CYP17A1

欢迎关注凯莱英药闻 今日，来凯医药宣布，公司自主研发的LAE123达到PCC（临床前候选化合物）要求，正式进入针对重症创新疗法的IND支持性研究（IND-enabling study）阶段。 LAE123是一款针对ActRIIA/IIB的双靶点抑制剂，公司表示，有望探索其用于肺动脉高压、脊髓性肌萎缩症等危及生命的重疾领域。 关于LAE123 作为一款抗体药物，LAE123 可同时抑制由其配体诱导的ActRIIA和ActRIIB信号，包括肌生长抑制素、激活素（如激活素 A、激活素 B、激活素 AB、激活素 C 和激活素 E）及生长/分化因子（GDF，如 GDF3 和 GDF11）。 作为一种强A强B的ActRII单抗，LAE123在细胞报告基因试验（RGA）检测中表现出卓越的活性，且在动物研究中显示出优秀的药代动力学和疗效。 关于ActRII药物 激活素II 型受体（ActRII）介导转化生长因子-β (TGF-β) 的信号传导，参与细胞增殖、分化、凋亡和细胞外基质沉积的基因表达，并对于维持成人组织稳态至关重要。ActRIIA 的配体包括激活素A、激活素B、GDF11 等，而ActRIIB 的配体包括激活素A、MSTN、BMP-2 等，同时这些配体还能够与ActRII 以外的受体结合。 ActRII 存在于脂肪和肌肉细胞中，通过ActRII 受体发出的信号会导致肌肉消耗和脂肪组织中脂肪的储存： 脂肪组织中，通过ActRII 受体的激活素信号直接促进脂质储存，是内脏脂肪积累和肥胖的关键驱动因素。阻断脂肪细胞中的ActRII 信号传导，可促进脂肪代谢。 肌肉组织中，通过ActRII 受体发出的信号会抑制肌肉生长并促进肌肉萎缩。阻断骨骼肌中的激活素信号传导可以抑制这种萎缩，并可以促进肌肉质量的增加，帮助肥胖患者改善身体成分和新陈代谢，同时减少脂肪。因此阻断ActRII 信号有望在减少脂肪堆积的同时，促进肌肉增加。 靶向ActRII 受体信号通路的药物主要分为单抗和Fc 融合蛋白两类：其中单抗药物能够特异性阻断ActRII 信号通路，安全性高，多用于开发肥胖、糖尿病等适应症；而Fc 融合蛋白阻断了所有ActRII 配体与其他受体的结合，安全性较差，主要用于开发肺动脉高压、骨髓增生异常综合征等罕见且危及生命的适应症。 据不完全统计，目前在研的ActRII药物近20种。 靶向ActRIIA/B药物研发进展最快的是礼来的bimagrumab，在2023年7月以19.25 亿美元收购Versanis获得。该药物可同时阻断脂肪细胞和肌肉细胞中ActRII 传导的信号，动员和代谢脂肪，抑制肌肉萎缩并促进肌肉质量的增加，帮助肥胖患者在减肥的同时改善身体成分和代谢。 II 期Versanis研究评估了bimagrumab治疗2 型糖尿病患者的疗效，显示研究达到了主要终点，即从基线到第48 周时全身脂肪量（FM）的最小二乘平均变化，治疗组和对照组分别为-20.5%和-0.5%，具有显著差异。此外，研究也达到了次要终点，瘦体重（LM）相比基线的变化分别为3.6%和-0.8%；腰围（WC）变化分别为-9.0 cm 和0.5 cm；Hb1Ac 水平变化分别为-0.76%和0.04%；体重变化分别为-6.5%和-0.8%。安全性方面，bimagrumab 的安全性和耐受性与先前的研究一致。 关于来凯医药 来凯医药是一家以科学为驱动、处于临床阶段的生物医药科技公司。 截止2023 年6 月30 日，来凯医药在研管线中有15 个候选产品；在授权引进领域，公司先后从诺华获得四款产品的全球许可。 四款授权引进产品分别是： 其中，LAE002 是一种三磷酸腺苷(ATP)竞争性AKT 抑制剂，用于治疗铂耐药卵巢癌、前列腺癌、乳腺癌及PD-1/PD-L1 耐药实体瘤；LAE001 是雄激素合成抑制剂，可同时抑制细胞色素P450 家族17 亚族A 成员1（CYP17A1）及细胞色素P450 家族11亚族B 成员2（CYP11B2），用于治疗前列腺癌。 在自研管线中，代表药物LAE102 是一款ActRIIA选择性抗体，正在开发用于增肌减脂和抗肿瘤等适应症；临床前动物模型中，LAE102 展示出抗肿瘤活性及增加荷瘤动物体重的能力。LAE103是一款ActRIIB选择性抗体；围绕Activin-ActRII通路，公司具备经验和优势，已形成了“创新管线纵队”。 参考资料 1、公司官网 2、太平洋证券、华创证券 感谢关注、转发，转载授权、加行业交流群，请加管理员微信号“hxsjjf1618”。 “在看”点一下

刚刚，强生发布公告，旗下创新治疗药物泽倍珂（尼拉帕利阿比特龙片）正式获得国家药品监督管理局批准。作为目前国内首个且唯一获批的双效复方制剂，泽倍珂联合泼尼松或泼尼松龙用于治疗携带胚系和/或体系 BRCA 基因突变的转移性去势抵抗性前列腺癌成人患者（mCRPC）。 泽倍珂®是每日一次的口服复方制剂，用于联合泼尼松或泼尼松龙一线治疗携带BRCA1/2突变的转移性去势抵抗性前列腺癌成人患者，临床证实其相较标准治疗可显著延长影像学无进展生存期。 近年来，中国前列腺癌的发病率显著上升。据国家癌症中心最新发布的2022年度中国恶性肿瘤疾病负担报告显示，我国前列腺癌的发病率为每10万人中18.61例，已成为男性泌尿生殖系统中最常见的肿瘤。 泽倍珂®是BRCA1/2突变mCRPC成人患者的一线靶向治疗方案。作为一种高选择性聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(PARP)抑制剂，尼拉帕利和醋酸阿比特龙的组合联合泼尼松或泼尼松龙，能够靶向mCRPC患者的两种致癌驱动因素——雄激素受体轴和BRCA1/2突变。 经临床验证，泽倍珂®联合泼尼松或泼尼松龙可显著延长BRCA1/2突变mCRPC患者的影像学无进展生存期（rPFS）。此外，与安慰剂相比，尼拉帕利还显示出总体生存 (OS)改善的趋势，可显著延长至症状进展时间（TSP）和至细胞毒性化疗起始时间（TCC），同时并维持了患者的生活质量。 内容来源于网络，如有侵权，请联系删除。

GLP-1减肥药市场已步入更为紧张刺激的下半场：一边是礼来与诺和诺德两大巨头，在临床试验、产能扩张及商业化上展开了全方位的激烈比拼；另一边，中国药企也在纷纷加速研发步伐，通过提高药物疗效和差异化设计突围。 与此同时，新型减肥药正悄然崛起成为新的蓝海。其中，ActRII靶向药物凭借既减重又增肌的独特疗效脱颖而出。 近日更是喜报频传：礼来启动了Bimagrumab联合替尔泊肽增肌减脂的Ⅱ期临床试验；来凯医药的LAE102临床试验也取得重大进展，且公司股价因此暴涨近40%。 来凯医药，这个看似边缘的Biotech，正以其不俗实力，吸引着市场的高度关注和期待。 01 下一代减肥药崛起 GLP-1靶点的减肥药是这两年最火爆的赛道之一，两大巨头礼来、诺和诺德均实现业绩、股价双双“暴增”。 更重要的是，下一代全球“药王”有望在GLP-1减肥药赛道诞生。 2024年上半年，诺和诺德的司美格鲁肽销售额高达129亿美元，同比增长43%，紧逼现任全球“药王”K药（142亿美元，同比增长21%）；同期，礼来的替尔泊肽销售额达66.56亿美元，同比增长329%。 按减重适应症看，司美格鲁肽减重版注射制剂Wegovy销售额为30.8亿美元，同比增长74%；替尔泊肽减重版Zepbound销售额为17.6亿美元。 不过，GLP-1减肥药并非完美，在减去脂肪的同时也使得肌肉流失，出现市场热议的“司美格鲁肽脸”（面部凹陷、皮肤松弛）。 在此背景下，减脂增肌靶点成为了新的竞技场，包括ActRII、艾帕素（Apelin）、HIF2等。其中，ActRII是在脂肪和肌肉细胞中都表达的激活素受体，通过阻断ActRII通路可促进肌肉再生和减少脂肪。 由此，具备减重增肌效果的ActRII单抗应运而生，再加上减肥药市场拥有巨大潜力，市场将ActRII誉为继GLP-1后又一个减重靶点“金矿”，吸引着资本市场的目光。 10月16日，来凯医药宣布其自研、全球首创的ActRIIA单抗LAE102，针对超重/肥胖在中国开展的I期临床试验取得重大进展：单次剂量递增研究的皮下注射部分已启动。 消息一出，踩在风口上的来凯医药，在短短3个交易日股价暴涨近40%，足见市场对“下一代减肥药新星”的高度期待。 股价暴涨背后的另一推动因素，还得益于礼来宣布启动Bimagrumab联合替尔泊肽增肌减脂的II期临床试验。尤其是，目前全球进入临床阶段的ActRII靶向药物（针对超重/肥胖）仅有少数几款，显著推升了来凯医药的内在价值。 02 三箭齐发，抢占先机 在ActRII靶向药物研发这条道路上，礼来与来凯医药走在了前头。 其中，礼来在2023年7月以近20亿美元重金收购Versanis，拿下其主要资产Bimagrumab（ActRIIA/B单抗）；来凯医药则一口气布局了3款ActRII靶向药物，包括LAE102（ActRIIA单抗）、LAE103（ActRIIB单抗）和LAE123（ActRIIA/B单抗），这一前瞻性的策略，为其在未来的市场竞争中赢得了先机。 从临床进度看，礼来的Bimagrumab进展更快，目前正在进行临床IIb期BELIEVE研究，旨在评估其单药或联合司美格鲁肽治疗48周后在超重或肥胖的成年人中的效果。 根据此前披露的II期试验数据显示：接受Bimagrumab治疗48周后，患者的的全身脂肪量减少了20.5%，肌肉量增加了3.6%，代谢指标也得到改善。 与GLP-1药物联用，发挥更大的疗效，使得ActRII靶向药成为GLP-1最佳“减重伴侣”药物之一。目前，礼来正在进行联用策略的临床验证，期待后续数据读出。 ActRII赛道仍处于蓝海阶段，来凯医药正在打造差异化的竞争优势。 首发管线LAE102，目前均已在中国和美国获批开展针对肥胖适应症的I期临床试验。此前已在临床前研究显示出增加肌肉并减少脂肪的效果。 另外，鉴于ActRII具有治疗肌肉疾病、肥胖、糖尿病以及癌症的潜力，来凯医药计划探索LAE102用于更多适应症。其中，LAE102用于治疗患者数量庞大的非小细胞肺癌（NSCLC），已于2023年5月获FDA批准开展临床试验。 就减重适应症而言，来凯医药正在开展的I期临床系一项随机、双盲、安慰剂对照、单次和多次给药剂量递增研究，旨在通过静脉输注和皮下注射两种给药方式，评价LAE102注射液在健康成年受试者及超重/肥胖受试者中的安全性、耐受性及药代动力学。 截至2024年9月30日，已有过半数的静脉输注队列完成了给药，并在低剂量组中就观察到靶点结合的早期迹象和预期的PD生物标志物变化。近日，来凯医药宣布启动单次剂量递增研究的皮下注射部分，2024年底前有望完成该项研究。 来凯医药董事长兼CEO吕向阳博士表示，“与静脉注射给药相比，皮下给药对慢性病患者长期使用更有优势，也更易与GLP-1受体激动剂联合用药。”LAE102与GLP-1受体激动剂联用，可进一步减少脂肪，并显著降低GLP-1受体激动剂导致的肌肉流失。 目前，越来越多Biotech达成license out、实现出海，来凯医药LAE102从一开始便瞄准国际市场、向美国FDA提交临床试验申请，或许也是为了给后续BD交易铺路。 03 BD预期打满 实际上，来凯医药不只有ActRII靶向药物这些管线，也不仅仅布局纤维化、代谢疾病领域，更值得关注的重头戏还有针对癌症的丰富管线。 截至目前，来凯医药已在癌症领域布局了10个管线，其中小分子药物和大分子药物各5个，涵盖AKT、CYP17A/CYP11B2、PI3Ka、PARP1等各种前沿靶点，进度最快的是LAE002和LAE001。 来凯医药的研发管线 图片来源：公司官网 LAE002（Afuresertib）是一种AKT强效抑制剂，抑制所有三种AKT亚型（AKT1、AKT2及AKT3），也是全球仅有的2种处于晚期临床开发阶段的针对乳腺癌及前列腺癌的AKT抑制剂之一。 AKT抑制剂是极具潜力的蓝海赛道，目前全球仅有阿斯利康的Capivasertib获批上市，科睿唯安预测该药到2031年将在七国集团市场实现销售额超10亿美元，也有海外分析师预测该药的销售峰值可达38亿美元。 目前，来凯医药正在开展LAE002针对乳腺癌、前列腺癌、卵巢癌及PD-1/PD-L1耐药实体瘤的多项临床试验，其中已有3项研究处于临床后期阶段。根据公开数据，与其他AKT抑制剂相比，LAE002具有疗效更高、药效更好、肿瘤抑制暴露更显著、安全性更佳等多项优势，具备BIC潜质。 根据弗若斯特沙利文的资料，全球及中国的乳腺癌发病人数预计到2030年将达到266.64万人及37.24万人。估计中国60%以上的乳腺癌患者存在HR+/HER2-分子特征，针对这类疾病的一线及/或二线疗法是内分泌/抗雌激素疗法联合CDK4/6抑制剂。 然而，15%至20%的患者对治疗产生原发性耐药，而另外30%至40%的患者会随时间对治疗产生耐药性。CDK4/6抑制剂及内分泌治疗后的HR+/HER2-乳腺癌仍是一个巨大的未满足医疗需求，具有数十亿美元的市场潜力。 今年5月，来凯医药在中国启动了LAE002联合氟维司群治疗PIK3CA/AKT1/PTEN改变的HR+/HER2-局部晚期或转移性乳腺癌III期临床试验AFFIRM-205。 值得关注的管线还有LAE001，作为全球首款CYP17A1/CYP11B2双靶点抑制剂，具备比CYP17A1抑制剂阿比特龙更优的有效性和安全性。 今年5月，FDA批准了LAE002联合LAE001治疗转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者的III期临床试验。此前，该组合疗法展现出了惊艳的疗效。 据II期临床数据显示：截至2023年11月21日，40名在接受1-3线标准治疗（包括至少接受过1线阿比特龙或第二代AR拮抗剂治疗）后病情进展的患者已加入推荐的II期剂量组，中位rPFS为8.1个月。与过去接受标准治疗的mCRPC患者2到4个月的中位rPFS相比，是一个显著的改善。 可以说，LAE002和LAE001都具备磅礴的BD预期。实际上，来凯医药也正在寻求战略合作伙伴，加速两者的开发和商业化。 04 结语 尽管作为小型Biotech，来凯医药却展现出了显著的内在价值，手握两款全球前二的潜力管线。这些管线的临床进展与满满的BD预期相互呼应，有望为来凯医药闯出一番天地。 参考资料 1.各家公司的财报、公告、官微 2.《减脂又增肌！礼来正式启动Bima+替尔泊肽增肌减脂2期临床》，GLP1减重宝典 3.中邮证券、华创证券研报