抗肿瘤加速批准“翻车”图鉴：最久摆烂超十年，PD-1力有未逮？

2022-12-08

免疫疗法加速审批上市批准

本次直播免费参加，点击上方链接马上报名！11月底，罗氏旗下Genentech在与FDA协商后，决定撤销Tecentriq作为不符合顺铂化疗条件的晚期或转移性膀胱尿路上皮癌一线治疗药物的适应症。在确证性试验Imvigor130中，试验组未能“超过总体生存期的统计阈值”。Tecentriq是美国市场上的首款PD-L1抑制剂。从时间线来看，这回受挫对它而言似乎“见怪不怪”，毕竟此前就已有两项适应症登上FDA的撤回名单。而聚焦在更大的背景，就可以发现，Tecentriq的遭遇，也是那些借助加速批准通道获得上市批准的药物所“补票”未果的应有之义。自1992年设立以来，FDA的加速批准程序已经走过30个年头。该制度旨在针对治疗严重疾病、相对于现有的治疗方法具有重要治疗优势的药物，采用可能预测临床益处的合理替代终点或中间临床终点作为审评依据来加速药物的批准。而疗效的验证，则被放在药物上市后。但这种做法不无争议。尤其在去年，面对专家委员会的压倒性否决投票，FDA还是加速批准了渤健研发的阿尔茨海默病疗法Aduhelm。而今，这款号称是该领域近20年来的突破性新药，虽然还未被FDA“除名”，但付费方的限制，已实质性地宣告其商业化之旅行将结束。某种意义上说，肿瘤领域是加速批准的“重灾区”。令公众好奇的是，那些年，踩着加速批准红利的新药如今都怎么样了？同写意通过查阅FDA的公开资料，梳理了22项曾被加速批准的肿瘤适应症。希望这些前车之鉴，可以帮助后来者更好地规避风险。1肿瘤免疫疗法基石的滑铁卢作为肿瘤药物的“头牌”，PD-1/PD-L1抑制剂的获批疗法不在少数，覆盖了非小细胞肺癌、尿路上皮癌、黑色素瘤、非霍奇金淋巴瘤等适应症。并且，该领域的多项适应症都是通过加速批准上市的。PD-1/PD-L1虽然在多种癌症治疗中表现出不错的潜力，但因其存在延长疗效持续时间、改善治疗的效果、有效率等问题，并不是所有产品都能在各类癌症中大展身手。因此，不少适应症都因确证性试验失败而被FDA撤回加速批准。Keytruda-1适应症：用于治疗转移性小细胞肺癌（SCLC）患者的适应症，这些患者在铂类化疗和至少一种其他既往化疗中或之后疾病出现进展。Keytruda-2适应症：肿瘤表达PD-L1的复发性局部晚期或转移性胃或胃食管交界处腺癌 PD-L1的复发性局部晚期或转移性胃或胃食管交界处腺癌患者，患者既往接受过2种或2种以上系统治疗【包括含氟嘧啶和铂类药物化疗以及HER2/neu-靶向治疗（如适用）】期间或之后发生疾病进展。Tecentriq-1适应症：联合白蛋白结合型紫杉醇用于肿瘤表达PD-L1阳性的不可切除的局部晚期或转移性三阴性乳腺癌（TNBC）PD-L1阳性的不可切除的局部晚期或转移性三阴性乳腺癌（TNBC）成人患者。Tecentriq-2适应症：用于在辅助或新辅助铂类化疗耐药或进展的的尿路上皮癌（最常见的膀胱癌类型）的治疗。Tecentriq-3适应症：一线治疗局部晚期或转移性尿路上皮癌（mUC，膀胱癌）成人患者，包括没有资格接受顺铂化疗且肿瘤高表达PD-L1的患者，以及没有资格接受含铂化疗且不论PD-L1表达状态如何的患者。Opdivo-1适应症：治疗接受过铂类药物化疗以及至少接受过一种其他疗法后疾病进展的小细胞肺癌患者。Opdivo-2适应症：用于此前接受过sorafenib治疗的肝细胞癌（HCC）患者适应症。Imfinzi适应症：用于治疗含铂化疗期间或之后有疾病进展或用含铂化疗进行新辅助或辅助治疗后12个月内有疾病进展的局部晚期或转移性尿路上皮癌。被业界予以厚望的下一代“药王”Keytruda也难逃于此。2014年，Keytruda首次在美国上市，用于治疗黑色素瘤。目前，其在全球获批的适应症已有30余种。2018年，Keytruda在中国获批上市，成为国内重要的PD-1 癌症免疫治疗药物。Keytruda强势布局多项癌种，但难免遭遇滑铁卢。就在今年2月，FDA官网显示，Keytruda关于“用于肿瘤存在PD-L1（CPS≥1）表达、先前接受两种或两种以上治疗（包括含氟嘧啶和铂的化疗）或（如适用）人表皮生长因子受体2（HER2/neu）靶向治疗后疾病进展的复发性、局部晚期或转移性胃或胃食管连接部腺癌患者的治疗”的适应症已被撤销。早在2021年7月1日，默沙东就已宣布自愿撤回该适应症。毕竟，同年4月29日，FDA专家委员会就对Keytruda作为单一疗法的三线胃癌适应症进行评估，并以6:2的投票结果建议撤销该适应症。无独有偶，Keytruda在转移性SCLC的相关适应症上，存续时间甚至不到两年。该适应症确证性试验中的总体存活率（OS）未能达到统计学意义。FDA也花了一年多的时间才最终确定Keytruda不应成为转移性SCLC的一个治疗选择。来自BMS的Opdivo在SCLC上同样折戟，另一肝细胞癌的相关适应症也在去年被撤销。罗氏的Tecentriq和阿斯利康的Imfinzi也分别有3项和1项适应症被FDA撤回。FDA官网列出的22项回撤适应症中，PD-1/PD-L1领域就有8项名列其中。由于众多药企的布局，PD-1/PD-L1赛道火热，相应地，同质化竞争激烈。要想在其中赢得一席之地，扩充适应症是常用手法，但要真正从实验室走到患者，仍需要大量研究。2PI3K抑制剂赛道的三朵金花众所周知，PI3K并不是一个崭新的靶点。但关于其开发的药物选择性、肿瘤耐药性以及安全性，还没有得到一个完美的解决方式。今年4月下旬，FDA专门就PI3K抑制剂的血癌适应症临床设计召开专家会，会上以压倒性的票数建议停止PI3K抑制剂的单臂临床研究。此外，美国FDA的肿瘤药物咨询委员会则建议使用随机临床试验来减轻PI3K抑制剂存在的安全问题。1首款PI3Kδ抑制剂：上市就带四项黑框2014年7月，吉利德的Zydelig（idelalisib）获批上市，一举成为全球首个成功上市的PI3Kδ抑制剂，用于治疗复发性滤泡性B细胞非霍奇金淋巴瘤和复发性小淋巴细胞白血病。但这款药物上市时就携带有4项黑框警告，提示存在包括致命性肝脏问题在内的风险。Zydelig是吉利德在2011年收购Calistoga Pharmaceuticals时获得的一款候选产品。不过，由于安全性问题，Zydelig的销售额从未达到预期，2021年前九个月的全球销售额仅为5000万美元。而随着治疗领域格局的变化，吉利德承认，招募患者参加Zydelig的临床验证性研究是一个挑战。2022年1月14日，吉利德宣布自愿撤回Zydelig上述两项适应证，原因是其未能完成FDA要求的确证性试验。FDA正式撤回时间为2022年2月18日。2第一代产品的救星：风光不过一年来自TG Therapeutics的首款口服PI3Kδ/CK1ε抑制剂Ukoniq（umbralisib）上市仅一年就“火速”遇挫。FDA担忧其使用可能会增加死亡风险，于2022年5月31日撤销了Ukoniq的两项加速批准适应症（2021年5月2日获批），分别为用于治疗先前至少接受过一种基于抗CD20治疗方案的复发/难治性边缘区淋巴瘤患者，和既往接受过三次全身性治疗后的复发/难治性滤泡性淋巴瘤成人患者。值得一提的是，Ukoniq治疗MZL适应症曾获FDA突破性疗法认定，上市申请也被纳入优先审评，还被授予治疗MZL和FL的孤儿药认定（ODD）。Ukoniq此前的售价为15900美元/30天，在安全问题出现之前，华尔街曾预计年销售额峰值将达到16亿美元。但EVP和Evaluate Pharma的预测则没那么乐观，到2026年的销售额预计仅为5.05亿美元和2.96亿美元。3Secura：悲伤不止PI3K双效抑制剂对于2019年刚成立的Secura Bio公司来说，半年内两次被撤回加速批准，也算是经历了大风大浪。首个PI3K-δ/PI3K-γ双效抑制剂Copiktra（duvelisib）PI3K-γ双效抑制剂Copiktra（duvelisib）率先出局。该药尽管有延缓疾病进展的能力，但由于副作用严重，2021年12月17日，FDA决定撤回其用于至少两次既往治疗后复发或难治性慢性淋巴细胞白血病或小淋巴细胞淋巴瘤，以及至少两次既往治疗后复发或难治性滤泡性淋巴瘤的适应症。Copiktra于2018年9月24日获得加速批准，原研公司Verastem曾预测该药的年销售额为1200万至1600万美元。除了Copiktra，Secura Bio从诺华处收购的Farydak（panobinostat）也在今年3月24日被FDA限制，撤销了该药联合硼替佐米（BTZ）和地塞米松（DEX）用于治疗已经接受过包括硼替佐米和免疫调节剂在内的至少两个方案治疗的多发骨髓瘤的适应症。Farydak是一种组蛋白脱乙酰酶（HDAC）抑制剂，加速批准时间为2015年2月23日。Secura Bio在其撤回文件中指出，该公司无法完成确证性临床研究，Farydak的临床益处未得到证实，目前Farydak已在美国停产。3论“摆烂派”的自我修养？除了热门的PD-1和PI3K之外，被FDA撤回加速批准的，还有一些“存活”时间更长的药物适应症，更有甚者都已超过10年。其中，战线拉得最长的非Celebrex莫属，其从加速批准到撤回时间长达约12.5年（149.6个月）。Celebrex是全球首款选择性非甾体抗炎镇痛药（NSAIDs），成功解决了传统NSAIDs胃肠损伤方面的难题，被喻为“里程碑式的突破“，首年销售额达到23亿美元。然而，2005年4月，FDA对几乎所有NSAIDs药物给出了新的加框警告和用药指南，以强调这类药物潜在的心血管危险和胃肠道出血危险。2012年3月，辉瑞中止了Celebrex在青少年关节炎患者中的长期安全性研究，原因是患者招募存在困难，同时服用该药物的不良事件发生率很低。但在当时，FDA称，成人服用Celebrex可能会有长期的心血管疾病风险。同年6月，Celebrex上述适应症黯然退场。其实，不只是癌症，整个加速批准机制背后的适应症，都有可能出现迟迟未能完成确证性试验的情况。NPR调查了30年的美国政府数据和记录，作为调查的一部分，还进行了数十次采访。NPR发现，目前有42%待完成的验证性研究——或者是其中50项——要么在加速批准后花了一年多的时间才开始，要么根本没有启动。其中19项有待完成的验证性研究，甚至在药物获得加速批准后的3年以上时间里仍未开始；其中4项拖延超过了10年。4加速批准的“罪”与“罚”纵观FDA在癌症领域的撤回名单，仅今年就已有6项适应症被撤。不难看出，FDA正在收紧加速批准。作为一种高风险但有潜在高回报的药物研发途径，本意是想尽快让更多患者受益，却因无法与新药临床有效性达成平衡而备受质疑。根据《英国医学杂志》2021年7月的一篇报道，在加速途径下批准的253种药物中，高达44%的药物尚未被证明临床有效。美国政府问责局曾质疑，FDA没有关于通过加速批准药物的安全性和上市后研究的可信证据。2021年8月，美国卫生及公共服务部（HHS）监察长办公室启动了对FDA加速批准流程的审查。美国俄勒冈州参议员Ron Wyden在给今年2月刚就职的FDA新任局长Robert Califf的信中也写道：“一些公司利用了加速审批途径，在提供验证性证据方面有所滞后，而FDA则回避使用其权力要求制药公司履行其义务。”Califf曾承诺在上任后将采取“强有力的行动”要求制药企业提供加速审批药物所需的科学证据。处罚不符合加速审批要求的公司，已被FDA提上日程，成为其今年计划指导文件的清单。值得注意的是，该机构的2023年预算文件包括立法提案，这或将给予FDA更多的权力来解决试验拖延的问题。而关于FDA加速批准流程的改革，一个普遍建议是，FDA应该把最终确定验证性试验的方案作为加速批准的条件之一，一旦验证性试验失败，将自动触发将药物从市场上撤回的决定。一方面，给验证性试验的完成加上一个期限，以此来确保各公司尽早完成试验；另外一方面，提高加速批准的准入门槛，关于药物的分子类型、临床试验设计等，都有可能成为FDA的考量依据。参考文献：1、Withdrawn | Cancer Accelerated Approvals；FDA官网2、“加速批准”迈向而立之年，FDA如何应对信任危机？；同写意3、确证性III期试验失败，GSK多发性骨髓瘤药物Blenrep会退市吗？；同写意4、PI3K抑制剂Duvelisib（度维利塞）或将遭FDA撤市；药械新前沿5、K药将破200亿美元大关，O药增8%，2021MNCTOP20药物；E药经理人6、罗氏主动撤销重磅抗癌药阿替利珠单抗的加速批准适应症；识林7、批评与纠偏：走过30年的FDA快速批准将进行改革，被赋予更大权力来快速撤销加速批准的药品；E药经理人8、数据里的加速批准：FDA“放水”30年，验证性临床缘何难以启动；同写意