准以后,在今年也直接在欧洲被拒绝批准。 在NSCLC适应症上暂时的失败,或许会直接增加KRAS药物在其他肿瘤适应症上的不确定性,按照目前临床推进的进度而言,结直肠癌也许会首当其冲。 在FDA加速批准条件之下,960mg的Sotorasib在KRAS G12C突变的NSCLC被使用,但FDA也一直要求Sotorasib的开发者安进对低剂量240mg进行相应研究,一旦FDA宣布限制其低剂量,可能对于Sotorasib乃至KRAS药物而言,都不是什么好消息。 根据ESMO会议Sotorasib的摘要,Codebreak-300为评估Sotorasib(soto)联合抗EGFR抗体帕尼单抗(pani)与标准治疗(SOC)相比在化疗难治性KRAS G12C突变转移性结直肠癌(mCRC)患者中的疗效和安全性的全球Ⅲ期临床研究。尽管研究已达到主要终点,两种剂量的soto + pani均显示PFS优于SOC,但低剂量数据看起来不尽如人意。即使是高剂量的26% ORR也低于去年ESMO的晚线Codebreak-101研究报告的30%,与竞争对手相比,该研究的临床数据暂时看起来也并没有很强的竞争力。 图:Sotorasib、Adagrasib以及Divarasib在结直肠癌适应症临床数据对比 到目前为止,罗氏的Divarasib/Erbitux组合在疗效方面看起来最令人印象深刻,Divarasib是由罗氏研发的一款新型KRAS G12C抑制剂,针对KRAS G12C突变NSCLC适应症已开发至2/3期临床阶段。同时也在探索其他瘤种,如结直肠癌等。经过体外实验证实,Divarasib的疗效和选择性均优于Sotorasib和Adagrasib,但令人遗憾的是,Divarasib目前展现的不良反应率也最高,在其1期试验中,3/4级治疗相关不良事件的发生率为41%,未来也有一定不确定性。Adagrasib此前也计划在今年被纳入三线结直肠癌治疗,但综合目前整个KRAS抑制剂的不确定前景,后续一切进展都值得打上一个问号。 KRAS药物也并不是毫无进展,本次ESMO会议上,Adagrasib被公布了KRYSTAL-7结果:Adagrasib+K药在既往未经治疗的晚期KRAS G12C突变NSCLC患者中的有效性和安全性。总体来说,在PD-L1≥50%的NSCLC患者中,较K药单药治疗(39%~45%),adagrasib+K药在数值上有更高的ORR数值(63%),缓解的出现时间更早。 KRAS已经从不可成药靶点完成了一定突破,迎来了两款药物的暂时批准上市,目前的众多不确定性让KRAS药物未来的方向打上了问号,值得所有人关注。 EGFR/cMET双抗:未来可以取代奥希替尼吗? 在本届ESMO会议上,强生开发的EGFR/cMET Rybrevant(Amivantamab)双抗成为了最受关注的药物之一,带着几项已经公布的重磅临床研究成果,有望在一线治疗 19号外显子缺失突变和21号外显子L858R点突变NSCLC、外显子20 NSCLC和EGFR-TKI经治NSCLC市场脱颖而出。除了一线治疗NSCLC外,Rybrevant联合第三代EGFR抑制剂lazertinib及化疗治疗奥希替尼耐药后的非小细胞肺癌(NSCLC)患者的III期MARIPOSA-2研究于2023年9月获得积极顶线数据。 就临床数据而言, 在1L 19号外显子缺失突变和21号外显子L858R点突变NSCLC适应症上,与奥希替尼相比,Rybrevant联合拉泽替尼mPFS达23.7个月,显著优于奥希替尼的16.6个月,HR为0.7,看起来Rybrevant将对奥希替尼直接产生了冲击,有取代之势,但目前业界有观点也认为,该临床试验较为激进,数据仍然值得深入考量。 强生Rybrevant进行的MARIPOSA三期临床研究显示,Tagrisso(奥希替尼)在Mariposa临床研究中的mPFS为16.6个月,低于其药物标签中注册性临床研究Flaura试验中的18.9个月,而奥希替尼最近在Flaura2研究的单药治疗中mPFS为19.9个月。 如果直接和奥希替尼单药治疗的19个月或更长时间的mPFS时间进行比较,Rybrevant+lazertinib 23.7个月的mPFS看起来并没有太大优势。更为重要的是Flaura2临床研究显示,在Tagrisso和化疗联合用药时,mPFS为29.4个月,所以直接断言Rybrevant取代奥希替尼在NSCLC上的地位还为时尚早。 药智数据显示,目前多个药厂布局EGFR/c-MET双靶点药物开发,包括1款上市产品,为强生的Rybrevant;一款产品处于临床Ⅱ期,为Chong Kun Dang Pharmaceutical的CKD-702;四款产品处于临床Ⅰ期,包括岸迈生物的EMB-01、贝达药业的MCLA-129、豪森药业的HS-20117和礼来的LY3164530。部分企业布局了三特异性抗体,包括嘉和生物的GB263T和拓创生物的TAVO412。 迎来更多中国声音 随着中国创新药的不断进展,在ESMO为代表的顶级学术会议上的中国声音也越来越多,本次ESMO会议也将有众多国内创新药企参会并进行汇报。在此前已经公开的重磅摘要(late-breaking abstract, LBA)之中,就包括了恒瑞医药、百济神州、基石药业、君实生物、信达生物、瀚森制药等多家中国药企。 图:2023 ESMO国内企业重磅摘要(西南证券整理) 除了重磅摘要以外,以恒瑞医药、百济神州、石药集团、加科思、亚盛医药、益方生物、信达生物、百利天恒、科伦博泰、翰森制药、等多家企业也将进行口头汇报。 图:2023 ESMO国内企业部分口头汇报(西南证券整理) 从国内企业将要展示的内容来看,在靶点以及临床探索上和目前国际主流方向保持一致,主要以PD-1、KRAS、EGFR、TIGIT等比较热门的靶点为主。此外,国产ADC在本次会议上的亮相率颇高,恰巧会议期间瀚森宣布与GSK签订许可协议,将旗下B7-H4靶向ADC HS-20089除大中华区以外的全球权益授权给后者。作为对价,GSK将支付8500万美元预付款、14.85亿美元里程碑金额,以及一定比例的销售分成,本届ESMO 中,HS-20089 将公布首个临床结果,除此以外,还有科伦博泰也将公布SKB264(MK-2870)用于既往治疗的激素受体阳性(HR+)/ HER2阴性转移性乳腺癌I/II 期单臂试验结果,这些产品都值得众人期待。 来源:CPHI制药在线声明:本文仅代表作者观点,并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载,请务必注明文章来源和作者。投稿邮箱:Kelly.Xiao@imsinoexpo.com▼更多制药资讯,请关注CPHI制药在线▼点击阅读原文,进入智药研习社~
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