决胜RSV的“冲锋号”？半个多世纪沉浮，单抗、疫苗如千帆竞发

2022-12-06

疫苗临床研究

呼吸道合胞病毒（RSV），是在婴儿时期和儿童早期导致支气管炎和肺炎的主要原因。此外，每年全球65岁或以上成人中亦有5.5%感染RSV。SVB Leerink分析师估计，未来全球RSV药物市场至少达100亿美元。应对新冠疫情的措施尽管间接限制了RSV的大范围传播，但也一定程度上使人们免疫力下降，反而容易造成RSV的大范围“反扑”，加重今年冬季呼吸道感染情况。今年9月发布于Lancet Infect Dis的一项研究显示，在2021年夏季新冠防疫期间，英国RSV患者出现了前所未有的激增，实验室确诊病例比预测值增加了11255例之多，住院人数增加10.7%。10月，美国西雅图儿童医院也表示，这次的季节性激增比平时更早，他们最近接诊的患者数量翻倍增长。显然，在“后新冠疫情时代”，来自RSV的压力与负担需要引起足够重视。好消息是，经过漫长的探索，研究人员正将新的防治方案推向市场，辉瑞、GSK、强生、赛诺菲、阿斯利康等跨国药企，以及一批本土创新公司，都做好了冲刺的准备。1沉寂66年的RSV，终拨云见日1956年，科学家们从黑猩猩的呼吸道中首次分离出RSV，在细胞培养过程中发现这个病毒能使相邻的细胞发生融合，形成类似合胞体的结构，因此将其命名为呼吸道合胞病毒（Respiratory syncytial virus）。和当时小儿麻痹症药物等主流药物一样，RSV预防药物采用灭活或减毒药物制备。1966年，辉瑞的灭活RSV药物FI-RSV首次进行了幼儿注射，但副作用却给辉瑞当头一棒：在20个婴儿中，有16名病情严重需要住院治疗，甚至有2名婴儿死亡。辉瑞先后开展四个临床研究，科学家均发现不同程度的疾病增强作用（ERD）——该药物不但不会对接种者产生保护性，反而会导致接种者感染RSV后病情加重。因此，FDA一度紧急叫停所有RSV药物的试验。ERD在很长一段时间里都为RSV的研发施加了“沉睡魔咒”，直到业界取得了关于融合蛋白（F蛋白）方面的突破。随着深入研究，科学家发现，RSV是一种单链RNA病毒，可以编码11种蛋白。其中的F蛋白不但可以在病毒进入人体的过程起到关键作用，还能促进合胞体形成，而粘附蛋白（G蛋白）能与宿主细胞膜受体结合，介导病毒进入宿主细胞内。理论上，二者都是药物研发的理想靶标，然而相较于F蛋白，G蛋白变异较多，相对不稳定。最终，F蛋白成为新一代RSV开发的重要靶点。用药的限制与亟待解决的临床需求，催生了RSV的数十亿市场。2022年往后的几年，或将是RSV疗法研发划时代发展的阶段。2海外RSV市场厚积薄发疫苗仍是预防RSV重要的一环，不过可惜，至今尚未有一款产品获得批准。基于安全性等考虑，海外药企在开发RSV疫苗时往往将老年人作为优先选择的群体，但母婴市场也日渐受到重视。相较于主动免疫，抗体策略反倒率先获得突破。最早获批的RSV单抗是帕利珠单抗（Palivizumab），多年过去，这一赛道终于迎来新的玩家，赛诺菲和阿斯利康开发的Beyfortus。并且，辉瑞的候选产品似乎也即将撞线。另外，一些“财大气粗”的药企，也带来了值得注意的变量。1老年人群的PK，辉瑞、GSK、强生激烈逐鹿（1）辉瑞双价RSV疫苗，老年有效率85.7%3月25日，辉瑞宣布，FDA授予RSV preF突破性疗法认定，在60岁及以上老年人群进行主动免疫接种，用于预防由RSV引起的下呼吸道疾病。RSV preF为辉瑞在研的RSV疫苗，其依据的分子晶型是美国NIH发现的RSV融合前F蛋白晶体结构。据NIH的研究显示，靶向此融合前蛋白形态可以有效阻断病毒感染，不但如此，该双价疫苗还含有等量、分别来自A与B病毒亚型的重组RSV融合前F蛋白。值得注意的是，辉瑞还计划将，RSV preF用于婴儿和孕妇群体。11月初，RSV preF的III期临床试验MATISSE结果披露。该研究在全球18个国家入组7400名孕妇，结果显示，在孕妇接种RSV疫苗后可通过胎盘将抗体给予胎儿，而使得婴儿出生的前三个月内预防严重的RSV感染的有效性高达81.8%。辉瑞预计在2022年年底，向FDA递交生物制品许可申请（BLA），并在随后几个月向其他监管单位递交上市申请。若获批，辉瑞的候选药物将可能成为首个可以在初生婴儿或孕妇人群中预防RSV的疫苗。然而，该药物没有达到该研究的第二个主要目标，即预防不太严重的呼吸道疾病。除此之外，该药物在另一项试验中被证明对60岁及以上有三种或更多症状的参与者的有效率为85.7%。辉瑞布局RSV决心不止于此，今年4月，辉瑞以高达5.25亿美元收购了ReViral公司及其RSV治疗候选产品。据悉，ReViral拥有一系列有前景的RSV在研疗法，其中sisunatovir是一种口服给药的抑制剂，旨在阻断RSV病毒与宿主细胞融合。它已被美国FDA授予快速通道资格。Sisunatovir在健康成人中进行的II期临床RSV病毒挑战研究中显著降低病毒载量，目前正在婴儿中进行II期临床试验。该公司第二个研发项目聚焦于通过靶向病毒N蛋白抑制RSV复制。该项目中的先导候选药物目前处于I期临床开发阶段。（2）GSK疫苗关键III期临床披露，年龄越大越有效？RSVPreF3 OA是GSK针对老年人的RSV候选疫苗，由RSV融合前（prefusion）F糖蛋白（RSVPreF3）与GSK专有的佐剂组合而成。11月3日，GSK宣布，FDA接受RSV PreF3的BLA，并授予优先审评资格，FDA预计在2023年5月3日前完成审查。这项BLA申请是基于AReSVi-006临床III期试验的结果。根据数据分析显示，该研究约有2.5万名60岁以上成人参与，达到主要终点，此RSV药物平均有效率高达82.6%，其他预定的次要终点的分析结果也达到了终点。在患有心脏呼吸疾病与内分泌代谢等共病参与者中，该疫苗预防严重性RSV下呼吸道疾病的有效性为94.6%，而在那些年龄较大的参与者中（70-79岁）为93.8%。此外，该疫苗在预防A型与B型RSV感染亦展现一致的效力，在参与者身上皆可见中和抗体反应产生。除美国外，欧洲与日本监管机构已受理该疫苗的上市申请。（3）坚守腺病毒载体的强生疫苗基于Ad26技术平台，强生已成功研发针对EBOV（埃博拉病毒）的疫苗Zabdeno。如今，强生又借助这一技术平台，开发一款适合于60岁及以上成年人的RSV疫苗JNJ-64400141（Ad26.RSV.PreF）。该疫苗目前处于临床III期的EVERGREEN研究，预计将在2024年底完成。值得一提的是，在针对RSV候选疫苗研发公司中，强生是唯一坚持使用腺病毒作为抗原递送平台的一家。在另一项类似的I期研究中，2剂同样剂量的Ad26 RSV PreF在60岁以上的人群中产生不到4倍的RSV中和抗体水平上升。在去年的ID Week会议上，强生以线上口头演讲的形式，披露了IIb期CYPRESS研究相关数据。结果显示，其疫苗保护力在69.8%-80%之间。值得关注的是，RSV中和抗体水平在第14天就上升到接种前的13.5倍，远远超出了之前I期的水平，抗体水平也上升了近9倍，关于靶向RSV-F/IFN-ƴ的T细胞免疫反应，也观察到了大幅增加。单从数据来看，Ad26.RSV.PreF疗效更加可观，而腺病毒做载体有望给使其递送更加稳定。从这个角度看，如果最终数据乐观，强生有望通过后发优势，赶超辉瑞和GSK。2被动免疫之争：赛诺菲/阿斯利康出线，下一个是默沙东？（1）赛诺菲/阿斯利康 Beyfortus欧洲获批11月4日，欧盟委员会正式批准赛诺菲与阿斯利康共同研发的Beyfortus（nirsevimab），用于治疗新生儿和婴儿预防RSV下呼吸道感染疾病。由此，Beyfortus成为全球首个且唯一、可广泛应用于婴儿人群的单剂次长效预防RSV手段，包括足月或早产的健康婴儿，或健康状况特殊的婴儿。2017年3月，阿斯利康和赛诺菲达成共同开发和商业化Beyfortus的协议。根据一项在21个国家/地区进行的III期MELODY研究，Beyfortus相较安慰剂可降低74.5%的RSV相关急性下呼吸道感染（如毛细支气管炎或肺炎）就诊率。值得一提的是，该研究还被Nature Medicine列为“2022年将改变药物未来的十大临床试验之一”。除了欧盟市场，Beyfortus还在全球多个监管机构获得加速开发资格，包括美国FDA授予的突破性疗法认定、中国CDE授予的突破性疗法认定等。按照计划，赛诺菲与阿斯利康将将先后向其他市场递交Beyfortus的上市申请。而作为采取被动免疫路径的长效单抗，Beyfortus有望和其他RSV疫苗拉开竞争市场。（2）默沙东单抗欲与帕利珠单抗较高低Clesrovimab（MK-1654）是一种半衰期延长的单抗，与Beyfortus具有相同的YTE突变，由于部分地靶向RSV F蛋白的V位点，因而会优先结合pre-F，该单抗正在进行婴儿IIb/III期临床试验和III期临床试验。研究旨在评估Clesrovimab与帕利珠单抗相比的安全性和耐受性，通过经历不良事件AE的参与者比例进行评估。该单抗在体外对RSV临床分离株表现出高效性，对RSV A亚群和B亚群也同样有效。人类攻毒试验（n=80）显示病毒攻毒后病毒载量减少，RSV有症状的感染率降低。默沙东在进行的一项后期有关研究中，测试Clesrovimab预防婴儿和儿童的RSV感染。该项研究预计将在2024年完成试验。3新技术与新策略，mRNA和CRO的入场（1）Moderna推出“三合一”mRNA疫苗Moderna正将自己在新冠赛道积累的经验，运用到其他适应症上。今年早些时候，Moderna就已在60岁及以上的人群中进行RSV疫苗的后期试验，该研究的中期数据预计将于今年公布。除此之外，Moderna还开发了一款能够同时针对流感、新冠、RSV病毒的疫苗mRNA-1230，目前处于临床前研究状态。Moderna总裁Stephane Bancel参加世界经济论坛时表示，他不认为该款疫苗能适用所有国家，但在某些国家，其单剂的三合一疫苗可能会在2024年之前面世。他还提到，Moderna的目标是每年提供一剂疫苗加强针，这样就能解决人们在冬季对流感、新冠、RSV病毒一站式接种。（2）Bavarian耗资2.5亿美元推动多中心临床丹麦药物公司Bavarian Nordic为实现RSV竞争格局的差异化，聘请CRO，预计招募2万名受试者，在多个地区的临床中心开展III期研究，其总费用预估为2.5美元。Bavarian Nordic基于专有的RSV药物平台的候选药物MVA-BN RSV，主要目标人群为老年人，不同于其他企业的候选RSV疫苗，MVA-BN RSV包含五种不同的RSV抗原，通过模拟人体对RSV感染的自然应答，刺激人体针对两种RSV亚型（A和B）产生广泛免疫应答。今年9月，Bavarian Nordic报告了一项双盲、安慰剂对照II期临床试验积极结果，该试验受试人员为18-50岁的健康成年志愿者，被随机分配接受MVA-BN RSV或安慰剂给药。结果表明，与安慰剂组相比，MVA-BNRSV组受试者病毒载量显著降低，达到主要终点。同时，接种药物的受试者表现出与RSV感染相关的临床症状显著减少。MVA-BN RSV药物在预防症状性RSV感染方面的效力高达79%。今年以来，MVA-BN-RSV药物先后获得美国FDA授予突破性疗法认定，以及EMA授予优先药物资格，用于60岁或以上成人的主动免疫，以预防RSV引起的下呼吸道疾病。3国内药企角逐RSV赛道在国内，由于迄今为止针对RSV的感染仍无药可用，各大关注抗感染领域的药企和疫苗公司自然不会错失这个机会。目前，艾棣维欣、华南疫苗、博沃生物、爱科百发、泰诺麦博等企业都纷纷加码RSV候选产品的研发工作。其中，进展较快的包括艾棣维欣和爱科百发。1爱科百发RSV融合蛋白进入优先评审11月9日，CDE官网显示，爱科百发的齐瑞索韦肠溶胶囊的上市申请被纳入拟优先审评，适用于由RSV引起的2岁及以下儿童呼吸道感染的治疗。齐瑞索韦是一种结构新颖的RSV融合蛋白小分子抑制剂，它与病毒的融合蛋白结合从而阻止病毒侵入人体细胞，防止感染引起的疾病。它也可以阻止病毒通过细胞与细胞间的融合，从而实现抗病毒效果。在此之前，该药物已于2020年纳入国家突破性治疗品种，成为了中国首个非肿瘤药突破性治疗品种。目前，齐瑞索韦的III期AIRFLO研究的积极结果，针对RSV感染的住院婴幼儿。与安慰剂相比，齐瑞索韦达到了治疗症状评分相较安慰剂组显著降低的主要终点，以及病毒载量降低的关键次要终点。2艾棣维欣 ADV110处在II期临床ADV110是一种针对RSV的蛋白亚单位疫苗，由纯化的RSV G蛋白亚单位作为免疫原性成份，和佐剂AE011按照优化的比例组成。ADV110可以诱导高水平的抗G蛋白特异性抗体、针对RSV感染的中和抗体，从而减少肺部病毒载量。该疫苗已进入II期临床阶段。2021年6月，艾棣维欣宣布ADV110于澳洲顺利完成II期临床研究首批受试者接种。更早前，艾棣维欣也在澳大利亚完成ADV110的I期临床试验。I期研究结果表明，ADV110在低剂量、高剂量，以及单次接种和两次接种均具备良好的安全性及耐受性，并且绝大多数受试者表现出显著的抗体应答，其中低剂量组达到90%、高剂量组达到100%的比例。参考文献：1.Factbox: Vaccines and drugs in the pipeline for RSV；Reuters2.今冬“三剑客”之一----呼吸道合胞病毒RSV药物的前世今生；Wellsure美国家庭医生3.美国RSV病毒感染激增，大量儿童ER超负荷，父母抱娃彻夜排队；波士顿消费指南4.RSV预防另辟蹊径：作为首款针对广泛婴儿群体的长效单抗，nirsevimab如何脱颖而出？；同写意5.RSV (Respiratory Syncytial Virus)呼吸道合胞体病毒药物Janssen Ad26.RSV.PreF；Drug Huntress6.ClinicalTrials.gov 7.优锐医药超2亿美元引进！新型RSV药物在中国获批临床；医药观澜