应对专利悬崖，BMS着力推进6大管线，翻盘“逆风期”！

2023-09-23

专利到期并购

2023年，BMS（百时美施贵宝）商业版图的上空阴云密布。在去年，百时美施贵宝（BMS）全年总营收461.59亿美元，主要由成熟产品(Eliquis和Opdivo)和新产品组合(Opdualag, Abecma和Reblozyl)贡献。业绩增长的驱动力主要来自抗凝药Eliquis和PD-1药物Opdivo，销售额分别为117.89亿美元（+10%），82.49亿美元（+10%）。抗凝药Eliquis再次迈进百亿美元俱乐部，O药再次挺进BMS收入前三甲。然而成熟药物专利到期的乌云却挥散不去，BMS面临的困境在于其主要收入来源均面临专利悬崖问题。据预测，到2030年，BMS可能被仿制药蚕食的业绩预计将惊人的高达2025年总收入的47%。有三种药物将对BMS业绩产生至关重要的重要影响：1）Revlimid：BMS因收购Celgene ，Revlimid于2005年12月获得FDA批准用于多发性骨髓瘤的治疗。是近十年来最畅销的小分子药物之一，2019年开始连续三年销售额突破百亿美元，2021年销售额达到128.91亿美元，贡献了BMS 2021年营收的27.8%，是BMS业绩增长的重要支柱。Revlimid的核心专利已在2019年过期，其他大部分专利也将在2022年到期。梯瓦制药已于2022年3月在美国市场推出来Revlimid仿制药，Natco、Sun、Zydus Cadila、Cipla、Dr.Reddy等其他多家公司也将陆续推出，这将对原研来Revlimid的价格和销售数量造成不小的压力。自2022年第一季度Revlimid首仿进入美国市场，该款药物销售出现下滑，如今已退出“百亿炸弹”药物名单。据预测，2020年至2025年期间由Revlimid导致的专利排他性相关损失将高达约120亿至140亿美元；2）Opdivo：PD-1单抗纳武利尤单抗（Opdivo），大名鼎鼎的O药无需多言，O 药是 BMS 的标杆产品，也是全球首个 PD-1 免疫治疗药物。不过，Opdivo 将于 2028 年在美国面临专利到期，届时，生物仿制药将侵蚀 56% 的市场。3）Eliquis：Eliquis是 BMS 的重磅抗凝产品。自 2013 年初首次亮相以来，血液稀释剂 Eliquis 一直是百时美施贵宝和辉瑞的可靠增长动力。早在 2007 年，合作伙伴 BMS 和辉瑞就合作开发了 Eliquis。随着 Eliquis 从华法林手中抢夺市场份额，其销售额已攀升至全球制药产品前五名。2021年Eliquis的销售额比2020年增长了17%。根据公司预测，它在抗凝药中的增长优势还将继续。多年来，BMS 一直在努力抗击仿制药商，并最终与几家竞争对手达成了法律和解，其中包括如今的晖致和 Micro Labs Micro Labs。据悉，Eliquis 仿制药将在 2026 年之后进入市场，或将对Eliquis销售额带来一定冲击。据预测收入损失约为115亿美元。BMS COO兼新任CEO Chris Boerner 曾在与投资者的会议中特别提到过去年的《通货膨胀减少法案》（IRA），根据该法案，BMS的畅销血液稀释剂Eliquis将于2026年参加医疗保险价格谈判。这位高管在会上表示，BMS已经进入了一个“逆风期（a period of headwinds）”。所以对BMS来说，这将是一场难打的仗。那么面对专利悬崖，BMS将会如何出招应对呢？BMS通过一系列大动作交出了自己的答卷。先是在今年4月，BMS进行了换帅。董事会主席兼首席执行官 Giovanni Caforio 医学博士从 2023 年 11 月 1 日起退休。Christopher Boerner，博士，执行副总裁，首席商业化官，被任命为执行副总裁、首席运营官，并将于 2023 年 11 月 1 日接替 Caforio 担任首席执行官。这也意味着Boerner博士将负责指导 BMS 渡过生物制药行业最陡峭的专利悬崖之一。随后，今年9月，百时美施贵宝在纽约举办研发日, 讨论了该公司的研发战略，以及支持公司长期可持续增长的措施，为这艘商业巨轮确定了今后数年的航向。图注：BMS新任CEO 图注：BMS在纽约举办研发日百时美施贵宝董事会主席兼CEO、医学博士Giovanni Caforio在会上表示：“过去四年来，我们一直在按照优先事项执行，因此，我们正在看到加强研发引擎和渠道的集中努力所产生的影响。”；“通过结合公司内最好的资产、能力和平台，我们能够在未来更快地向患者提供更多药物。”百时美施贵宝COO兼新任CEO Chris Boerner博士说：“研发产生的科学和创新对于我们公司的持续成功至关重要，它代表了百时美施贵宝改变患者生活愿景的核心。”。“我们正在进一步加强研发引擎，以加强科学领导力，加速我们有希望的生产线并推动生产力的提高。这项工作是我们实现长期可持续增长目标的关键因素，并确保我们帮助更多患者战胜严重疾病。”为了符合发展愿景，该公司最重要的一系列举措是，在未来18个月内，将注册资产数量翻一番，从6个增加到12个。预期新注册资产的关键管线更新包括：① CD19指导的NEX T细胞疗法BMS-986353，扩展到免疫疾病的临床试验，包括严重的难治性系统性红斑狼疮。 Breyanzi（lisocabtagene maraleucel；liso-cel）是一款靶向CD19的CAR-T细胞疗法，具有4-1BB共刺激结构域，可增强CAR-T细胞的扩增和持久性。这款疗法的独特之处在于CAR-T疗法中CD8阳性和CD4阳性T细胞的比例得到控制，从而可以更好地控制细胞疗法的毒副作用。Breyanzi 曾有着赫赫战绩。2023年6月19日，《OncLive》医学在线期刊公布了靶向CD19的CAR-T细胞疗法Breyanzi治疗复发性或难治性滤泡性淋巴瘤（FL）患者的全球多中心II期TRANSCEND FL试验（NCT04245839）的研究数据。数据显示，Breyanzi在复发或难治性滤泡性淋巴瘤患者中显示出有临床意义的益处。一系列试验数据支持CAR-T细胞疗法作为这些患者的潜在新治疗选择。该疗法目前正在一项多中心、开放标签的1期临床试验中进行测试，以评估其在重症难治性系统性红斑狼疮（SLE）患者中的耐受性、初步疗效和药代动力学。② 针对GPRC5D（CAR T BMS-986393）的潜在第一种细胞疗法，开始了复发/难治性多发性骨髓瘤（RRMM）的注册试验。 GPRC5D是在多发性骨髓瘤细胞表面高度表达的一种孤儿受体，但它在其他组织中的表达水平相对有限，因此被认为是治疗多发性骨髓瘤的理想靶点。百时美施贵宝公司研发的BMS-986393正是针对GPRC5D这一靶点的自体CAR-T细胞疗法，目前该疗法已进入1期临床试验阶段。在治疗复发/难治性多发性骨髓瘤患者的1期临床试验中，在进行中期分析时，BMS-986393展现良好的安全性，所出现的细胞因子释放综合征（CRS）和神经毒性大多为低级别和暂时性的。在中位追踪期5.82个月的患者分析中，患者达到89.5%的ORR以及47.4%的完全缓解率（CRR）。③ BCMA x CD3 T细胞接合器 alnuctamab进入复发/难治性多发性骨髓瘤RRMM的3期临床试验。此前的临床实验中，alnuctamab针对RRMM表现出了深度和持久的响应。 ④ 潜在的first-in-class蛋白质降解剂golcadomide正在进入一线大B细胞淋巴瘤的3期临床试验。Golcadomide能与 CRL4CRBN E3 泛素连接酶底物受体 CRBN 相互作用，诱导转录因子 Ikaros 和 Aiolos 的募集和泛素介导的蛋白酶体降解，正在进行用于非霍奇金氏淋巴瘤的 1 期临床研究。 BMS是全球蛋白降解领域的头部医药公司，上市了沙利度胺、来那度胺、泊马度胺等第一代免疫调节剂(IMiDs)分子胶药物，同时推进了Iberdomide（CC-220）、Mezigdomide（CC-92480）、Golcadomide (CC-99282)、Eragidomide (CC-90009)等cereblon E3连接酶调节药物 (CELMoD)进入临床研究阶段，并取得了不错的临床数据。有业内人士认为，靶向蛋白降解药物势必开启继激酶抑制剂后下一个小分子新药研发的黄金时代。⑤ BMS的新型配体定向蛋白降解平台的首个资产——雄激素受体降解剂，即将进入转移性去势抵抗性前列腺癌的关键性研究。近年来靶向蛋白降解技术飞速发展，其中靶向AR 的蛋白降解靶向嵌合体(proteolysis targeting chimeras，PROTAC) 分子和选择性AR 降解剂(selective androgen receptor degraders，SARDs) 在临床前体内外药效模型中效果显著，为解决日益严重的前列腺癌患者耐药问题提供了有希望的方法。如能获得临床成功，也将是对这一药物平台成药可能性的绝佳验证。⑥ 潜在的best-in-class BET抑制剂BMS-986158，用于骨髓纤维化，期待概念验证数据。 BET蛋白属于含溴结构域的蛋白质家族，由BRD2，BRD3，BRD4和BRDT组成。BET蛋白在细胞周期、增殖、分化、凋亡、自噬和信号转导等生物过程中发挥着重要作用，并参与包括癌症和炎症性疾病在内的各种疾病的发展。最初，针对BET蛋白的作用开发出了泛BET抑制剂，但由于导致血小板减少症和胃肠道毒性等副作用，曾限制了泛BET抑制剂的开发。写在最后除了不断增长的注册投资组合外，该公司还有超过25个潜在的治疗标签扩张机会，还有9个高潜力的早期资产预计将在管线中推进。综上所述，这促进了该公司在治疗领域，包括肿瘤学，血液学，免疫学，心血管学以及神经科学领域的发展。百时美施贵宝执行副总裁兼药物开发首席医疗官、医学博士Samit Hirawat说：“我们正在努力加快临床流程，并在治疗领域扩大科学领导力，这是一个令人无比兴奋的时刻。”。“我们的综合研发方法将使我们能够最大限度地创新，并更快地为更多患者提供更多药物。”百时美施贵宝这艘商业上的巨轮已经确定好了航向，通过加大研发的深度和广度以及差异化的研究平台来对抗即将来临的专利悬崖。对于这份强有力的答卷，巨轮终将驶向何方？让我们一起拭目以待。参考资料：[1] How BMS is building broader growth now and beyond[2] Bristol Myers banks on 25-plus label expansions to help weather IRA, Revlimid generics and more[3] Bristol Myers Squibb Highlights Advancing Pipeline and Differentiated Research Platforms to Support Long-Term Sustainable Growth at R&D Day[4] Bristol Myers plans to double experimental treatments to expand research pipeline[5] BMS官网：R&D Day 2023: At a Glance[6] BMS官网：Research & Development Day September 14, 2023抗体行业在过去几十年中经历了快速而显著的发展，成为生物医药领域中一个快速发展且备受关注的领域。自20世纪80年代第一种单克隆抗体药物（Muromonab-CD3）获得批准以来，许多抗体药物已经被批准用于各种疾病的治疗，包括肿瘤、免疫性疾病和感染性疾病等。市场上已经有数十种成功抗体药物，并且在临床开发和研究中有更多的候选药物，预计未来将有更多新药上市。如今，除了传统的单克隆抗体，越来越多的新型抗体技术被陆续开发出来，包括双特异性抗体、多克隆抗体、人源化抗体、重组抗体、抗体偶联药物等。这些新技术使得抗体药物具有更高的特异性、亲和力、稳定性和生产可行性，拓宽了抗体的应用范围。今年是COVID-19大流行趋于稳定后的第一年，人民生活逐渐走向正轨，经济也在缓慢但有力的复苏之中，而各抗体企业也依然在不断奋进、不断突破、不断超越，使抗体领域蓬勃发展，硕果累累。为促进抗体行业的交流与创新，2023年10月14-15日第六届金秋十月抗体产业发展大会如约而至。会议旨在为研究人员提供一个互动交流的平台，有助于推动抗体产业的进一步发展。会议内容时间：2023年10月14-15日地点：苏州（酒店定向通知）规模：600-800人主办单位：生物制品圈、抗体圈指导单位：康维讯生物、夏尔巴生物会议费用：免费FREE!（仅收取50元报名定金，含参会学习、茶歇、会议手册，定金概不退还），9月15日报名定金提高到100元，先到先得，报完即止，超过9月20日预登记将收取会议费！报名方式：扫描下方二维码或点击文章最底部“阅读原文”→ 填写表格 → 报名成功（报名志愿者，承担一定工作，请慎重考虑，免交定金）！组委会获得报名信息后，根据报名信息进行初筛，并进一步与报名者沟通确认，实现精准邀请。最终有机会进入大会微信群（严格审核通过）。日程安排更多嘉宾仍在邀请中。。。。。。识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入生物制品微信群！请注明：姓名+研究方向！版权声明本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。