Bexicaserin

尽管多家big pharma多少也有重磅产品，但说到CNS领域内最为响亮的玩家，无疑当属来自丹麦的灵北制药（Lundbeck）。这家公司的产品也是国内外众多企业纷纷仿制的对象。 2023年，灵北制药销售额199亿丹麦克朗（汇率基本等同于人民币），按固定汇率计算，同比增长8%。预计2024年销售额增长将保持7%-10%，但实际情况可能更好。就2024年前三季度而言，灵北的收入达到近165亿丹麦克朗，按固定汇率计算同比增长13%。 其中74%收入来自于四大战略品牌，包括Rexulti布瑞哌唑、Brintellix/Trintellix伏硫西汀、Abilify LAI franchise阿立哌唑长效注射剂系列，以及新产品治疗偏头痛的抗CGRP单抗Vyepti（eptinezumab），前三季度收入达到同比增长21%，尤其是最为重要的美国市场表现强劲；此外，还有老产品Cipralex/Lexapro艾司西酞普兰贡献10%收入，其最大市场是中国，不过全球市场由于受到仿制药全面冲击，已经难以实现增长，目前只能勉维持；至于其他成熟产品已经处于衰败状态，不再单列了。 接下来重点介绍下上述四大战略品牌产品。 首当其冲的便是Rexulti布瑞哌唑。 2024年前三季度为灵北贡献收入38.06亿丹麦克朗，占总体收入的23%，同比增长16%。美国是最大市场，且需求保持增长，其他主要市场包括巴西和加拿大。 布瑞哌唑由日本大冢原研，后由大冢和灵北联合开发，为第三代抗精神病药物，是血清素受体5-HT1A和多巴胺受体D2和D3的部分激动剂，同时还是血清素受体5-HT2A和5-HT2B，以及肾上腺素受体α-1和α-2的部分拮抗剂。布瑞哌唑对这些受体均表现出高亲和力。 2015年，布瑞哌唑率先被美国FDA批准作为重度抑郁辅助疗法，以及治疗精神分裂症。2023年5月又被美国FDA批准用于治疗阿尔茨海默病痴呆相关激越症状（AADAD）。即便阿尔茨海默病药物研发红红火火，但目前只能延缓疾病进展；因此，缓解相关症状，改善生活质量显得尤为重要。 激越是阿尔茨海默病痴呆患者的典型症状之一，约半数阿尔茨海默病患者会出现激越症状。布瑞哌唑获批用于这一病症也是打开了一个巨大市场，自从2023年4月在美国获批以来，该适应症的处方量增长361%，而同时期其他适应症的处方量增长只有15%。 此外，美国FDA在2024年4月还受理了布瑞哌唑联合舍曲林治疗PTSD（创伤后应激障碍）的上市申请，这又是一个大适应症。 面对这样一个大品种，显然是难逃仿制药公司的目标，包括中国药企。2024年6月，布瑞哌唑片在国内获批用于精神分裂症。令人瞠目结舌的事情是，就在获批进口短短不到半年时间里，已经有多达20家提交仿制药上市申请，甚至包括多家申请口崩片和口溶膜等新剂型的上市申请。 出现这样的情况，有三点原因。 一是说明这绝对是一个好产品，而且是非常好的仿制对象，化合物专利即将于2026年到期，国内企业早早就盯上这块肥肉。只待原研批准，就立马提交上市申请，只需BE研究即可，无需3期临床，节约时间和费用；二是国内仿制药是多么内卷，前期都做好了充分工作，立项调研已经没有信息差，全部研发生产工作全部踩准时间点，对于好品种，开展各项工作毫不含糊；三是从侧面反映了对中国市场似乎有点力不从心，虽然灵北也将中国视为关键市场，但在美国FDA批准9年之久才来到中国，可谓姗姗来迟。如此一来，布瑞哌唑在国内的仿制药审评周期与化合物专利到期时间基本吻合，留给原研产品的市场窗口期或许只有短短两年时间，就将直面仿制药竞争。 第二款产品Brintellix/Trintellix伏硫西汀。 这是由灵北原研，又与另一家日本药企武田合作开发的抗抑郁药，能增强中枢神经系统内神经递质5-羟色胺的作用，而5-羟色胺与焦虑情绪调节相关，提高该神经递质水平有助于缓解焦虑症状。 2024年前三季度销售额35.76亿丹麦克朗，同比增长14%，均略逊色于布瑞哌唑。贡献主要来自美国、西班牙、意大利和日本。 这款产品于2017年在中国批准进口，2022年10月化合物专利到期。不过从2021年起就先后有10余家仿制药批准上市。但其晶型的专利保护期还将持续至2027年。有国内企业已经发起了专利无效的挑战，有部分晶型挑战成功，可以绕开原研专利；而其余产品仍在灵北的专利期内。总体而言，原研在国内市场自由发挥的时间并不长。 第三个产品阿立哌唑，可以说是药品生命周期管理的典型案例，从多种口服剂型，到如今的注射剂甚至是长效注射剂，花样繁多，不仅是通过剂型改良延长生命周期，也确实在解决临床应用的难点，提高患者依从性。 尤其在原先阿立哌唑一个月长效注射剂Abilify Maintena® 400mg的基础上，大规格Abilify Asimtufii和Abilify Maintena® 960 mg也在2023年4月和2024年3月分别被FDA和EMA批准，用于双相I型障碍和精神分裂症的维持治疗，为系列产品注入新的活力，专利期将延续到2033年。2024年前三季度，阿立哌唑长效注射剂系列销售额26.18亿丹麦克朗，同比增长10%。 以上三个品种都是小分子药物，也在不同程度上面临着仿制药的挑战。 第四个战略品种是Vyepti，一款预防偏头痛的CGRP单抗eptinezumab，是首个全长兔源单抗药物，也是灵北的第一个单抗产品。2020年2月被美国FDA批准。 2024年前三季度销售额21.16亿丹麦克朗，同比增长76%，即将追上身前的阿立哌唑长效注射剂系列。相比其他战略产品的专利情况，Vyepti的专利期还有13年之久。 或许是深刻体会到中国仿制药的实力，加上Vyepti是灵北实践扩展适应症的战略举措的重要产物之一，灵北通过各种方式加快Vyepti进入中国的步伐。 2023年已经通过医疗试点在海南瑞金医院批准使用，紧接着在2024年又在大湾区推广。与此同时，针对亚洲人群的关键临床SUNRISE也在稳步推进中，预计在2025年底在中日韩提交上市申请。 尽管现有的Vyepti只需每年静脉给药4次30min，但还是远不能满足临床需求。研究表明40%到70%的偏头痛患者无法从靶向CGRP药物得到充分获益。鉴于此，灵北还在研究不同的信号通路和作用机制，并得到抗PACAP药物Lu AG09222，正处于2b期临床试验（PROCEED）评估皮下给药疗效。计划2026年启动3期临床试验，预计在2029年获批。同时也在研究CGRP-PACAP联用，双管齐下预防偏头痛。 显然，灵北制药重点研究偏头痛的神经学机制及相关药物，已经超出了原先专注的CNS四大方向，包括抑郁、精神分裂、阿尔茨海默病以及帕金森病。这样的转变，其实源于灵北的适应症战略扩展。 如今的灵北已经不局限于传统的4大方向，下定决心开始全面发力，更加注重研究生物学本质，包括1）神经元回路和神经元生物学；2）‌蛋白质聚集、折叠和清除机制；3）‌神经肽信号；以及，4）神经系统炎症和神经免疫学，从而将适应症领域扩展到其他神经精神疾病。 之所以做出这样的战略布局，源于灵北观察到神经学已经处于科学突破的前沿，从技术、医学到药政监管的进步，无一不在推动新疗法创新。新的药物分子形式（new drug modalities）正在增加治疗机会，新的生物标记物（new biomarkers）正在创造早期诊疗的机会，而监管革新也在加速神经类药物的批准进程，在欧美已经位列前三。 除了前面提到的偏头痛系列管线之外，灵北扩展研发的适应症领域还有多种。 近期一则大新闻是灵北制药在2024年10月宣布以26亿美元收购Longboard，从而获得完成2期临床试验的高度选择性5HT2c激动剂bexicaserin，此前被FDA授予突破性疗法资格。 即便现在已经有多款抗癫痫药物，但是仍然有25%到40%癫痫患者有耐药性癫痫发作。在美国，发育性癫痫性脑病（Developmental and epileptic encephalopathies，DDE）患者有22万人，其中有药可治的4种疾病覆盖12万患者，而无药可治的则还有10万人。2期临床试验显示，bexicaserin对多种DEE都表现出治疗潜力。 2024年第四季度，bexicaserin启动3期临床试验，计划在2028年第四季度上市。灵北预测销售峰值为15到20亿美元。 针对帕金森，公司还在研发一款创新性口服前药Lu AF28996，其活性代谢产物对多巴胺D1和D2受体具有激动特性，激活直接和间接通路。PK性质不同于左旋多巴和其他短效多巴胺激动剂，代谢产物来回转化，类似储库达到药物持续暴露的效果，从而可以保持长时间“开”的状态。 另一种疾病是和帕金森类似的多系统萎缩（multiple system atrophy，MSA），这是一种成年期发病、散发性的神经系统变性疾病，临床表现为帕金森病样症状、自主神经功能紊乱，患者人群26000人。 丹麦公司Lundbeck Inc和Genmab AS合作开发了一款靶向α-突触核蛋白C端的人源化单克隆IgG1抗体Amlenetug（Lu AF82422），获得了EMA的孤儿药资格。2期临床试验显示临床进展延缓27%。 公司计划在2025年第一季度启动3期临床试验计划，预计2029年获批上市，销售峰值15到30亿美元。 此外，灵北还有两款早期临床资产，包括Lu AG13909是抗ACTH单抗用于神经激素功能失调，包括先天性肾上腺皮质增生症（CAH）和库欣病（CD）；以及，Lu AG22515是CD40L阻断剂，目前正在进行针对甲状腺眼病的概念验证研究。 上述这么多品种，又有多少会被仿制呢？灵北唯有不断超越自我，才成就了CNS领域的王者地位。 其实，灵北也不是全部都是自己独立完成的。相反，现有的研发管线有70%来自外部，通过战略收购补充内部创新，利用外部资源将先进技术、生物学发现和候选药物整合起来从而建立起成功的研发管线。 Copyright © 2024 PHARMCUBE. All Rights Reserved. 欢迎转发分享及合理引用，引用时请在显要位置标明文章来源；如需转载，请给微信公众号后台留言或发送消息，并注明公众号名称及ID。 免责申明：本微信文章中的信息仅供一般参考之用，不可直接作为决策内容，医药魔方不对任何主体因使用本文内容而导致的任何损失承担责任。