Deuterated enzalutamide

诚然，创新药行业景气程度虽不比当年，但中国Biotech企业在多年的创新经验积累之下，越来越多企业逐渐走过研发周期，迈入商业化阶段，显著改善企业盈利能力。 仅过去一年，国内上市企业依靠商业化品种实现业绩突破的就有云顶新耀、亚盛医药、迪哲医药、智翔金泰等数家Biotech企业。 2024年上半年，云顶新耀实现了公司历史上的首次商业化层面盈利。“依嘉”首个完整销售年度实现营收2.33亿元，2024年5月“耐赋康”开出首张处方，上市一月销售收入就达1.673亿元。 2024年上半年，亚盛医药实现首次盈利，公司首个上市品种奥雷巴替尼（商品名：耐立克®）的商业化快速推进，实现销售收入人民币1.13亿元。 2024年8月27日，智翔金泰的赛立奇单抗注射液正式获得国家药监局批准上市，上市两天就开出全国头张处方，一月时间销售业绩超1200万元。 放眼未来，根据药智网对目前CDE审评审批进程中1类新药产品的上市时间预测，2025年接下来，至少有6家Biotech企业有望迎来“首款”商业化产品。 数据来源：药智数据（默认自动进入补充阶段，点击查看大图） 参考历史经验，一旦首款核心产品成功获批，势必对该疾病领域造成一番动荡，而这六家Biotech企业也或将因此实现运营逆转，达成颠覆性跨越。 “首款”商业化产品的含金量 成功推动首款商业化产品，对于Biotech企业而言无异于兼具‌生存验证‌与‌发展引擎‌的双重价值，具体可体现在四大层面： 1. 验证研发能力与技术转化效率‌ 首款商业化产品是Biotech从实验室到市场落地的关键里程碑，以‌艾力斯‌为例，其核心产品甲磺酸伏美替尼片（三代EGFR-TKI靶向药）于2024年实现销售收入35.06亿元，并推动公司净利润同比增长121%。 该产品的成功不仅证明了艾力斯在肺癌靶向治疗领域的技术领先性，更标志着其完成从研发、临床到商业化全链条的闭环验证‌。 2. 创造可持续现金流，支撑后续创新‌ 一般而言，首款商业化产品的收入可以直接缓解Biotech企业一直以来的资金压力。 2024年艾力斯凭借伏美替尼的成功上市，期间实现营收35.58亿元，为后续管线（如第四代EGFR抑制剂）的研发提供充足资金，类似地，‌复宏汉霖‌通过首款产品曲妥珠单抗（汉曲优）实现年收入超14亿元，反哺PD-1单抗斯鲁利单抗等后续管线的开发。 3. 提升市场认可度与融资能力‌ 相比上述直接金钱上的现金流的助力作用，首款产品的成功商业化也能显著增强投资者信心。 百济神州‌通过首款自主研发的BTK抑制剂泽布替尼，不仅在国际市场获得极高估值，而且建立了国内“创新药一哥”的良好口碑，并以此吸引了众多MNC的合作。 4. 构建商业化体系与市场准入能力‌ 当然，对于Biotech企业而言，一鸣惊人固然值得期待，但首款商业化产品对于绝大多数Biotech企业而言更像是一块“试金石”，是建立合规体系、临床到商业化模式的验证，更像是经验积累，为后续差异化竞争提供基础。 六款新药的价值几何 俗话说，打铁还需自身硬，产品能跨入注册申请阶段，对于新药成功或许真的只差临门一脚，但纵然都是1类创新药，也并非每款产品的市场格局都相同，总有那么些产品备受市场期待，也有部分产品仅是Biotech的试水之作。 1. 加科思（JAB-21822） 据公开资料显示，JAB-21822是加科思自研的一款高活性的KRAS G12C抑制剂，非小细胞肺癌（KRAS突变）作为首发适应症，大概率将在2025年获批上市。 所谓KRAS，其是中国NSCLC患者中最常见的突变类型之一，占比非小细胞肺癌整体人群的6.7%（仅次于EGFR的50.3%），在过去30余年里，KRAS G12C靶点一直被视为不可成药的靶点，既是临床未被满足的需求，也是产业难以突破的关键。 随着非小细胞肺癌临床治疗显著进展，海外陆续已有多款KRAS靶向制剂获批上市，而在几月以前，国内也迎来了相关领域的突破，信达生物的IBI-351、正大天晴的D-1553先后上市。 KRAS G12C突变的NSCLC治疗药物的研发进展 药物名称 研发公司 研发阶段 适应症 AMG510 Amgen 全球：批准上市（2021.5/FDA）国内：临床Ⅲ期 批准上市：转移性结直肠癌;非小细胞肺癌 临床Ⅲ期：结直肠癌 临床Ⅱ期：实体瘤;胰腺癌;非鳞状非小细胞肺癌 MRTX849（阿达雷塞） Mirati Herapeutics/再鼎医药 全球：批准上市（2022.12/FDA）国内：临床III期 批准上市：结直肠癌;转移性结直肠癌;非小细胞肺癌 临床Ⅲ期：转移性非小细胞肺癌 临床Ⅱ期：实体瘤 临床Ⅰ期：转移性胰腺癌 临床申请：非鳞状非小细胞肺癌 IBI-351 信达生物/劲方医药 国内：批准上市（2024.8） 批准上市：非小细胞肺癌 临床Ⅲ期：结直肠癌 临床Ⅱ期：实体瘤 临床申请：非鳞状非小细胞肺癌 D-1553 益方生物/正大天晴 国内：批准上市（2024.11） 批准上市：非小细胞肺癌 临床Ⅲ期：转移性非小细胞肺癌 临床Ⅱ期：实体瘤;胰腺癌;骨转移 临床申请：结直肠癌;肿瘤;胰腺导管腺癌等 JAB-21822 加科思 注册申请（预计获批时间：2025.6） 注册申请：转移性非小细胞肺癌;非小细胞肺癌 临床Ⅲ期：结直肠癌 临床Ⅱ期：实体瘤;肿瘤;胰腺癌;转移性胰腺癌 数据来源：药智数据 对于加科思的JAB-21822而言，最可惜之处就在于与“国内首款”失之交臂，但好在一方面IBI-351、D-1553与JAB-21822三者获批时间相距不久，对于医保、商业化布局几乎没啥太大的影响。 分类 项目 IBI351 D-1553 JAB-21822 部分有效性数据 ORR 49.70% 50% 49.70% DCR 86.60% 89.10% 86.30% mPFS 7.6 8.3 8.2 部分安全性数据 腹泻 13% 20% 5% 恶心 49.70% 20% 49.70% 疲劳 49.70% 50% 49.70% 呕吐 13% 15% 10% ALT升高 32% 38% 13% AST升高 29% 43% 10% 全部TRAE 94% 94% 63% ≥Gr3 TRAE 13% 35% 3% TRAE导致剂量减少 49.70% 4% 49.70% TRAE导致治疗中止 49.70% 3% 49.70% 不同临床试验人数、患者、剂量等存在较大差距，非头对头数据，仅做为参考 数据来源：药智数据 更关键的是，对比三者临床数据，JAB-21822有潜力成为安全性最佳的 KRAS G12C抑制剂（各项安全性数据俱佳），虽不说一定能成为BIC产品，但Fast Follow肯定还是有保证的。 况且这个靶点市场虽小，但临床需求明确，后续陆续扩展适应症与更多新药产品陆续上市，支撑企业生存还是绰绰有余。 2. 必贝特医药（BEBT-908） 对于中国创新药产业而言，近年来在多个疾病领域诞生了具有自主知识产权的创新药物，部分药物更是实现了全球首次突破。 而BEBT-908作为理论上全球首个针对PI3K/HDAC双靶点‌的小分子抑制剂，用于治疗复发/难治性弥漫大B细胞淋巴瘤（r/r DLBCL），其临床数据优于同类药物（体外试验中，在人Burkitt淋巴瘤Daudi细胞、非小细胞肺癌H2122细胞、结直肠癌HCT116细胞中，BEBT-908的作用显著高于PI3K抑制剂(GDC-0941)和HDAC抑制剂(SAHA)单独或联合使用。），有望成为该靶点下的全球首款药物。 品种 BEBT-908+利妥昔单抗 林普利塞+挽救治疗方案Gemox（吉西他滨联合奥沙利铂） 临床试验阶段 III期临床试验前探索性研究 Ⅰb/Ⅱ期 患者数 24例 35例 受试者 接受过1-2线系统治疗的r/r DLBCL受试者 复发难治DLBCL患者 部分临床数据 CR：42.9% CR：17.1 PR：33.3% 林普利塞+挽救治疗方案Gemox（吉西他滨联合奥沙利铂） ORR：76.2% ORR：60% DCR：85.7% DCR：71% BEBT-908+利妥昔单抗 mPFS：5.5月 安全性 主要3-4级不良反应包括血小板计数降低(34.8%)、白细胞计数降低(17.4%) 和淋巴细胞计数降低(13.0%)。 83.9%的治疗相关不良事件（TRAE）为1～2级，总体耐受性良好 数据来源：药智数据 在之前的‌复发/难治性弥漫大B细胞淋巴瘤（r/r DLBCL）的Ⅱ期临床试验中，其联合利妥昔单抗单药治疗，实现客观缓解率（ORR）达76.2%‌（含42.9%完全缓解），疾病控制率（DCR）‌85.7%‌，显著优于传统化疗方案‌。 但同时，在必贝特的招股书中，其也坦言了企业对BEBT-908存在较大依赖，因此也十分急迫地想要推进BEBT-908的商业化进程，而目前来看上市进程已有所延迟（原本预计2024年一季度推进该产品上市）。 好在，BEBT-908此前已被CDE授予‌突破性疗法认定‌，某种层面对于产品审评审批进程有一定的加速作用，有望成为r/r DLBCL三线治疗的首选方案，并拓展至其他难治性肿瘤领域。 但同时，考虑到部分同类产品（如PI3K抑制剂）有因安全性问题被迫撤回的案例，或许未来需尽快完成Ⅲ期临床验证，解决NDA延迟风险‌及‌商业化定价策略‌，同时平衡高研发投入与市场回报。 3. 海创药业（HC-1119） HC-1119是海创药业自主研发的、治疗转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）的1类新药，是第二代雄激素受体（AR）抑制剂恩扎卢胺的氘代药物。 不同于其他Biotech首选大品种肿瘤适应症，海创药业将首款核心产品指向了前列腺癌，作为泌尿系统恶性肿瘤，前列腺癌位居全球男性癌症发病率的第二位和癌症死亡率的第五位，同样拥有不小市场（根据弗若斯特沙利文预测到2024年，中国前列腺癌新发病例数将达14.4万人，到2030年中国前列腺癌新发病例数达到19.9万人）。 同时，在前列腺癌领域，目前临床治疗仍首推内分泌治疗，HC-1119的地位更多是恩扎卢胺的替换者，拥有四大优势： 剂量减半，有效性相当：80mg剂量HC-1119与160mg剂量的恩扎卢胺疗效相当。 安全性好：临床试验中‌未报告癫痫事件‌，3-4级不良事件发生率低于原研药‌。 病人依从性更好：剂量减半（每日80mg vs. 原研160mg）提升患者用药便利性和依从性。 专利有效期更长：氘代技术延长化合物专利保护期至2032年‌。‌ 很明显，HC-1119虽不属于FIC产品，但与恩扎卢胺相比，凭借‌剂量和安全性优势（受试者中未有癫痫发生，恩扎卢胺说明书中提示，治疗的患者中有0.6%发生癫痫发作，在有诱发因素的患者中，2.2%的患者出现癫痫发作），其仍具有成为Best-in-class（同类最佳）品种的潜力，并有望拓展至更广泛适应症（如早期前列腺癌） 况且，HC-1119的注册研究目前已被纳入2023版CSCO前列腺癌诊疗指南，后续一旦成功获批，后续只要定价、生产与商业化运营策略不出错，取得可观销量并不难。‌ 4. 华辉安健（HH-003） 2012年，李文辉博士团队，首次发现HBV进入人体肝细胞的特异性受体NTCP（钠离子牛磺胆酸共转运蛋白），并于之后成功研发出具有全新靶点和全新机制（First-in-Class）的抗乙肝新药HH-003。 HH-003作为全球首个靶向PreS1中和抗体，能靶向乙肝病毒表面大包膜蛋白的前S1（PreS1）区，通过直接阻断病毒与受体NTCP结合，阻止病毒进入肝细胞，从源头抑制感染。也正是因此，HH-003在临床上被寄予了实现乙肝‌功能性治愈‌的潜力。 就适应症而言，HH-003主要集中攻克乙肝（HBV）与丁肝（HDV），此次率先进入临床的则是丁肝适应症，乙肝目前尚处于临床Ⅱ期阶段，且两大适应症均中国CDE和美国FDA双重突破性疗法认定。 乙肝适应症（HBV）‌ Ib期试验‌显示，在免疫活跃期患者中，经三剂给药后，乙肝表面抗原（HBsAg）水平显著下降，抗病毒活性明确‌。 当前聚焦联合用药策略‌，与核苷类药物联用探索协同增效，覆盖长期接受抗病毒治疗的患者群体‌。 丁肝适应症（HDV）‌ Ⅱ期国际多中心试验‌（NCT05674448）中，针对HBV/HDV合并感染患者，24周治疗后的病毒学反应率达77.8%‌，HDV RNA中位降幅达 -2.18 log10 IU/ml‌；60%基线ALT异常患者实现肝功能正常化‌。 48周随访显示疗效维持稳定，综合应答率（病毒学+ALT正常化）达40%‌‌。 整体而言，HH-003如果能成功获批上市，一方面极大地填补了丁肝治疗空白，且凭借其高病毒学应答率‌和‌安全性优势，有望迅速替代国内聚乙二醇干扰素α（PegIFN-α）的治疗地位，成为一线选择；至于乙肝适应症，虽然市场竞争更大，且技术疗法较多，但脱颖而出也不是毫无希望。 5. 信致医药（BBM-H901） 据药智数据预测，如果审批顺利，信致医药的BBM-H901有望在2025年底获批上市。 作为国内首个递交新药上市申请的针对遗传病的基因治疗药物，BBM-H901是信念医药自主研发和生产的首款重磅产品，也是有望开启中国医药产业基因治疗时代的产品。 据悉，BBM-H901适应症为B型血友病，其设计上采用了人肝脏靶向性AAV衣壳和创新性的表达盒，使得药物能够高效感染肝细胞，降低免疫反应，并实现FIX的高效表达，并以静脉给药的方式将人凝血因子IX基因导入B型血友病患者体内，使该基因在患者体内持续表达，从而提高并长期维持患者的凝血因子水平，达到预防出血的效果。 而对于血友病的治疗，尽管过去有超过10款血友病B疗法国内上市，但基本都是传统替代疗法产品，即凝血因子类产品或抗体类融合蛋白。BBM-H901最大意义就在于，其有望推动临床治疗由替代治疗转向病因治疗的转变，目前该药已被CDE、EMA纳入突破性治疗品种，且武田在中国内地、中国香港和中国澳门地区负责 BBM-H901的商业化经营。 但同时，丰满的理想之下，BBM-H901目前所处的基因疗法赛道，其状态却比较现实，3款海外成功获批上市的血友病基因疗法目前均未能取得较好的商业化成就，比如Roctavian这款针对血友病A的基因疗法，2023年销售额仅为350万美元，‌远低于之前各方的预期。 况且，在血友病赛道之外，基因疗法除了将面临凝血因子替代疗法低用药成本（医保报销+补助，部分地区患者几乎能实现零用药成本），还将面临长效替代疗法在价格与用药需求满足上的背刺。 所以，对于BBM-H901而言，其产品上市或许还仅仅只是第一步。 6. 禾元生物（HY-1001） 据药智数据预测，审批顺利的情况下，禾元生物的HY-1001有望在2025年底获批上市。 作为禾元生物临床进展最快的全球首创药物（First-in-class）新药，就技术创新方面而言，其采用了创新的水稻胚乳细胞生物反应器表达体系，具有均一性好、可杜绝血源性疾病潜在传播风险等优势。相较于酵母表达体系，水稻胚乳细胞表达体系具有安全性好、免疫原性低、成本较低及制造过程绿色环保等特点。 对于HY-1001的临床价值，主要体现在两个方面： 核心临床需求满足：HY-1001通过植物源生产，可实现‌规模化稳定供应‌，解决人血清白蛋白依赖血浆采集，面临原料短缺、供应紧张等问题。 降低医疗成本与风险：传统血浆提取存在疾病传播风险且成本高昂，HY-1001的绿色生产工艺和低成本优势，可为患者提供更安全、可及的治疗选择‌。 而在临床数据方面，HY-1001在临床试验中表现出了良好的疗效和安全性。在该药I期和Ⅱ期临床试验中，显示出了不劣于人类血浆提取的人血清白蛋白的疗效，且安全性、耐受性良好。此外，Ⅲ期临床试验也已完成全部受试者入组和随访，盲态数据显示应答率达到98.71%，表明该药物在肝硬化低白蛋白血症患者中具有显著的疗效。 鉴于HY1001具有明显的临床价值，HY1001于2024年8月被国家药品监督管理局（NMPA）正式纳入优先审评品种名单，如果审批顺利，HY1001有望成为我国首个获批上市的重组人血清白蛋白产品，未来或将改写人血清白蛋白的生产历史，打破进口产品长期占据60%市场份额的局面。 “获批上市”仅是商业化的第一步 首先需要明确一点，核心产品获批上市并不代表商业化成功，更不代表Biotech的成功。这仅仅是漫长旅程中的一个重要里程碑，而非终点。在生物科技领域，从实验室研发到最终产品走向市场，每一步都充满了挑战与不确定性。 对于产品而言，商业化成功往往需要跨越三大门槛，即临床价值验证、市场渗透效率与产品持续竞争力，获批上市也还仅处于第一阶段。 而后续追求的商业化成功，往往还需要考虑更多市场因素。比如，产品的市场需求是否如预期般强烈？定价策略是否能够让消费者和医保系统接受？销售渠道是否畅通无阻？竞争格局是否有变化？甚至政策法规的变化以及宏观经济环境等外部因素，无一不会对产品商业化进程产生重大影响。 对于Biotech而言，一款核心产品的成功上市，虽然能带来短期的业绩增长和资本市场的关注，但要想在竞争激烈的生物科技行业中立足并持续发展，Biotech公司必须具备持续创新的能力。这包括研发管线的丰富度、新技术的探索与应用以及全球化战略的实施等多个方面。 要知道，在国内十数款获批上市的PD-1产品中，2023年销售超过10亿元的仅有5款；诺华湿性AMD药物Beovu因安全性争议（视网膜血管炎发生率是竞品Eylea的4倍），未能撼动再生元、罗氏在AMD领域的统治地位，2024年销售额不足1亿美元；百健的Aduhelm获批FDA批准后，因临床数据未达预期，2024年退市，累计销售额仅780万美元‌；福泰制药的Casgevy（首款CRISPR基因疗法）因定价220万美元，年均治疗患者不足百人‌。 综上所述，核心产品获批上市只是Biotech公司成功之路上的一个重要起点。要想在商业化上取得成功，并在生物科技行业中脱颖而出，Biotech公司需要在市场需求分析、定价策略制定、销售渠道建设等方面做出更多努力；同时，还需要具备持续创新的能力，不断丰富研发管线、探索新技术、实施全球化战略。 只有这样，才能在激烈的市场竞争中稳健前行，最终实现真正的成功。 小结 综上所述，大环境下创新药虽已不再如当初一般炙手可热，但行业内仍不断有Biotech企业仍在“向光而行”，并成功实现首款新药产品上市。 此外，在目睹创新药当下“同质化”越来越严重的市场竞争格局之后，也有越来越多Biotech选择将“差异化、聚焦”作为战略发展的关键。 在上述2025年有望上市的“首款商业化产品”中，无论技术、适应症、临床需求满足等方面，均具备极强的竞争要素，比如禾元生物HY-1001的“植物源特性”直指血浆原料短缺问题、信致医药BBM-H901以开启国内基因治疗时代为目标、华辉安健HH-003致力于改变丁肝无药可用的局面等等。 不过，也正如前文所讲，产品上市只是成药性验证阶段的完成，某种程度上并不代表产品或企业的成功，市场需求、定价策略、销售渠道、竞争格局，甚至政策法规与宏观经济无一不是决定新药产品或Biotech企业未来的关键。 起点已过，接下来唯有希望这6款新药都能在获批上市之后，取得更多商业化成功。 来源 | 博药（药智网获取授权转载） 撰稿 | 博药内容中心 责任编辑 | 八角 声明：本文系药智网转载内容，图片、文字版权归原作者所有，转载目的在于传递更多信息，并不代表本平台观点。如涉及作品内容、版权和其它问题，请在本平台留言，我们将在第一时间删除。 合作、投稿 | 马老师 18323856316（同微信）  阅读原文，是受欢迎的文章哦