恒瑞、开拓、海创围猎前列腺癌「药王」

2023-10-09

疫苗临床研究申请上市

前段时间，默沙东的男性9价HPV疫苗上市申请获NMPA受理，一时引发社会热议。从男性健康问题出发，全球约有三分之一的男性已感染HPV，而被称为「男人癌」的前列腺癌同样值得关注。01快速增长的百亿赛道治疗药物类型丰富从定义看，前列腺癌是指发生在前列腺的上皮性恶性肿瘤，晚期患者会出现排尿困难、尿血、尿痛等症状。那么，前列腺癌为何会被称为「男人的癌症」呢？一方面，前列腺癌是男性泌尿生殖系统最常见的恶性肿瘤，多发于65岁以上老人，而且发病率会随着年龄的增长而增长；另一方面，前列腺癌是男性癌症中排名靠前的癌种。据华安证券研报，中国前列腺癌占男性恶性肿瘤发病人数第五，仅次于肺癌、食管癌、胃癌和结直肠癌；在美国，前列腺癌更是常年居男性恶性肿瘤发病人数第一，死亡人数第二。近年来，中国前列腺癌的新发病例数保持稳定上升态势，从 2015 年的 8.8 万人增长到 2019 年的 10.8 万人，复合年增长率为 5.3%，预计到 2024 年将达到 14.4 万人。而且，中国前列腺癌 mCRPC 病例数从 2015 年的 3.8 万人增长到 2019 年的 10.1 万人，复合年增长率为 27.7%，预计到 2024 年将达到 16 万人。中国男性新发癌症患者数占比美国男性新发癌症患者数占比来自：招股说明书，华安证券研究所从市场空间看，前列腺癌治疗的市场天花板较高。根据Frost &Sullivan数据，2019 年全球前列腺癌药物市场规模达到 126 亿美元，预计2024年将达到233亿美元。另外，根据贝哲斯咨询，2022年我国前列腺治疗药物市场规模达到约 193.72 亿元。前列腺癌属于多阶段进行性疾病，其多个演变阶段具有不同的分子特征、药物反应和耐药机制，因此需在不同的演变阶段更换不同的治疗方案。具体来看，前列腺癌可分为几种类型：局限性前列腺癌、转移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）、非转移性去势抵抗性前列腺癌（nmCRPC）和转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）。其中，mCRPC是前列腺癌的主要致死因素，进展至 mCRPC 者平均中位生存时间少于2年。目前，市场上治疗前列腺癌的药物超过10种，其中以雄激素剥夺治疗（ADT）和 AR 治疗占据主要市场份额。ADT即前列腺内分泌治疗，主要以去除或抑制雄激素活性作为治疗手段，药物类型包括戈舍瑞林、亮丙瑞林等促黄体生成素释放激素类似物（LHRH 激动剂），阿巴瑞克、瑞卢戈利等促黄体生成素释放激素拮抗剂（LHRH 拮抗剂）和醋酸阿比特龙等雄激素合成抑制剂。临床上治疗前列腺癌的主流疗法还有抗雄激素治疗，分为一代雄激素受体（AR）拮抗剂（尼鲁米特、比卡鲁胺）和二代 AR 拮抗剂（恩扎卢胺、阿帕他胺和达罗他胺）。前列腺癌在不同发展阶段治疗手段及药物情况来自：光大证券研究所另外，还有一些靶向药物也能治疗前列腺癌，例如奥拉帕利、卢卡帕尼等聚ADP 核糖聚合酶（PARP）抑制剂，PD-1 抑制剂帕博利珠单抗 PD-1 抑制剂帕博利珠单抗（K 药）也获批了前列腺癌患者的一线治疗，国内首个且唯一的 RNAKL 抑制剂地舒单抗也获批了前列腺癌骨转移的适应症。从全球销售情况看，ADT治疗和AR抑制剂 AR抑制剂类占据前列腺癌药物大部分市场份额，其中二代 AR 拮抗剂恩扎卢胺 AR 拮抗剂恩扎卢胺的市场占比达到 33.9%；其次，阿比特龙、亮丙瑞林、戈舍瑞林等排名居前。全球、中国前列腺癌药物市场拆分来自：光大证券研究所02AR 治疗有望颠覆前列腺癌治疗格局恩扎卢胺占据「药王」宝座沉舟侧畔千帆过，病树前头万木春。虽说早期前列腺癌患者可以通过雄激素剥脱治疗（ADT），但大多数患者仍会发生病情复发，演变成去势抵抗性前列腺癌（CRPC），如不采取有效的治疗手段，CRPC 自然病程的中位生存时间为 12-18 个月。相较之下，治疗CRPC的非化疗药物在晚期前列腺癌中发挥着重要作用，主要为 AR 抑制剂和雄激素合成 CYP17 抑制剂。基于不同药物独特的疗效，前列腺癌市场用药结构也发生了转变：传统治疗 ADT 用药占比将逐步减少，AR 拮抗剂有望颠覆转移性前列腺癌的治疗格局。根据 G7 预测，2020 年全球前列腺癌市场规模约 112 亿美元，其中 56% 为 AR 治疗，约 63 亿美元，根据 PDB 数据，恩扎卢胺 2020 年全球销售额约为 42 亿美元，占全部 AR 药物的 70% 左右。另外，G7 预测到 2029 年全球前列腺市场将会达到 301 亿美元，AR 药物的占比将达到 57.8%。2029 年 mCRPC 主要治疗药物全球销售额变化预测（十亿美元）来自：G7 预测，华安证券研究所据东亚前海证券研究所，目前中美市场已上市的AR抑制剂 AR抑制剂有7种，分别为第一代 AR 抑制剂氟他胺 AR 抑制剂氟他胺、尼鲁米特、比卡鲁胺和第二代 AR 抑制剂恩扎卢胺 AR 抑制剂恩扎卢胺、阿帕他胺、达罗他胺和瑞维鲁胺片。对比来看，比卡鲁胺曾是治疗前列腺癌的一线用药，但是由于对晚期前列腺癌疗效不显著，并有可能激活促进肿瘤的生长，逐渐退出了历史舞台，而以恩扎卢胺为首的二代 AR 抑制剂逐渐成为了主流治疗药物。中美已上市的治疗晚期前列腺癌的 AR 抑制剂药物来自：东亚前海证券研究所，海创药业财报由安斯泰来和辉瑞联合开发的恩扎卢胺是全球首个二代AR抑制剂 AR抑制剂，于2012年获 FDA批准上市，用于治疗化疗失败后的mCRPC，此后还获批了未经化疗的 mCRPC、nmCRPC 和 mHSPC 等适应症，2021 年、2022 年全球销售额分别高达 41 亿美元、46 亿美元，是前列腺癌领域名副其实的「药王」。恩扎卢胺全球项目开发关键节点国内市场方面，恩扎卢胺于2019年获国家药监局批准用于雄激素剥夺治疗（ADT）失败后无症状或有轻微症状且未接受化疗的转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）成年患者，2020年又新增了治疗非转移性去势抵抗性前列腺癌（CRPC）成年男性患者的新适应症，同年进入国家医保乙类目录，2021年实现院内销售额超亿元，2022 年更是同比大增 90% 至 2.7 亿元。03国产药企围猎前列腺癌「药王」恩扎卢胺就国产 AR 抑制剂而言，恒瑞医药已经率先抢占了市场先发优势。恒瑞医药的瑞维鲁胺是中国首个自主研发的 AR 抑制剂，于 2022 年 6 月获批高瘤负荷的转移性激素敏感性前列腺癌适应症。根据CHART研究（登记号：NCT03520478）结果表明，与标准治疗相比，瑞维鲁胺联合雄激素剥夺疗法（ADT）可显著延长患者的 OS，并显著降低患者死亡和疾病进展风险分别达 42% 和 54%。CHART 研究结果根据方正证券测算，预计瑞维鲁胺于2025年获批两项新适应症：转移性去势抵抗性前列腺癌和适合切除术局限高危或局部晚期前列腺癌，按照定价19600元/盒，2029 年可覆盖 15% 的晚期前列腺癌患者，销售峰值预计可达到 20 亿元。瑞维鲁胺销售额预测来自：弗若斯特沙利文、方正证券研究所测算另外，国产在研管线中，海创药业研发的HC-1119（通用名：氘恩扎鲁胺）已提交了新药上市申请，并于今年3月获受理（受理号：CXHS2300040），开拓药业的普克鲁胺也处于临床 Ⅲ 期，将迎来国产药企「三国争霸」的市场格局。HC-1119是恩扎卢胺的氘代化合物，相比恩扎卢胺的优势在于：一方面，国际开发策略是 mCRPC 未经化疗的一线治疗，而国内开发策略是针对 2L/3L 的 mCRPC 患者，该适应症目前暂无获批药物，存在巨大未被满足的临床需求；另一方面，临床使用剂量仅有恩扎卢胺的一半，药品尺寸减半，并不影响有效性，安全性和病人依从性大大提高。更值一提的是，恩扎卢胺的专利于2026年到期，而HC-1119的专利到期时间是 2032 年，专利有效期更长，而且有成为 Best-in-class（同类最佳）品种的潜力，如获批将是首款获批上市治疗阿比特龙/化疗后的 mCRPC 的国产创新药物，有望填补这个治疗领域的空缺市场，解决患者未满足的临床需求。海创药业的 HC-1119 研发情况来自：2023 年半年报开拓药业的普克鲁胺（GT0918）是一种潜在的同类最佳小分子 AR 拮抗剂，正在中国开展联合阿比特龙一线治疗 mCRPC 多中心、随机、双盲 Ⅲ 期临床试验，预计 2023 年下半年或 2024 年上半年完成试验。此外，普克鲁胺治疗恩扎卢胺或阿比特龙耐药的 mCRPC 患者的二线疗法在美国开展的 Ⅱ 期临床试验也接近尾声。普克鲁胺前列腺癌 III 期临床试验不难预见，未来几年国内 AR 抑制剂市场将形成国产药企「三国争雄」的格局，而且将围猎前列腺癌「药王」恩扎卢胺。参考资料：1. 《海创药业-688302-氘代平台快速创新，布局 PROTAC 下一蓝海》，华安证券2.《全面盘点｜前列腺癌治疗有效药物》，丁香园泌外时间，2022-05-233.《创新药行业周报：海创药业德恩鲁胺上市申请获受理，建议关注前列腺癌药物研发领先标的》，东亚前海证券END来源 | Insight数据库赛柏蓝药械交流51群扫描下方二维码进入赛柏蓝药械交流群医药代表转型之患者招募扫描下方二维码进入赛柏蓝患者招募群