Veterans Affairs Seamless Phase II/III Randomized Trial of STAndard Systemic theRapy With or Without PET-directed Local Therapy for OligoRecurrenT Prostate Cancer (VA STARPORT)

This is a prospective, open-label, multi-center seamless phase II to phase III randomized clinical trial designed to compare SST with or without PET-directed local therapy in improving the castration-resistant prostate cancer-free survival (CRPC-free survival) for Veterans with oligometastatic prostate cancer. Oligometastasis will be defined as 1-10 sites of metastatic disease based on the clinical determination of the LSI which incorporates all imaging, clinical, and pathologic data available.

开始日期2021-07-01

申办/合作机构

VA Office of Research and Development

NCT03678025 / Recruiting临床3期IIT

Phase III Randomized Trial of Standard Systemic Therapy (SST) Versus Standard Systemic Therapy Plus Definitive Treatment (Surgery or Radiation) of the Primary Tumor in Metastatic Prostate Cancer

This phase III trial studies how well standard systemic therapy with or without definitive treatment (prostate removal surgery or radiation therapy) works in treating participants with prostate cancer that has spread to other places in the body. Addition of prostate removal surgery or radiation therapy to standard systemic therapy for prostate cancer may lower the chance of the cancer growing or spreading.

开始日期2018-09-24

申办/合作机构

National Cancer Institute

CTRI/2018/01/011386 / Completed临床1期

A randomized, open label, multi-center, two-treatment, two-period, two-sequence, two-waycross-over, multiple dose, steady state Bioequivalence (BE) study of Genus Lifesciences Inc.Nilutamide Tablets 150 mg with NILANDRONÂ® (Nilutamide) Tablets 150 mg from ConcordiaPharmaceuticals Inc. in metastatic prostate cancer patients. - NLM101

开始日期2018-03-01

申办/合作机构

Genus Lifesciences, Inc.

100 项与尼鲁米特相关的临床结果

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100 项与尼鲁米特相关的专利（医药）

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项与尼鲁米特相关的文献（医药）

2024-11-08·ACS Infectious Diseases

Single-Dose Drug Development Candidate for Schistosomiasis

Article

作者: Pham, Thao ; Vennerstrom, Jonathan L. ; Wang, Xiaofang ; Schulze, Thomas T. ; Hu, Meiyu ; Davis, Paul H. ; Chen, Gong ; Jones, Jeremy O. ; Patil, Rahul ; Häberli, Cécile ; Charman, Susan A. ; Dong, Yuxiang ; Leas, Derek A. ; Neville, Andrew J. ; Shackleford, David M. ; Keiser, Jennifer ; Katneni, Kasiram ; Campbell, Michael

Aryl hydantoins were identified in the early 1980s as a promising antischistosomal chemotype. However, as exemplified by Ro 13-3978, this compound series produced antiandrogenic side effects on the host, a not unexpected outcome given their structural similarity to the antiandrogenic drug nilutamide. The two key advances in our optimization of Ro 13-3978 were swapping the aryl trifluoromethyl substituent with a difluoroethyl to abolish antiandrogenic effects and replacing the hydrogen atoms of the gem-dimethyl substructure with deuterium atoms to increase metabolic stability. Combining these two structural changes led to the discovery of single-dose drug candidate AR102, a compound with potent, selective, and broad-spectrum activity against schistosomes, a long pharmacokinetic half-life in preclinical species, and an acceptable safety profile.

2024-11-01·PROSTATE

Real‐world prevalence of adverse events with first‐line systemic therapies among patients with metastatic castration‐sensitive prostate cancer

Article

作者: Wang, Yao ; Ramaswamy, Krishnan ; Mucha, Lisa ; Gao, Wei ; El‐Chaar, Nader ; Young, Christopher ; Yang, Hongbo ; Xie, Bin ; Swami, Umang

Abstract:

Background:

The current guidelines for treating metastatic castration‐sensitive prostate cancer (mCSPC) recommend treatment intensification of androgen deprivation therapy (ADT) with the addition of an androgen receptor pathway inhibitor (ARPI), with or without docetaxel. However, the adoption of these treatment options has been slow, leading to therapeutic inertia. This real‐world study was conducted to investigate the occurrence of adverse events (AEs) among treated patients diagnosed with mCSPC in the United States.

Methods:

This retrospective claim review estimated the occurrence of AEs among patients with mCSPC from January 2014 to June 2021 in the PharMetrics® Plus data set. The study focused on 10 common AEs (fatigue/asthenia, gastrointestinal [GI] AEs, skin/nail/hair AEs, immunodeficiency/thrombocytopenia, hot flash, sexual function AEs, anemia, hypertension, pain, and edema) known to occur in ≥10% of patients and ≥2% more prevalent than those treated with ADT alone as selected from the US Food and Drug Administration prescribing information and published results from clinical trials. Proportions of patients experiencing these AEs at Day 90, 180, and then every 180 days until month 30 during the follow‐up period were estimated using cumulative hazard plots. Results were adjusted using inverse probability of treatment weighting (IPTW) across four treatment groups: ADT alone, ADT + nonsteroidal anti‐androgen (NSAA) (bicalutamide, nilutamide, or flutamide), ADT + docetaxel, and ADT + ARPIs (abiraterone, apalutamide, or enzalutamide). ADT‐alone cohort was the reference group for all comparisons.

Results:

A total of 4145 patients were included (ADT alone: 2318, ADT + NSAA: 632, ADT + docetaxel: 471, ADT + ARPIs: 724). At baseline, median (interquartile range [IQR]) age was 64.3 (60.1–73.1) years; most common sites of metastasis were bone only (n = 1886, 45.5%) and node only (n = 1237, 29.8%); most used medications were pain medications (n = 2182, 52.6%) and corticosteroids (n = 1213, 29.3%). Median (IQR) duration of follow‐up 10.2 (6.1–16.6) months in ADT alone, 6.7 (4.1–11.5) months in ADT + NSAA, 5.1 (4.3–5.9) months in ADT + docetaxel, and 11.0 (6.6–17.0) months in ADT + ARPI cohort. The reported AEs increased over time for all assessed AEs, across all treatment groups. Compared with ADT alone, no statistically significant difference in the proportion of patients with AEs was seen in the ADT + ARPI or ADT + NSAA cohorts at months 3 and 12; a significantly higher proportion of patients in the ADT + docetaxel cohort experienced 6 of the 10 assessed AEs at month 3 (fatigue/asthenia, GI AEs, skin/nail/hair AEs, immunodeficiency/thrombocytopenia, hot flash, anemia). During the follow‐up period, on IPTW analysis, compared with ADT alone, a significantly higher proportion of patients experienced AEs with seven AEs in the ADT + docetaxel group (fatigue/asthenia, GI AEs, skin/nail/hair AEs, immunodeficiency/thrombocytopenia, hot flash, anemia, edema; p < 0.001 for all seven), three AEs in the ADT + ARPI group (hot flash, p = 0.05; anemia, p = 0.01; edema, p = 0.019), and one AE in the ADT + NSAA group (anemia, p = 0.029). The proportion of patients with sexual function AE did not significantly differ between the treatment groups and ADT alone.

Conclusion:

Results of this large, real‐world study demonstrated that all treatment groups experienced an increase in the rates of AEs over time, including ADT alone. Most AE rates with ADT + ARPIs were comparable with ADT + NSAA and not significantly different from ADT alone. ADT + docetaxel cohort was associated with significantly higher rates for all AEs over time except hypertension, sexual dysfunction, and pain. This study provides real‐world evidence on AEs, beyond controlled clinical trials, and may assist healthcare providers to make better‐informed decisions about disease management among patients with mCSPC.

2023-08-02·Molecules (Basel, Switzerland)

Evaluation of the Usefulness of Topological Indices for Predicting Selected Physicochemical Properties of Bioactive Substances with Anti-Androgenic and Hypouricemic Activity.

Article

作者: Dołowy, Małgorzata ; Wardecki, Dawid ; Bober-Majnusz, Katarzyna

Due to the observed increase in the importance of computational methods in determining selected physicochemical parameters of biologically active compounds that are key to understanding their ADME/T profile, such as lipophilicity, there is a great need to work on accurate and precise in silico models based on some structural descriptors, such as topological indices for predicting lipophilicity of certain anti-androgenic and hypouricemic agents and their derivatives, for which the experimental lipophilicity parameter is not accurately described in the available literature, e.g., febuxostat, oxypurinol, ailanthone, abiraterone and teriflunomide. Therefore, the following topological indices were accurately calculated in this paper: Gutman (M, M^ν), Randić (⁰χ, ¹χ, ⁰χ^ν, ¹χ^ν), Wiener (W), Rouvray-Crafford (R) and Pyka (A, ⁰B, ¹B) for the selected anti-androgenic drugs (abiraterone, bicalutamide, flutamide, nilutamide, leflunomide, teriflunomide, ailanthone) and some hypouricemic compounds (allopurinol, oxypurinol, febuxostat). Linear regression analysis was used to create simple linear correlations between the newly calculated topological indices and some physicochemical parameters, including lipophilicity descriptors of the tested compounds (previously obtained by TLC and theoretical methods). Our studies confirmed the usefulness of the obtained linear regression equations based on topological indices to predict ADME/T important parameters, such as lipophilicity descriptors of tested compounds with anti-androgenic and hypouricemic effects. The proposed calculation method based on topological indices is fast, easy to use and avoids valuable and lengthy laboratory experiments required in the case of experimental ADME/T studies.

项与尼鲁米特相关的新闻（医药）

2024-03-21

·BiG生物创新社

全球最畅销的十款小分子药物！

作者｜betaloc小分子药物已过时？显然没有！随着抗体、基因疗法、细胞疗法等新兴药物模式的兴起，小分子药物一度被认为即将过时，事实上，小分子药物仍有其不可替代性，相对生物制剂来说，小分子在生产制造、运输、患者依从性、可用靶点范围、免疫原性等方面仍具有明显优势。在全球范围内的上市药物中，小分子药物的占比仍然高达近90%。而在2023年前三季度FDA批准的40个新药中，也有21个小分子。下面就让我们一起盘点小分子药物中的优等生，看看在销售榜单中的top 10都有哪些明星分子。根据Arizona大学Jon Njardarson课题组的统计，2022年前十大销售额的小分子药物总计销售超966亿美元，治疗领域涵盖病毒感染、心血管、肿瘤等。从公司来看，辉瑞不愧为小分子药物开发先驱，共有4款药物入围前十，其次是BMS，有阿哌沙班、来那度胺两款小分子药进入前十，合计贡献217亿美元营收。表1, 2022销售额 top 10小分子药物 01 奈玛特韦（Paxlovid，Nirmatrelvir）由辉瑞研发的一款3CL蛋白酶抑制剂，可以抑制3CL蛋白酶的作用，从而阻止新冠病毒后续的一系列复制活动。在临床试验中，Paxlovid可将新冠肺炎非住院患者的住院或死亡率降低89%。该药于2021年12月成为首款获得FDA紧急批准的新冠口服药，上市第一年，销售额便达到了189亿美元，一举超越阿哌沙班成为最畅销小分子药物。奈玛特韦是在先前开发的针对非典（SARS）的特效药PF-00835231基础上改造得来，辉瑞的研究人员发现，PF-00835231与SARS-CoV的结合位点，同样存在于新冠病原SARS-CoV-2，这意味着PF-00835231也许对新冠病毒同样有效，经测试证明确实如此，但静脉注射剂型太过繁琐，辉瑞便对PF-00835231进行结构优化并引入三氟乙酰胺基团，提高了生物利用度，使其可通过口服吸收。图1，由SARS特效药改造得到SARS-CoV-2特效药Paxlovid 02 阿哌沙班（Eliquis，apixaban）由BMS和辉瑞公司联合研发的一种新型凝血因子Xa（Factor Xa）抑制剂，分别于2011和2012年在欧洲和美国上市，用于患者术后静脉血栓栓塞症（VTE）预防及房颤患者脑卒中预防。虽然专利还未到期（2026年），但2022年销售额同比2021年仍降低了约30%，为117亿美元。阿哌沙班由BMS经过高通量筛选优化得到，对人FXa的Ki 0.08 nM，对 FXa 的选择性比其他人凝血蛋白酶高 30000 倍以上。与维生素K拮抗剂华法林等相比，阿哌沙班具有疗效更好，安全性更高的特点。图2, 阿哌沙班的结构优化过程 03 必妥维（Biktarvy）由吉利德科学公司研发，于2018年获FDA批准上市的用于治疗HIV的三合一复方新药，含有比克替拉韦（bictegravir）50mg/恩曲他滨（emtricitabine）200mg/丙酚替诺福韦（tenofovir alafenamide）25mg，bictegravir是HIV-1整合酶抑制剂，emtricitabine和tenofovir alafenamide都是核苷类似物，用作逆转录酶抑制剂。2020/2021/2022年的销售额分别为72.59亿、86.24亿、103亿美元，放量十分迅速。恩曲他滨和丙酚替诺福韦在2003和2015年就已经上市，只有比克替拉韦为Biktarvy复方新药中的NME成分，其化学结构与多替拉韦（Dolutegravir， GSK开发的HIV药物）类似，同为整合酶抑制剂，但Biktarvy安全性更佳。图3, Bictegravir（BIC）和Dolutegravir（DTG） 04 来那度胺（Revlimid, Lenalidomide）来那度胺由新基制药开发，是老药新用的经典案例，前身是臭名昭著的“反应停“沙利度胺。上世纪90年代，科学家发现沙利度胺有抗癌疗效，对其进行分子改造后得到来那度胺，后者于2005年获批上市，用于治疗多发性骨髓瘤（MM）、骨髓瘤增生异常综合征（MDS）等疾病。该药2020/2021/2022年的销售额分别为121亿、129亿、100亿美元，2023年进一步降至61亿美元，但上市至今累计销售额已达1050亿美元。图4, 沙利度胺与来那度胺后来，经过更广泛的研究，科学家发现来那度胺是通过分子胶水的机制诱导E3连接酶Cereblon (CRBN) 降解靶蛋白来发挥治疗作用，由此开发出了一项全新的小分子药物技术—蛋白水解靶向嵌合体（PROTAC），其能够弥补传统小分子药物难以靶向不可成药靶点的缺陷，诱导致病蛋白的降解。 05 恩格列净（Jardiance, Empagliflozin）由勃林格殷格翰公司研发的钠-葡萄糖协同转运蛋白-2 (SGLT2)抑制剂，于2014年8月获FDA批准上市，用于控制2型糖尿病成人患者的血糖和降低患者的心血管风险。SGLT2主要在肾脏表达，负责从肾小管腔重吸收过滤后的葡萄糖和钠，当SGLT2被抑制后，肾脏对葡萄糖和钠的重吸收都会减少，降低体内血糖浓度。该药2020/2021/2022年销售额为41.08亿、58.29亿、82.15亿美元。图5, 恩格列净作用机制 06 伊布替尼（Imbruvica，Ibrutinib）该药于2013年在美国上市，是全球首个BTK共价抑制剂，用于治疗套细胞淋巴瘤（MCL）、慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）和华氏巨球蛋白血症（WM）等血液肿瘤。然而，伊布替尼作为一代抑制剂，对BTK选择性不够好，存在脱靶效应，并可能抑制其他具有相同保守的Cys残基的激酶从而导致过敏和腹泻等不良反应。图6, 已上市的BTK抑制剂结构该药2020/2021/2022年销售额为94.42亿、97.77亿、83亿美元，核心专利将于2026年到期，但由于泽布替尼和其他后来者的强力竞争，伊布替尼的市场急剧下滑，2023年销售额仅为36亿美元。而2022年刚获FDA批准的泽布替尼，2023年销售额已达到13亿美元。 07 多替拉韦（Tivicay，Dolutegravir）由GSK和ViiV Healthcare共同研发，与bictegravir一样，是HIV整合酶抑制剂，阻断HIV病毒DNA整合来限制HIV的复制，于2013年8月获FDA批准上市。多替拉韦还是GSK其他三款HIV产品——Triumeq(多替拉韦/阿巴卡韦/拉米夫定)、Juluca(多替拉韦/利匹韦林）和Dovato（多替拉韦/拉米夫定)的成分之一，该药2022年销售额达到了81亿美元。在dolutegravir之前，已经有raltegravir、elvitegravir等整合酶抑制剂上市，对整合酶药物结合口袋的构效关系研究也已经比较清楚，于是盐野义和GSK的研究人员在总结前期发表的分子结构基础上引入氧原子设计了化合物5，以增强化何物对整合酶的结合能力，之后又对生物利用度、半衰期和突变体结合活性进行了优化，得到了dolutegravir，半衰期为6 h，生物利用度达到了34%。图7, Dolutegravir（3）结构优化历程 08 Trikafta (Elexacaftor, Tezacaftor, Ivacaftor)由福泰制药研发，于2019年10月获FDA批准上市，用于治疗6岁及以上囊性纤维化跨膜电导调节蛋白（CFTR）的基因至少有一个F508del突变或其它有效突变的囊性纤维化（cystic fibrosis, CF）患者。Trikafta由三个小分子复方组成，他们同时结合致病的CFTR突变蛋白，彼此之间有协同作用，elexacaftor是新一代CFTR蛋白校正剂，帮助恢复携带F508del突变的CFTR蛋白的功能；tezacaftor帮助组装和运输CFTR蛋白至细胞表面来增强它的功能，ivacaftor则通过增加位于细胞表面CFTR通道的开放率（门控通道），提高CFTR蛋白的活性，增加氯化物的转运。三种分子联合应用能增加CFTR蛋白的数量并增强蛋白的功能。图8，Trikafta含有的三个小分子结构及其作用机制囊性纤维化是一种遗传性疾病，由CFTR的基因突变引起，在美国有3万多名囊性纤维化患者，全世界约有7万名患者。Trikafta则是福泰制药的当家产品，该药在2020/2021/2022/2023年销售额分别为39亿、57亿、76亿、89亿美元，年均增长率达32%，在2023年更是贡献了福泰全年总营收的90%。 09 利伐沙班（Xarelto，Rivaroxaban）利伐沙班由拜耳制药开发，为首个上市的Factor Xa抑制剂（分别于2008和2011年在欧洲和美国获批），它通过抑制因子Xa可以中断凝血瀑布的内源性和外源性途径，抑制凝血酶的产生和血栓形成。Bayer于1998年便启动了直接抑制FXa小分子抗凝药物研发项目，经过高通量筛选20万化合物后得到了一个IC50为70 nM、选择性抑制FXa体外酶活的苗头化合物，并对其进行结构优化以提升抑制活性和口服生物利用度，最终优化得到含有吡咯烷酮结构的利伐沙班，IC50为0.7 nM，口服生物利用度接近60%。图9，利伐沙班抗凝血机制 10 恩杂鲁胺（Xtandi, Enzalutamide）由美国Medivation公司研发，是一款成功的me-better的非甾体雄激素受体（androgen receptor，AR）抑制剂，于2012年获FDA批准上市，用于治疗去势性前列腺癌和转移性激素敏感性前列腺癌。最初的药化工作是由UCLA大学的Jung和Memorial Sloan-Kattering癌症中心的Sawyers合作进行, Jung等以药物尼鲁米特和雄激素激动剂RU59063为出发点, 试图优化得到AR拮抗剂，最终从合成的200多个化合物中优选出恩杂鲁胺。图10 恩杂鲁胺及其先导化合物结构恩杂鲁胺2020/2021/2022年销售额51亿、56.36、62亿，销售额仍处于稳定爬坡中。Ref：Wong PC, Pinto DJ, Zhang D. Preclinical discovery of apixaban, a direct and orally bioavailable factor Xa inhibitor. J Thromb Thrombolysis. 2011 May;31(4):478-92.Owen DR, Allerton CMN, Zhu Y. An oral SARS-CoV-2 Mpro inhibitor clinical candidate for the treatment of COVID-19. Science. 2021 Dec 24;374(6575):1586-1593.Liu J, Chen C, Wang D, Zhang J, Zhang T. Emerging small-molecule inhibitors of the Bruton's tyrosine kinase (BTK): Current development. Eur J Med Chem. 2021 May 5;217:113329.Perzborn, E., Roehrig, S., Straub, A.et al. The discovery and development of rivaroxaban, an oral, direct factor Xa inhibitor. Nat Rev Drug Discov 10, 61–75 (2011).https://www.xareltohcp.com/Fiedorczuk K, Chen J. Molecular structures reveal synergistic rescue of Δ508 CFTR by Trikafta modulators. Science. 2022 Oct 21;378(6617):284-290.Yoshiyuki Taoda, Shuichi Sugiyama & Takahiro Seki. (2023) New designs for HIV-1 integrase inhibitors: a patent review (2018-present). Expert Opinion on Therapeutic Patents 33:1, pages 51-66.共建Biomedical创新生态圈！如何加入BiG会员？

上市批准专利到期细胞疗法基因疗法

2023-10-25

·药渡Daily

前列腺保卫战，AR抑制剂国产替代正当时

前列腺癌作为男性的“专属”癌症，在我国已经成为了男性发病率第六的恶性肿瘤，多发于65岁以上老人，且至今发病率依然在攀升，也因此成就了上百亿美元的市场。雄激素受体（AR）在前列腺癌的发展有着重要的影响，因此AR也成为治疗前列腺癌的重要靶点，AR抑制剂成为治疗前列腺癌的重要手段之一。随着国产大军的加入，国内AR抑制剂市场再度涌动，且愈加剧烈。半壁江山随着安斯泰来恩扎卢胺用于治疗转移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）新适应症获CDE受理，使得这款畅销药在中国即将集齐前列腺癌三大适应症（mHSPC、mCRPC、nmCRPC）“大满贯”。在美国市场，恩扎卢胺早已在2019年12月获批扩展适应症，成为全球第一款可治疗三种不同形态晚期前列腺癌（mHSPC、mCRPC、nmCRPC）的口服药物。2019年，恩扎卢胺在全球前列腺癌药物市场份额中的占比已达到33.9%，2022年更是创下46亿美元的销售额，成为前列腺癌治疗领域名副其实的“药王”。恩扎卢胺的实力超群，主要归功于其作用靶点——雄激素受体（AR）。来源：安斯泰来官网前列腺癌作为男性新发及死亡最高的瘤种之一，新发患者正在逐年增加。近年来，我国前列腺癌发病率已呈现快速上升趋势，且患者在就诊时大多数已处于晚期，5年生存率显著低于发达国家。前列腺癌属于多阶段进行性疾病，其多个演变阶段具有不同的分子特征、药物反应和耐药机制，因此需在不同的演变阶段更换不同的治疗方案。具体来看，前列腺癌可分为几种类型：局限性前列腺癌、转移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）、非转移性去势抵抗性前列腺癌（nmCRPC）和转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）。其中，mCRPC是前列腺癌的主要致死因素，进展至mCRPC者平均中位生存时间少于2年。目前，市场上治疗前列腺癌的药物超过10种，其中以雄激素剥夺治疗（ADT）和雄激素受体（AR）治疗占据主要市场份额。在未来10年，前列腺癌治疗领域AR抑制剂仍然将会是市场上销售额最大的品种。来源：参考资料2由于前列腺癌具有雄激素依赖性，因此通过控制雄激素能达到治疗前列腺癌的目的。雄激素受体（AR）是一种类固醇受体，作为调节基因表达的DNA结合转录因子，通过结合雄激素，包括睾酮和二氢睾酮在细胞质中，然后易位到细胞核，从而调节一系列基因的转录。AR抑制剂的作用机制，就是内源性阻断雄性激素与AR的结合，从而抑制AR信号通路的正常激活，阻断雄性激素和AR的结合，让雄性激素无法发挥其生物学效应，进而影响前列腺癌细胞的生长与增殖，达到治疗前列腺癌的目的。在前列腺癌的治疗中，AR抑制剂是个十分重要的治疗手段，可贯穿早期内分泌治疗至去势抵抗性前列腺癌（CRPC）。基于AR抑制剂在前列腺癌治疗方面出色的疗效，AR抑制剂在前列腺癌药物占比达56%，随着二代产品市场份额增加及联用疗法的探索，到2029年占比有望达57.8%，这其中恩扎卢胺依旧雄风不减。独领风骚截至目前，全球范围内已上市的治疗前列腺癌的AR抑制剂有7款，分别为第一代AR抑制剂氟他胺、尼鲁米特、比卡鲁胺和第二代AR抑制剂恩扎卢胺、阿帕鲁胺、达洛鲁胺和瑞维鲁胺，其中瑞维鲁胺为国产原研药物。来源：药渡数据以比卡鲁胺为代表的一代非甾体类AR抑制剂曾经是治疗前列腺癌的一线用药，但是由于对晚期前列腺癌疗效不显著，并有可能激活促进肿瘤的生长，逐渐退出了历史舞台，而以恩扎卢胺为首的二代AR抑制剂逐渐成为了主流治疗药物。2021年，美国市场二代AR抑制剂已全面替代一代药物，其中恩扎卢胺在美国前列腺癌药物市场占比达38%。安斯泰来的恩扎卢胺软胶囊于2012年在美国获批上市，用于治疗化疗失败后的mCRPC，此后还获批了未经化疗的mCRPC、nmCRPC和mHSPC等适应症，贯穿前列腺癌治疗的多个阶段。2021年、2022年全球销售额分别高达41亿美元、46亿美元。在国内市场，前列腺癌诊疗中仍以第一代AR药物为主。根据药渡数据，2022年，比卡鲁胺为AR抑制剂中销售额最高的产品，总销售规模达8.3亿元，由于纳入集采，同比下降44.07%。其中阿斯利康市占率46.66%、朝晖药业18.28%、振东制药17.58%、海正药业15.14%等；氟他胺总销售额2930万元，由天士力和复旦复华瓜分。国内2022年比卡鲁胺市场竞争格局来源：药渡数据恩扎卢胺等二代产品由于上市时间较晚，目前市场份额占比较低，但二代AR抑制剂进入医保后放量可期，且具备广阔的一代AR药物迭代的市场空间。根据药渡数据，2022年，恩扎卢胺总销售规模3.1亿元，原研厂家安斯泰来和首仿豪森药业瓜分市场，市占率分别为95.28%、4.72%；阿帕鲁胺总销售规模2.34亿元，仍由原研厂家杨森独占。国内2022年恩扎卢胺市场竞争格局来源：药渡数据在二代AR抑制剂仍由外资企业把持的局面下，我们欣慰地看到，国内药企正在不断奋进中，并且已经取得了阶段性胜利。谁与争锋恒瑞医药的瑞维鲁胺（艾瑞恩）是中国首个自主研发的第二代AR抑制剂，于2022年6月获批高瘤负荷的转移性激素敏感性前列腺癌适应症。根据CHART研究结果表明，与标准治疗相比，瑞维鲁胺联合雄激素剥夺疗法（ADT）可显著延长患者的总生存期，并显著降低患者死亡和疾病进展风险分别达42%和54%。在Fast-follow的策略下，恒瑞医药的速度果真无人能比。来源：恒瑞医药官网HC-1119国产在研管线中，海创药业研发的HC-1119（氘恩扎鲁胺）已提交了新药上市申请，并于今年3月获受理。HC-1119是恩扎卢胺的氘代化合物，海创药业2023年半年报显示，HC-1119相比恩扎卢胺的优势在于其开发策略是针对二线、三线的mCRPC患者，临床使用剂量仅有恩扎卢胺的一半，并不影响有效性，安全性和病人依从性大大提高，有成为Best-in-class（同类最佳）品种的潜力。普克鲁胺开拓药业的普克鲁胺的前列腺癌适应症也处于临床III期。普克鲁胺是个悲情角色。在新冠疫情初期，普克鲁胺被用于开发成新冠特效药，并且在巴西的临床试验收获了惊艳的临床数据。然而，这一数据遭到了美国FDA的质疑，不得不在美国本土再次开展试验。结果，2021年12月，开拓药业公布III期临床中期试验未达到统计学显著性。尽管后来再次验证普克鲁胺可有效降低轻、中症患者住院率及死亡率，但无奈市场风向已转变，普克鲁胺也逐渐销声匿迹。而作为前列腺癌适应症的普克鲁胺，正在国内开展联合阿比特龙一线治疗mCRPC多中心、随机、双盲III期临床试验，预计2023年下半年或2024年上半年完成试验。此外，普克鲁胺治疗恩扎卢胺或阿比特龙耐药的mCRPC患者的二线疗法在美国开展的II期临床试验也接近尾声。从市场空间看，前列腺癌治疗的市场天花板较高，不同的治疗路径也使得前列腺癌治疗药物市场的容量加剧攀升。以AR为靶点的药物研发是长期以来倍受关注的热点，也持续推动了多种药物进入临床应用。AR抑制剂市场布局企业较多，目前全球范围内还有多款AR抑制剂处于临床研究阶段，随着研发进程加快，AR抑制剂种类将日渐丰富，与此同时，AR抑制剂市场竞争也将加剧。根据药渡数据，全球范围内在研 AR 抑制剂相关项目已超 105个，国内除上述药企布局外，还包括普恒医药、正大天晴等也有布局。部分AR抑制剂相关研发管线来源：药渡数据整理结语随着前列腺癌患者增加，前列腺癌药物仍将保持增长态势，AR抑制剂作为主流治疗要求，未来亦具有广阔发展空间。此外AR靶点潜在适应症广泛，目前已开展临床试验的适应症涵盖乳腺癌、脱发、避孕、女性激素依赖性疾病等领域，为药企们提供了丰富的研发思路。目前国产替代虽然已由恒瑞医药开启，但仍有较大替代空间，未来可期。后续发展如何，药渡还将持续关注。参考资料1、各大药企官网、公告等2、《恒瑞、开拓、海创围猎前列腺癌「药王」》，赛柏蓝，2023-10-093、《前列腺癌为世界最常见恶性肿瘤：全球AR抑制剂市场超 200亿美元》，财闻网，2023-07-13

临床研究临床终止

2023-10-09

·赛柏蓝

恒瑞、开拓、海创围猎前列腺癌「药王」

前段时间，默沙东的男性9价HPV疫苗上市申请获NMPA受理，一时引发社会热议。从男性健康问题出发，全球约有三分之一的男性已感染HPV，而被称为「男人癌」的前列腺癌同样值得关注。01快速增长的百亿赛道治疗药物类型丰富从定义看，前列腺癌是指发生在前列腺的上皮性恶性肿瘤，晚期患者会出现排尿困难、尿血、尿痛等症状。那么，前列腺癌为何会被称为「男人的癌症」呢？一方面，前列腺癌是男性泌尿生殖系统最常见的恶性肿瘤，多发于65岁以上老人，而且发病率会随着年龄的增长而增长；另一方面，前列腺癌是男性癌症中排名靠前的癌种。据华安证券研报，中国前列腺癌占男性恶性肿瘤发病人数第五，仅次于肺癌、食管癌、胃癌和结直肠癌；在美国，前列腺癌更是常年居男性恶性肿瘤发病人数第一，死亡人数第二。近年来，中国前列腺癌的新发病例数保持稳定上升态势，从 2015 年的 8.8 万人增长到 2019 年的 10.8 万人，复合年增长率为 5.3%，预计到 2024 年将达到 14.4 万人。而且，中国前列腺癌 mCRPC 病例数从 2015 年的 3.8 万人增长到 2019 年的 10.1 万人，复合年增长率为 27.7%，预计到 2024 年将达到 16 万人。中国男性新发癌症患者数占比美国男性新发癌症患者数占比来自：招股说明书，华安证券研究所从市场空间看，前列腺癌治疗的市场天花板较高。根据Frost &Sullivan数据，2019 年全球前列腺癌药物市场规模达到 126 亿美元，预计2024年将达到233亿美元。另外，根据贝哲斯咨询，2022年我国前列腺治疗药物市场规模达到约 193.72 亿元。前列腺癌属于多阶段进行性疾病，其多个演变阶段具有不同的分子特征、药物反应和耐药机制，因此需在不同的演变阶段更换不同的治疗方案。具体来看，前列腺癌可分为几种类型：局限性前列腺癌、转移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）、非转移性去势抵抗性前列腺癌（nmCRPC）和转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）。其中，mCRPC是前列腺癌的主要致死因素，进展至 mCRPC 者平均中位生存时间少于2年。目前，市场上治疗前列腺癌的药物超过10种，其中以雄激素剥夺治疗（ADT）和 AR 治疗占据主要市场份额。ADT即前列腺内分泌治疗，主要以去除或抑制雄激素活性作为治疗手段，药物类型包括戈舍瑞林、亮丙瑞林等促黄体生成素释放激素类似物（LHRH 激动剂），阿巴瑞克、瑞卢戈利等促黄体生成素释放激素拮抗剂（LHRH 拮抗剂）和醋酸阿比特龙等雄激素合成抑制剂。临床上治疗前列腺癌的主流疗法还有抗雄激素治疗，分为一代雄激素受体（AR）拮抗剂（尼鲁米特、比卡鲁胺）和二代 AR 拮抗剂（恩扎卢胺、阿帕他胺和达罗他胺）。前列腺癌在不同发展阶段治疗手段及药物情况来自：光大证券研究所另外，还有一些靶向药物也能治疗前列腺癌，例如奥拉帕利、卢卡帕尼等聚ADP 核糖聚合酶（PARP）抑制剂，PD-1 抑制剂帕博利珠单抗（K 药）也获批了前列腺癌患者的一线治疗，国内首个且唯一的 RNAKL 抑制剂地舒单抗也获批了前列腺癌骨转移的适应症。从全球销售情况看，ADT治疗和AR抑制剂类占据前列腺癌药物大部分市场份额，其中二代 AR 拮抗剂恩扎卢胺的市场占比达到 33.9%；其次，阿比特龙、亮丙瑞林、戈舍瑞林等排名居前。全球、中国前列腺癌药物市场拆分来自：光大证券研究所02AR 治疗有望颠覆前列腺癌治疗格局恩扎卢胺占据「药王」宝座沉舟侧畔千帆过，病树前头万木春。虽说早期前列腺癌患者可以通过雄激素剥脱治疗（ADT），但大多数患者仍会发生病情复发，演变成去势抵抗性前列腺癌（CRPC），如不采取有效的治疗手段，CRPC 自然病程的中位生存时间为 12-18 个月。相较之下，治疗CRPC的非化疗药物在晚期前列腺癌中发挥着重要作用，主要为 AR 抑制剂和雄激素合成 CYP17 抑制剂。基于不同药物独特的疗效，前列腺癌市场用药结构也发生了转变：传统治疗 ADT 用药占比将逐步减少，AR 拮抗剂有望颠覆转移性前列腺癌的治疗格局。根据 G7 预测，2020 年全球前列腺癌市场规模约 112 亿美元，其中 56% 为 AR 治疗，约 63 亿美元，根据 PDB 数据，恩扎卢胺 2020 年全球销售额约为 42 亿美元，占全部 AR 药物的 70% 左右。另外，G7 预测到 2029 年全球前列腺市场将会达到 301 亿美元，AR 药物的占比将达到 57.8%。2029 年 mCRPC 主要治疗药物全球销售额变化预测（十亿美元）来自：G7 预测，华安证券研究所据东亚前海证券研究所，目前中美市场已上市的AR抑制剂有7种，分别为第一代 AR 抑制剂氟他胺、尼鲁米特、比卡鲁胺和第二代 AR 抑制剂恩扎卢胺、阿帕他胺、达罗他胺和瑞维鲁胺片。对比来看，比卡鲁胺曾是治疗前列腺癌的一线用药，但是由于对晚期前列腺癌疗效不显著，并有可能激活促进肿瘤的生长，逐渐退出了历史舞台，而以恩扎卢胺为首的二代 AR 抑制剂逐渐成为了主流治疗药物。中美已上市的治疗晚期前列腺癌的 AR 抑制剂药物来自：东亚前海证券研究所，海创药业财报由安斯泰来和辉瑞联合开发的恩扎卢胺是全球首个二代AR抑制剂，于2012年获 FDA批准上市，用于治疗化疗失败后的mCRPC，此后还获批了未经化疗的 mCRPC、nmCRPC 和 mHSPC 等适应症，2021 年、2022 年全球销售额分别高达 41 亿美元、46 亿美元，是前列腺癌领域名副其实的「药王」。恩扎卢胺全球项目开发关键节点国内市场方面，恩扎卢胺于2019年获国家药监局批准用于雄激素剥夺治疗（ADT）失败后无症状或有轻微症状且未接受化疗的转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）成年患者，2020年又新增了治疗非转移性去势抵抗性前列腺癌（CRPC）成年男性患者的新适应症，同年进入国家医保乙类目录，2021年实现院内销售额超亿元，2022 年更是同比大增 90% 至 2.7 亿元。03国产药企围猎前列腺癌「药王」恩扎卢胺就国产 AR 抑制剂而言，恒瑞医药已经率先抢占了市场先发优势。恒瑞医药的瑞维鲁胺是中国首个自主研发的 AR 抑制剂，于 2022 年 6 月获批高瘤负荷的转移性激素敏感性前列腺癌适应症。根据CHART研究（登记号：NCT03520478）结果表明，与标准治疗相比，瑞维鲁胺联合雄激素剥夺疗法（ADT）可显著延长患者的 OS，并显著降低患者死亡和疾病进展风险分别达 42% 和 54%。CHART 研究结果根据方正证券测算，预计瑞维鲁胺于2025年获批两项新适应症：转移性去势抵抗性前列腺癌和适合切除术局限高危或局部晚期前列腺癌，按照定价19600元/盒，2029 年可覆盖 15% 的晚期前列腺癌患者，销售峰值预计可达到 20 亿元。瑞维鲁胺销售额预测来自：弗若斯特沙利文、方正证券研究所测算另外，国产在研管线中，海创药业研发的HC-1119（通用名：氘恩扎鲁胺）已提交了新药上市申请，并于今年3月获受理（受理号：CXHS2300040），开拓药业的普克鲁胺也处于临床 Ⅲ 期，将迎来国产药企「三国争霸」的市场格局。HC-1119是恩扎卢胺的氘代化合物，相比恩扎卢胺的优势在于：一方面，国际开发策略是 mCRPC 未经化疗的一线治疗，而国内开发策略是针对 2L/3L 的 mCRPC 患者，该适应症目前暂无获批药物，存在巨大未被满足的临床需求；另一方面，临床使用剂量仅有恩扎卢胺的一半，药品尺寸减半，并不影响有效性，安全性和病人依从性大大提高。更值一提的是，恩扎卢胺的专利于2026年到期，而HC-1119的专利到期时间是 2032 年，专利有效期更长，而且有成为 Best-in-class（同类最佳）品种的潜力，如获批将是首款获批上市治疗阿比特龙/化疗后的 mCRPC 的国产创新药物，有望填补这个治疗领域的空缺市场，解决患者未满足的临床需求。海创药业的 HC-1119 研发情况来自：2023 年半年报开拓药业的普克鲁胺（GT0918）是一种潜在的同类最佳小分子 AR 拮抗剂，正在中国开展联合阿比特龙一线治疗 mCRPC 多中心、随机、双盲 Ⅲ 期临床试验，预计 2023 年下半年或 2024 年上半年完成试验。此外，普克鲁胺治疗恩扎卢胺或阿比特龙耐药的 mCRPC 患者的二线疗法在美国开展的 Ⅱ 期临床试验也接近尾声。普克鲁胺前列腺癌 III 期临床试验不难预见，未来几年国内 AR 抑制剂市场将形成国产药企「三国争雄」的格局，而且将围猎前列腺癌「药王」恩扎卢胺。参考资料：1. 《海创药业-688302-氘代平台快速创新，布局 PROTAC 下一蓝海》，华安证券2.《全面盘点｜前列腺癌治疗有效药物》，丁香园泌外时间，2022-05-233.《创新药行业周报：海创药业德恩鲁胺上市申请获受理，建议关注前列腺癌药物研发领先标的》，东亚前海证券END来源 | Insight数据库赛柏蓝药械交流51群扫描下方二维码进入赛柏蓝药械交流群医药代表转型之患者招募扫描下方二维码进入赛柏蓝患者招募群

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适应症	国家/地区	公司	日期
前列腺癌	法国	-	1987-01-01

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT00020254 (Pubmed \| Clin Cancer Res)	临床2期	去势抵抗性前列腺癌	-	Vaccine	(繭構遞願觸糧憲築獵簾) = 獵製鏇壓築構鬱簾繭醖鏇獵鏇鏇鬱膚鏇廠夢膚 (鑰鏇網選糧齋鑰膚餘鏇 )	-	2008-07-15
NCT00020254 (Pubmed \| Clin Cancer Res)	临床2期	去势抵抗性前列腺癌	-	Nilutamide	(繭構遞願觸糧憲築獵簾) = 築遞艱鹽鬱糧顧獵夢艱鏇獵鏇鏇鬱膚鏇廠夢膚 (鑰鏇網選糧齋鑰膚餘鏇 )	-	2008-07-15
ASCO2007	N/A	非转移性前列腺癌	-	Nilutamide	積築夢壓餘艱選繭鏇窪(淵觸願窪憲遞觸觸願積) = 蓋範顧積選製淵蓋鹹網觸鏇糧憲願夢鹽壓繭壓 (繭簾齋觸觸餘蓋鏇築淵 )	-	2007-06-20
ASCO2005	N/A	去势抵抗性前列腺癌	45	Nilutamide	餘憲淵鑰齋窪築衊觸醖(築積廠築醖憲餘鬱簾網) = The most common reversible adverse effects were mild to moderate visual adaptation alterations (20%) 艱願廠鹽艱範廠選鑰顧 (蓋積鑰襯築鬱淵構獵廠 )	积极	2005-06-01