完全缓解达70%的细胞疗法；100%完全缓解率的创新抗体... | 一周盘点

2022-12-11

细胞疗法临床1期临床结果免疫疗法

▎药明康德内容团队编辑本期看点1. Nkarta公司的CAR-NK细胞候选疗法NKX019早期临床结果亮眼，单剂治疗复发或难治性非霍奇金淋巴瘤的完全缓解（CR）率高达70%。2. 克隆性新抗原反应性T细胞（cNeT）疗法公布早期临床数据，只需小剂量的cNeT治疗便可能带来持久的临床获益，并且安全性良好。3. Celldex Therapeutics公司的单克隆抗体barzolvolimab用于治疗寒冷性荨麻疹，CR率高达100%。药明康德内容团队整理NKX019：公布1期临床试验数据Nkarta公司公布了其现货型嵌合抗原受体（CAR）自然杀伤（NK）细胞候选疗法NKX019，作为单剂治疗复发或难治性非霍奇金淋巴瘤（NHL）临床1期试验的最新积极数据。NKX019是一款同种异体的现货型NK细胞疗法。它的CAR靶向肿瘤表面的CD19，这是已经被临床验证用于治疗B细胞瘤的靶点。除了CAR之外，此候选疗法还表达与细胞膜结合的IL-15，用于增强细胞的持久性和活性。这次所公布的数据显示，在接受单剂每剂10亿与15亿CAR-NK细胞的10名患者中，有7位达到CR（70%的CR率）。其中5位患者在接受单一疗程（每周一次，共3周）的NKX019单剂治疗后（包含所有不同剂量水平），达成完全缓解。有3位部分缓解（PR）患者在进行额外疗程后，达成完全缓解。值得注意的是，这些达成完全缓解患者的肿瘤，包含大B细胞淋巴瘤（LBCL）在内的多种不同组织类型的NHL。在许多患者身上也观察到持续超过6个月的持久缓解。目前早期的安全性数据支持NKX019使用于门诊患者，且没有观察到神经毒性/免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）、移植物抗宿主病（GvHD）或3级以上的细胞因子释放综合征（CRS）。cNeT：公布1/2a期临床试验数据Achilles Therapeutics公司公布了关于克隆性新抗原反应性T细胞（cNeT）在晚期不可切除或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者中、以及在复发性或转移性恶性黑色素瘤患者中的早期临床试验的中期数据。此次公布的数据显示，在NSCLC患者中，使用小剂量的cNeT、低剂量的淋巴细胞清除及IL-2治疗后实现了PR和疾病稳定（SD）。71%的可评估的晚期NSCLC患者（5/7）在12周时表现出持久的临床获益，包括有1例PR（第36周时保持56%的肿瘤缩小）患者和4例SD患者。在黑色素瘤患者组中，试验结果同样积极，有50%的黑色素瘤患者（3/6）病情稳定。cNeT治疗的安全性表现良好。因为与IL-2相关的毒性更少，cNeT的安全性和耐受性与标准的肿瘤浸润淋巴细胞疗法相比更有优势。Barzolvolimab：公布1b期临床试验数据Celldex Therapeutics公司公布了其人源化的单克隆抗体barzolvolimab用于治疗慢性诱导性荨麻疹的1b期临床试验的中期数据。Barzolvolimab能够高特异性地与维持肥大细胞功能和存活所必须的受体酪氨酸激酶KIT相结合，并能潜在地抑制其活性。KIT在包括肥大细胞在内的多种细胞中表达，能够介导炎症反应（例如超敏反应和过敏反应）。KIT信号控制着肥大细胞的分化、组织募集、存活和活性。在某些像慢性荨麻疹之类的炎症性疾病中，肥大细胞的激活在疾病的发生和发展中起着重要作用。此次公布的数据显示，单剂量barzolvolimab（1.5 mg/kg）治疗寒冷性荨麻疹患者的CR率高达100%（9/9），这其中还包括了omalizumab难治的患者。对以3.0 mg/kg剂量治疗的慢性诱导性荨麻疹患者的长期随访证实，barzolvolima诱导的缓解和肥大细胞抑制是持久的，且两者具有相关性。Barzolvolimab通常耐受性良好，1.5 mg/kg剂量的安全性与3.0 mg/kg剂量的安全性相似。没有发现新的治疗紧急不良事件。EDIT-301：公布1/2期临床试验的初步数据Editas Medicine公司公布了其基于CRISPR基因编辑平台的在研疗法EDIT-301在1/2期临床试验中获得的初步积极结果。EDIT-301是一种在研体外基因编辑疗法，用于治疗严重镰刀型细胞贫血病（SCD）SCD）和输血依赖型β地中海贫血（TDT）。此次公布的结果显示，两名接受治疗的SCD患者均获得中性粒细胞和血小板定植，并且在随访过程中没有发生血管闭塞性危象（VOC）。其中一名患者在接受治疗5个月时血红蛋白水平恢复到正常水平。安全性方面，EDIT-301表现出良好的耐受性，安全性与自体造血干细胞移植的安全性特征相似。未发现严重不良反应，未发现与EDIT-301相关的不良反应。STK-001：公布1/2a期临床试验的中期数据Stoke Therapeutics公布了其专有的反义寡核苷酸（ASO）研究性新药STK-001用于治疗Dravet综合征的早期临床试验的中期数据。Dravet综合征是一种严重的进行性遗传性癫痫，其特征是在出生后第一年内，癫痫就开始频繁、长期和难治性地发作。STK-001旨在通过利用SCN1A基因的野生型拷贝来上调NaV1.1蛋白表达，以恢复NaV1.1的水平，从而减少癫痫发作和非癫痫合并症的发生。新闻稿指出，STK-001有望成为首个解决Dravet综合征遗传原因的疾病修饰疗法。该疗法此前已被FDA和EMA授予孤儿药资格，并被FDA授予罕见儿科疾病认定，作为Dravet综合征的潜在新疗法。此次公布的中期分析结果显示，单剂量和多剂量的STK-001达到45 mg剂量时的耐受性良好。在接受三剂45 mg STK-001治疗的6例患者中，观察到抽搐发作频率的中位数比基线时降低了55%。在标准抗癫痫药物（包括fenfluramine）的基础上，观察到了联用STK-001治疗的益处。SWALLOWTAIL开放标签扩展研究的数据表明，持续治疗可保持癫痫发作频率的降低，患者的非癫痫合并症有改善的趋势。P-MUC1C-ALLO1：公布1期临床试验数据Poseida Therapeutics公司公布了其同种异体CAR-T细胞疗法P-MUC1C-ALLO1用于治疗实体肿瘤的早期临床数据。P-MUC1C-ALLO1被设计为完全同种异体，通过基因编辑消除或减少宿主和移植物之间的反应，有潜力治疗多种上皮细胞源性的实体肿瘤，比如乳腺癌、结直肠癌、肺癌、卵巢癌、胰腺癌和肾癌，以及其他表达癌症特异性形式粘蛋白1蛋白（MUC1C）的癌症。在临床前模型中，P-MUC1C-ALLO1已被证明能消除三阴性乳腺癌和卵巢癌肿瘤细胞至检测不到的水平。在该研究中，截至2022年11月14日，7例患者已完成了给药，其中4例可进行评估。1例先前接受过4线治疗的HR+，HER2-的乳腺癌 HER2-的乳腺癌患者实现了PR，2例此前接受过多线治疗的胃肠道肿瘤（结直肠癌和胰腺癌）患者达到了SD。该细胞疗法的安全性和耐受性良好，没有剂量限制毒性（DLT）、CRS、GvHD或ICANS。P-BCMA-ALLO1 BCMA-ALLO1：公布1期临床试验数据Poseida Therapeutics公司公布了其与罗氏合作的靶向B细胞成熟抗原（BCMA）的同种异体CAR-T候选产品P-BCMA-ALLO1 BCMA-ALLO1用于治疗复发/难治性多发性骨髓瘤的早期临床数据。体内与体外的临床前研究表明，P-BCMA-ALLO1 BCMA-ALLO1与自体CAR-T疗法相比具有相似或更好的抗肿瘤作用。在该研究中，截至2022年11月11日，10例患者已完成了给药，其中6例可进行评估。该细胞疗法的总缓解率（ORR）为50%（3/6）,既往接受过BCMA靶向治疗的患者的ORR为66%（2/3），高危细胞遗传学患者的ORR为 50%（2/4）。获得缓解的患者中，有2例获得了PR，1例获得了非常好的PR。P-BCMA-ALLO1 BCMA-ALLO1的耐受性非常好，没有CRS，GvHD、ICANS或DLT，仅有一例患者出现发热性中性粒细胞减少症。NVD-003：公布1/2期临床试验数据Novadip Biosciences公司公布了其由患者自身脂肪干细胞产生的自体组织工程产品NVD-003用于创伤后下肢严重骨不愈合（BNU）患者的积极早期临床数据。此次公布的数据显示，NVD-003能够逆转严重的骨骼退化并加速骨化，89%（8/9）的患者在两年的随访中实现了临床康复。临床愈合的中位时间和平均时间分别为6个月和9个月。所有患者在6个月时患肢可以进行负重，7例患者（78%）在治疗两年时可正常行走。此外，通过患者自身脂肪干细胞制造NVD-003的成功率为100%，未观察到使用NVD-003的安全性问题或植入物相关并发症。NRTX-1001：公布1/2期临床试验数据Neurona Therapeutics公司公布了其候选再生细胞疗法NRTX-1001的1/2期临床试验的初步数据。NRTX-1001是一种来源于人类多能干细胞的再生神经细胞治疗候选药物，用于治疗癫痫。NRTX-1001包括分泌抑制性神经递质γ-氨基丁酸（GABA）的中间神经元。作为一次性给药疗法，该药物能够提供局部长期GABA信号通路抑制，以重新平衡和修复引起癫痫以及神经系统其他疾病过度兴奋的神经网络。截至目前，已有两位患者接受了治疗。在接受NRTX-1001治疗后，两名患者的癫痫发作活动明显减少。第一例有9年癫痫发作史患者的癫痫发作频率从治疗前的每月平均32次减少到治疗后的3个月内总共4次，第二例患者则从治疗前的每月平均14次的发作到治疗后的1个月内仅1次。此外，NRTX-1001的耐受性良好，没有严重的不良事件。Axatilimab：公布1/2期临床试验数据Syndax Pharmaceuticals公司和Incyte公司公布了其抗集落刺激因子-1受体（CSF-1R）抗体axatilimab在接受过两种及以上先前治疗的复发性或难治性慢性GvHD患者中的早期临床数据。结果显示，在剂量递增试验当中，接受axatilimab治疗总体病患的ORR为67%。在试验的2期部分，每2周给予1 mg/kg axatilimab的患者的ORR为82%。实现缓解的患者中有52%的人的糖皮质激素使用剂量减少。Axatilimab实现了广泛的多器官临床益处，包括在经过大量预处理的患者群体中观察到的肺、皮肤、关节和筋膜部位的缓解。此外，axatilimab的耐受性良好，在该难治性人群中具有良好的安全性。FS222：公布1期临床试验的中期数据F-star Therapeutics公司公布了其靶向CD137/PD-L1的四价双特异性抗体FS222用于治疗晚期实体肿瘤的1期临床试验的中期疗效和安全性结果。FS222通过阻断PD-L1检查点靶向关键的肿瘤免疫抑制通路，并通过CD137的有效聚集和活化展现出重要的共刺激作用，这能够协同促进T细胞活化并增强细胞毒性T细胞反应。在临床前模型中，与靶向CD137和PD-L1的单特异性抗体组合相比，FS222能够更好地诱导T细胞增殖和细胞因子的产生，使肿瘤显著消退。此次公布的中期数据显示，目前已有33例患者接受了FS222的治疗，1例此前未接受过PD-L1抑制剂治疗的非鳞状NSCLC患者在第8周实现了CR，截至2022年7月20日，已缓解了40.9周。6例患者达到了SD，16例患者为疾病进展（PD）。2例患者在第8周前停药，8例患者正在等待第8周时进行的评估。安全性方面，FS222显示出可控的安全性，大多数不良事件为1-2级，没有患者因不良事件而停药。该研究还未达到最大耐受剂量，剂量递增试验仍在继续。NGM707：公布1期临床试验的初步数据NGM Biopharmaceuticals公司公布了其骨髓检查点和重编候选药物NGM707的早期临床初步数据。NGM707是一种靶向在骨髓细胞上富集表达的抑制性受体ILT2和ILT4的抗体药物。通过抑制ILT2和ILT4，NGM707有望克服两种受体在骨髓细胞中共表达的潜在冗余作用，并重新编程这些细胞以增强T细胞活性和增殖。此外，抑制ILT2可能通过减少某些能够直接攻击肿瘤细胞的淋巴细胞的抑制来进一步加强益处。此次公布的结果显示，NGM707在所有剂量队列中的耐受性均良好，并显示出有希望的抗肿瘤活性早期信号。截至2022年11月23日，24例可评估的患者中，1例患者达到了PR，6例患者达到了SD，1例患者被评估为非完全缓解/非疾病进展状态。6例患者的靶病灶缩小，缩小最多的1例患者的靶病灶缩小了70%。DNL343：公布1b期临床试验的中期数据Denali Therapeutics公司公布了其eIF2B激动剂DNL343在肌萎缩侧索硬化（ALS）患者中进行的1b期临床研究的中期结果。DNL343旨在激活eIF2B以恢复蛋白质合成，使ALS的标志性病理特征TDP-43聚集体分散，从而改善神经元的存活，具有成为ALS潜在“first-in-class”疗法的潜力。此次公布的数据显示，DNL343表现出广泛的血脑屏障（BBB）渗透，能强烈抑制ALS相关的整合应激反应通路，且耐受性良好，支持其进入后期开发计划。BGE-105：公布1b期临床试验数据BioAge Labs公司公布了其高选择性、强效、口服小分子apelin受体APJ激动剂BGE-105的早期临床数据。这项双盲安慰剂对照试验评估了BGE-105用于肌肉萎缩的老年患者的安全性和药效学。研究结果显示，与安慰剂相比，BGE-105在卧床休息10天的年龄≥65岁的受试者的肌肉大小、质量和蛋白质合成方面有统计学意义的改善，没有严重的不良反应。该结果支持BGE-105进入2期研究，用于防止ICU内老年患者产生与肌肉萎缩相关的不良结局。DT-216：公布1期临床试验数据Design Therapeutics公司公布了其小分子候选药物DT-216用于治疗弗里德赖希共济失调症（FA）的早期临床数据。FA是一种多系统退行性疾病，由编码frataxin的FXN基因中出现GAA重复扩增的突变引起，这会使FXN基因的转录减少，引起frataxin蛋白水平显著降低，然后导致线粒体和细胞功能障碍，渐进式地造成患者神经系统破坏与运动困难。DT-216旨在特异性靶向GAA重复扩增突变，疏通转录机制，并恢复功能性天然FXN mRNA的产生。此次公布的结果显示，在反应最好的队列中，DT-216使FXN mRNA增加了两倍以上，且耐受性良好，未报告与治疗相关的严重不良事件。LP352：公布1期临床试验数据Longboard Pharmaceuticals公司公布了其口服、中枢作用的5-HT2C超级激动剂LP352在健康受试者中的中枢神经系统（CNS）药代动力学和药效学的数据。LP352旨在调节GABA，从而抑制癫痫发作特有的中枢过度兴奋，被开发用于潜在治疗与发育性和癫痫性脑病（DEE）相关的癫痫发作，例如Dravet综合征、Lennox-Gastaut综合征（LGS）、结节性硬化（TSC）、CDKL5缺乏症（CDD）CDKL5缺乏症（CDD）和其他癫痫疾病。该临床试验的结果显示，LP352在血浆和脑脊液（CSF）中呈剂量依赖性的增加，且两者的PK浓度之间表现出强烈的相关性。以剂量依赖的方式持续给予LP352会对定量脑电图（qEEG）的活动产生持续影响，表明了LP352参与神经递质系统并改变了脑电图谱。安全性方面，LP352的安全性和耐受性良好，不良事件与先前的临床研究大体一致。药明康德为全球生物医药行业提供一体化、端到端的新药研发和生产服务，服务范围涵盖化学药研发和生产、生物学研究、临床前测试和临床试验研发、细胞及基因疗法研发、测试和生产等领域。如您有相关业务需求，欢迎点击下方图片填写具体信息。▲如您有任何业务需求，请长按扫描上方二维码，或点击文末“阅读原文/Read more”，即可访问业务对接平台，填写业务需求信息▲欲了解更多前沿技术在生物医药产业中的应用，请长按扫描上方二维码，即可访问“药明直播间”，观看相关话题的直播讨论与精彩回放参考资料（可上下滑动查看）[1] Stoke Therapeutics Presents Data from a Combined Interim Analysis of the Phase 1/2a MONARCH and ADMIRAL Studies of STK-001 in Children and Adolescents with Dravet Syndrome at the American Epilepsy Society (AES) 2022 Annual Meeting. 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