Deuterated enzalutamide

欢迎关注凯莱英药闻 近日，海创药业宣布，公司在研口服PROTAC药物HP518片完成中国Ⅱ期临床试验首例受试者入组。HP518是公司自主研发的新一代雄激素受体（AR）PROTAC药物，用于治疗转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）。该研究是一项评估口服HP518片在中国mCRPC患者中的安全性、药代动力学和抗肿瘤活性的开放、多中心Ⅰ/Ⅱ期临床研究。 海创药业在PROTAC 领域具有丰富的药物开发经验，研发团队在2016 年就开始了靶向蛋白降解领域的探索，是中国最早开展PROTAC 领域研究的团队之一。代表药物氘恩扎鲁胺（德恩鲁胺）已于2024年上半年完成药理毒理、临床、统计、临床药理及合规部门的审评工作，若产品获批，将是首款获批上市治疗阿比特龙/化疗后的mCRPC的国产创新药物。 一 公司简介 海创药业成立于2013 年，是一家以创新为驱动，采取全球同步开发策略，致力打造成“研产销一体化”的国际一流创新药物企业。公司构建了PROTAC 靶向蛋白降解技术平台、氘代药物研发平台、靶向药物发现与验证平台、转化医学技术平台，重视研发投入和人才培养，全力开发具有重大临床需求及具有全球权益的创新药物。 公司核心技术团队对癌症和代谢性疾病等多个重大疾病的机理具有深入研究和理解，在药物靶点的选择与验证、化合物设计、生物模型设计、临床前研究、临床方案设计及临床研究等方面具有丰富经验和科学敏感性，为产品管线的顺利研发奠定了基础。 二 平台介绍 1、氘代药物研发平台：公司氘代药物研发平台具备覆盖氘代药物发现、氘代位点选择、氘代药物设计、优化与工艺研究等全部氘代药物开发环节的全链能力，在氘代药物立项、筛选及临床路径开发上具备丰富的经验及国际竞争优势。基于此技术平台，公司已布局拥有HC-1119、HP530S 等多项重大创新药物。 2、靶向蛋白降解技术平台：公司已合成多个目标蛋白配体，数百个linker，建立了以酶联免疫吸附试验、蛋白免疫印迹试验等技术快速评估化合物蛋白降解活性的能力；研发人员建立了高效的药物优化体系，并对PROTAC化合物的制剂进行了多方面的探索。 3、靶向药物发现与验证平台：在新药研发过程中，“选择最合适的靶点进行药物研发”是最关键的环节之一。公司研发团队由包括生物学、药物化学、药代动力学、药理学研究和临床等各方面的专家组成，由其建立的 “靶向药物发现与验证平台”，为新药靶点的识别与验证、产品管线的顺利研发奠定了坚实基础。 4、转化医学技术平台：转化医学技术平台包括适应症开发、药物联合用药研究、生物标志物开发等核心技术，基于以上几项核心技术，公司已布局多项在研产品，包括不限于 HP518、 HP560、 HP515、 HP568 等产品，转化医学技术平台对产品适应症的开发与拓展起到重要作用。   三 管线布局 据不完全统计，公司拥有9项在研产品。 1、德恩鲁胺（HC-1119） HC-1119是公司自主研发的第二代AR抑制剂，能够竞争性抑制雄激素与AR结合，阻断AR信号通路的传递，抑制前列腺癌细胞增殖，诱导前列腺癌细胞凋亡。此前临床及临床前结果显示，与已上市同类药物相比，HC-1119具有有效性高、安全性好、病人依从性更强的潜力。 2023年11月，HC-1119的新药上市申请（NDA）已获中国国家药品监督管理局（NMPA）受理，用于经醋酸阿比特龙或多西他赛治疗失败，不可耐受或不适合多西他赛治疗的mCRPC患者。III期临床试验显示，HC-1119软胶囊整体安全性良好，经其治疗后的影像学无进展生存期（rPFS）达到预期并且具有显著统计学意义，可以显著降低转移性去势抵抗性前列腺癌患者的疾病进展风险；总生存时间（OS）已观察到临床获益趋势并可以降低患者死亡风险。 2、HP501 HP501是尿酸盐阴离子转运体1（URAT1）的抑制剂，通过抑制URAT1的活性，减少尿酸盐的重吸收，从而促进尿酸排泄，降低血尿酸水平。临床前毒理研究中选择了类人的灵长类动物作为安全性评价模型；通过制剂开发进一步降低了潜在的毒副作用。 多项Ⅰ/Ⅱ期临床研究显示，HP501 单药在治疗高尿酸血症 /痛风方面具有良好的有效性、安全性和耐受性。HP501用于治疗痛风相关的高尿酸血症的临床Ⅱ期试验于2023年12月获美国FDA批准；HP501中国联合用药(联合黄嘌呤氧化酶抑制剂非布司他)的IND申请，已于2024年4月获中国NMPA批准。 3、HP518 HP518是一款针对新型内分泌治疗（NHA）失败的晚期前列腺癌的AR PROTAC分子，能降解野生型AR蛋白及突变型AR蛋白，抑制肿瘤细胞生长，从而达到治疗前列腺癌的目的。 该药物同适应症临床试验申请已于2023年1月获美国FDA批准，在中国Ⅰ期耐受性研究已完成，中国Ⅱ期临床试验首例受试者已入组，Ⅱ期临床试验正在进行中。临床数据显示，HP518拥有良好的安全性和耐受性，在mCRPC患者中表现出有效性信号。 此外，HP518用于AR阳性三阴乳腺癌获美国FDA授予快速通道认定。 4、HP560 HP560是一种口服靶向BET家族蛋白的小分子抗肿瘤药物，主要用于治疗骨髓纤维化（MF）。该药物与乙酰化组蛋白竞争性结合BET家族蛋白的溴结构域口袋，通过阻断BET家族蛋白和染色质结合影响下游基因表达，达到抑制肿瘤细胞增殖和治疗骨髓纤维化的目的。 临床前体内外药效学研究结果显示，HP560具有良好的疗效和安全性，其用于MF的中国临床试验申请于2024年7月获NMPA批准。 5、HP515 HP515是一种口服高选择性甲状腺激素受体β亚型（THR-β）激动剂，拟用于治疗非酒精性脂肪性肝炎（NASH）。该药物能直接作用于THR-β激活下游基因转录，通过增强肝细胞脂质代谢活性、提高肝脏脂肪代谢、降低脂毒性达到对代谢性脂肪性肝炎的改善效果。 临床前研究结果显示，HP515肝脏分布高，安全性好，并在消退NASH和改善肝纤维化方面具有显著效果。        关于PROTAC 蛋白降解剂同时兼具传统小分子抑制剂和大分子药物的优势。与小分子抑制剂相比，蛋白降解可以用来靶向不可成药蛋白并破坏脚手架蛋白的功能，与抗体和抗体药物偶联物（ADC）相比，蛋白质降解剂具备可以开发口服制剂，靶向细胞内靶点的优势，与小核酸药物相比，蛋白质降解剂组织渗透性，与基因编辑药物相比，蛋白降解剂没有引发基因组改变的风险。 目前，该领域进度较快的技术路线为PROTAC和分子胶，其中PROTAC 更有希望成为下一个具备通用性的药物研发技术平台，而分子胶在药代动力学方面更有优势。PROTAC是一种高度模块化的药物范式，作为一种双功能分子，该药物由一个可以与目标蛋白特异性结合的配体和另一个可以招募E3 泛素连接酶的配体借助合适的连接子（linker）连接在一起。PROTAC 进入细胞后可以诱导目标蛋白和E3 连接酶在空间上互相靠近，从而导致目标蛋白被多聚泛素化修饰，随后被运送至蛋白酶体降解。 自2019 年起，蛋白降解领域每年都会达成多项交易；2019 年，靶向蛋白降解领域的明星企业Arvinas 旗下两款在研PROTAC ARV-471(靶向雌激素受体ER)、ARV-110（靶向雄激素受体AR）先后启动临床实验，引发了MNC 对靶向蛋白降解领域的关注，辉瑞、罗氏、默克、默沙东、BMS 、诺华等大型MNC 先后进行相应布局。 2019年以来靶向蛋白降解领域的交易情况 此前，PROTAC的研发主要围绕肿瘤进行布局，靶点呈现多样化趋势；已进入临床阶段的PROTAC在靶点选择上以相对成熟的肿瘤靶点为主，相关企业在ER（雌激素受体）和AR（雄激素受体）两个靶点上的布局相对集中。随着PROTAC 的临床疗效逐渐获得验证，不断有新的玩家进入该领域，PROTAC 的靶点也随之不断拓展，包括BTK（布鲁顿酪氨酸激酶）、BRD4/9（溴结构域蛋白4/9）、IRAK4（白细胞介素-1 受体相关激酶4）等，适应症也呈现出以肿瘤为核心，向自免领域拓展的趋势。 参考资料 1、公司官网 2、德邦证券、国金证券 感谢关注、转发，转载授权、加行业交流群，请加管理员微信号“hxsjjf1618”。 “在看”点一下

10月15日，海创药业宣布其1类新药HP568片在中国获得临床试验默示许可，拟开展用于治疗雌激素受体（ER）阳性和人表皮生长因子受体2（HER2）阴性的晚期乳腺癌（ER+/HER2-晚期乳腺癌）的临床试验。HP568是海创药业自主研发的靶向降解ERα的口服蛋白降解靶向嵌合体（Proteolysis Targeting Chimera，PROTAC）药物，由靶蛋白配体、E3连接酶配体和两配体间的连接子3部分构成，拟用于治疗ER+/HER2-晚期乳腺癌。 乳腺癌仍然是一个未得到满足的医疗需求。ER大约在75%的乳腺癌中表达，在乳腺癌的发生和发展中起关键作用。针对ER的内分泌治疗是ER+乳腺癌的主要治疗方法，但由于ER基因突变，不可避免地会产生耐药性。ER靶向蛋白降解靶向嵌合体作为一种新兴的新模式，有望通过降解ER来中断ER信号传导，并为解决乳腺癌患者内分泌治疗的耐药性提供一种新型的治疗方案。 在今年4月举办的2024年美国癌症研究协会（AACR）年会上，HP568治疗乳腺癌的临床前研究情况还入选了Late-Breaking Research（突破性研究）。临床前研究结果显示，体外HP568通过特异性催化ERα发生蛋白酶体依赖的快速降解发挥其抗增殖活性，对ERα野生型蛋白和临床常见的ERα突变蛋白均具有极强的降解活性。在体内小鼠模型中，HP568能剂量依赖地抑制小鼠原位移植瘤生长，药物安全性良好。根据HP568的体内外研究结果，可以预期HP568是治疗ER+/HER2-乳腺癌的有效药物。 海创药业专注于癌症和代谢疾病的创新药研发。根据其新闻稿披露，该公司拥有靶向蛋白降解技术、氘代药物研发等技术平台，现有产品管线包括AR抑制剂氘恩扎鲁胺（HC-1119）、URAT1抑制剂HP501、口服AR PROTAC在研药物HP518等等。本次HP568片获批临床，意味着该公司又一款新药产品进入临床研究阶段。 参考资料： [1]海创药业口服PROTAC药物HP568片用于治疗ER+/HER2-晚期乳腺癌的临床试验获NMPA批准. Retrieved Oct 15，2024, From https://mp.weixin.qq.com/s/nmDyB_1k2E3Iy0_03cNbOg 内容来源于网络，如有侵权，请联系删除。