GSK-3888550A

摘要：随着对新型佐剂在人类疫苗中作用的认识的不断深入，其在预防疾病方面的贡献，特别是在具有挑战性的人群和由复杂病原体引起的疾病中，正在不断扩大。AS01是一种基于脂质体的疫苗佐剂系统，包含两种免疫刺激剂：3-O-去酰基-4'-单磷脂脂A和皂甙QS-21。含有AS01的疫苗已经获得批准，并且已经在全球范围内数百万人中使用。涉及领域：在这里，我们报告了对AS01作用机制的理解进展，这些进展有助于开发有效的疫苗，预防由疟疾、带状疱疹和呼吸道合胞病毒引起的疾病。AS01诱导早期先天免疫激活，诱导具有优化的功能特性的T细胞介导和抗体介导的反应，并诱导免疫记忆。含有AS01的疫苗似乎对基线免疫状态相对不敏感，转化为在人群中的高效力。目前许可的含有AS01的疫苗在临床试验和市场后环境中显示出可接受的安全性概况。专家意见：最初的期望，即通过AS01佐剂可以支持有效的疫苗反应并有助于疾病控制，已经实现。目前正在进行研究AS01在预防其他具有挑战性的疾病（如结核病）的疫苗中的效用，同时努力完全定义其在不同疫苗设置中的作用机制。 文章亮点 • 在多个年龄组的临床试验和市场后环境中，含有AS01的结核病、疟疾、带状疱疹和呼吸道合胞病毒疫苗的有效性和可接受的安全性概况已经得到证明。 • AS01的佐剂效应依赖于AS01和抗原的空间和时间共定位。注射后不久，AS01从肌肉排出到近端淋巴结，在那里迅速产生细胞因子和先天效应细胞的涌入。 • 3-O-去酰基-4'-单磷脂脂A（MPL）和皂甙QS-21的下游信号活动相互作用，推动AS01的佐剂效应。MPL和QS-21共享信号通路，促进复杂的信号整合，并且它们共同激活不同的细胞类型，创建了一个先天效应功能网络。 • AS01先天特征的标志是引流淋巴结中干扰素（IFN）-γ的快速产生。AS01还在接种疫苗者的血液中诱导了一个核心先天基因签名，在接种疫苗后24小时内，包括与IFN途径和自然杀伤（NK）细胞相关功能相关的基因。核心先天基因签名与适应性反应的幅度相关，并能预测实验试验中体液反应的持续性。 • 重要的是，AS01在大多数受试者中诱导了核心签名，无论他们的基础免疫状态如何。因此，AS01能够克服个体免疫异质性，减少免疫适应性差对疫苗反应的影响，即使是在老年人和免疫受损者中。 • AS01诱导T滤泡辅助细胞，广泛的抗体反应具有优化的功能特性和免疫记忆的诱导，一致地在婴儿、老年人和免疫受损者中诱导多功能T细胞反应。 1.引言 佐剂是添加到疫苗中的成分，用于增加对疫苗抗原的免疫反应的强度、持久性和/或广度。铝盐是第一种用于人类疫苗的佐剂，其使用已有一个世纪的历史。新的佐剂和佐剂系统（AS，两种或更多免疫调节剂的组合）最初在20世纪90年代开发，以增强通常对疫苗接种反应较差的脆弱人群中的免疫原性。如今，佐剂和AS已经被包含在众多许可疫苗中（见表1）。在这篇综述中，我们重点讨论佐剂系统AS01（GSK）。AS01指的是一类佐剂：AS01B（每注射剂量含50微克3-O-去酰基-4'-单磷脂脂A（MPL）和50微克Quillaja saponaria Molina，21号部分（QS-21））和AS01E（每注射剂量含25微克MPL和25微克QS-21），均为脂质体配方。七年前，在本期刊上，一篇综述总结了AS01的独特方面，并得出结论，它通过疫苗接种展示了控制疾病的良好前景。当时，作者认为，“在未来5年内，我们将看到含有新型佐剂的新疫苗，例如CpG佐剂的候选乙型肝炎疫苗，旨在针对铝盐作为佐剂证明不足的病原体。这些新型佐剂疫苗将旨在为老年人和免疫功能低下者等脆弱人群提供更好的保护。”。自那篇出版物发布以来，2019冠状病毒病（COVID-19）大流行的爆发刺激了采用包括mRNA、腺病毒载体、胞嘧啶磷鸟苷（CpG）-氢氧化铝、Alhydroxiquim-II、AS03和Matrix-M（Novavax AB）在内的各种现有和新技术的疫苗的生产和推广。此外，几种含有AS01的疫苗也获得了批准；RTS,S/AS01E疟疾疫苗（Mosquirix，GSK）用于儿童，gE/AS01B重组带状疱疹疫苗（RZV，Shingrix，GSK）用于50岁及以上成人和免疫功能低下者18岁及以上，以及最近在60岁及以上成人中使用的呼吸道合胞病毒（RSV）疫苗（RSVPreF3-AS01 E疫苗，AREXVY，GSK），并正在审查用于50岁及以上有风险成人的批准。自2019年以来，RTS,S/AS01E已推广并接种给约200万儿童，其有效性和可接受的安全性概况已得到确认，并在大型监测研究中继续积极监测。在III期试验中证实的成人年龄组的RZV长期有效性已在市场后实际效果研究中得到确认。自从我们上次综述以来，我们对含有AS01的疫苗的广泛临床经验使我们能够扩展和更新我们对这种佐剂系统作用机制的了解，并再次强调其在推动对疫苗目标的有效免疫反应中的重要性。 2.什么是佐剂系统AS01？ 20世纪90年代，在尝试使用经典方法开发人类免疫缺陷病毒（HIV）疫苗未成功后，首次探索了佐剂的组合。已知从1980年代开始，MPL（3-O-去酰基-4'-单磷脂脂A）和QS-21（Quillaja saponaria Molina，21号部分，由GSK从Antigenics LLC许可，Antigenics LLC是Agenus Inc.的一个全资子公司，Agenus Inc.是一家特拉华州公司）可以增强免疫反应的不同方面。这些免疫调节分子和铝盐、乳液和脂质体等经典佐剂的组合，预计在诱导特定免疫反应方面具有相加或可能的协同效应。 AS01是一个含有MPL、QS-21和脂质体的佐剂系统。MPL（由GSK生产）是通过水解来自Salmonella minnesota的脂多糖（LPS）获得的去毒化脂多糖。QS-21是从Quillaja saponaria Molina树皮中纯化的三萜皂甙。脂质体含有胆固醇，作为传递载体。脂质体配方中的胆固醇抑制了QS-21的内在溶血活性。AS01在动物研究中诱导了强烈的CD4+和体液反应，因此最初作为RTS,S疟疾疫苗中的佐剂进行了测试。 2.1. MPL与QS-21之间的相互作用对驱动AS01的佐剂性至关重要 MPL结合到先天免疫受体Toll样受体4（TLR4），它属于模式识别受体（PRRs）家族。PRRs如TLR4识别病原体相关分子模式（PAMPs），并利用它们来识别对免疫稳态的威胁。激活后，TLR4通过涉及2个适配分子的复杂信号通路激活促炎免疫反应，Myd88（髓系分化原响应88）控制细胞因子的释放，TRIF（含有TIR结构域的适配分子，诱导干扰素[IFN]-β）诱导释放1型IFN。然而，与在小鼠中的发现不同，人类细胞中MPL信号在参与干扰素调节转录因子3途径方面的效率较低，并且不会在体外诱导1型IFN。 QS-21触发的信号通路了解较少。QS-21在引流淋巴结（dLN）的驻留巨噬细胞中积累，并激活caspase-1，这是一种转化酶，可将其他蛋白质如白介素-1β（IL-1β）和IL-18切割成它们的活性成熟形式。这些事件刺激促炎细胞因子的产生和先天免疫细胞如树突状细胞的募集和激活。QS-21的佐剂效应取决于caspase-1和Myd88途径的整合以及HMGB1（高迁移率族蛋白B1）的释放（图1）。重要的是，MPL和QS-21的组合诱导了一个先天特征，这在单独给予各个组分时并未观察到。这可能来自两个联合效应。首先，MPL和QS-21共享信号通路，当先天细胞暴露于两种免疫刺激剂时，可能发生复杂的信号整合。其次，MPL和QS-21激活不同的细胞类型，创建了一个先天效应功能网络。这些机制都已被报道作为在启动抗菌反应中信号放大的一种手段，并且可能导致对疫苗抗原的改善反应。 图1：MPL和QS-21触发的细胞机制信号通路的示意图。MPL和QS-21通过脂质体传递给先天免疫细胞。MPL结合到先天免疫受体Toll样受体4（TLR4），通过髓系分化原响应88（MyD88）的复杂信号通路激活促炎免疫反应，触发促炎细胞因子的表达和释放。QS-21被内吞并激活ASC-NLRP3（caspase招募域-含吡啶结构域的NOD样受体蛋白）炎症体，随后释放白细胞介素（IL）-1β/IL-18。QS-21的佐剂效应至少部分依赖于HMGB1（高迁移率族蛋白B1）的释放，它也通过TLR4传递信号。根据生物分布和受体表达，MPL和QS-21可能同时作用于同一细胞或不同细胞。促炎细胞因子的自分泌和旁分泌效应可能是AS01佐剂效应的贡献者。 MPL，3-O-去酰基-4'-单磷脂脂A；QS-21，Quillaja saponaria Molina，21号部分（由GSK从Antigenics LLC许可，Antigenics LLC是Agenus Inc.的一个全资子公司，Agenus Inc.是一家特拉华州公司）。使用BioRender.com创建。 2.2.AS01如何调节免疫反应——有什么新发现？ 人们早已理解，包括AS01在内的佐剂在先天反应水平上对免疫反应发挥作用，然后转化为优化的适应性反应。AS01增强免疫反应的作用机制已在动物模型中得到充分研究。在动物中，AS01的佐剂效应依赖于AS01和抗原的空间和时间共定位，表明佐剂在肌肉和dLNs中局部起作用。已描述了AS01诱导的先天反应的多个特征（图2）。 图2：AS01作用机制的示意图。注射后几小时内，AS01和抗原排入引流淋巴结。在这里，多层次的细胞间相互作用支持AS01的佐剂性。A). 与细胞募集相关的趋化因子被释放，导致不同种类的树突状细胞浸润，可能增加了抗原呈递细胞（APCs）的频率。同时，驻留的巨噬细胞也被激活。B). 因此，树突状细胞和巨噬细胞分泌诸如IL-12和IL-18等细胞因子，放大先天免疫激活并激活引流淋巴结内的NK细胞。C). 总的来说，这些效应导致有效的抗原特异性T细胞启动，进而支持B细胞的激活和成熟，促进强大的CD4+ T细胞辅助反应和广泛的体液反应。 APC，抗原呈递细胞；AS，佐剂系统；IFN-γ，干扰素γ；IL，白细胞介素；NK，自然杀伤细胞。使用BioRender.com创建。 注射后不久，AS01从肌肉排出到达dLN。在免疫后的3小时，注射肌肉和dLN中都能检测到细胞因子的快速产生。这种炎症反应是短暂的，1-2天达到峰值，7天后恢复到基线。释放了与细胞募集相关的特定趋化因子，导致肌肉和dLN中先天细胞浸润。 具体来说，dLN中的树突状细胞和淋巴细胞数量迅速增加，可能导致抗原呈递细胞（APC）和T细胞相互作用的频率增加，最终有利于抗原特异性T细胞的启动。AS01还增加了dLN中树突状细胞亚群的多样性，并增强了它们对关键共刺激分子（如CD86和CD40）的表达。总的来说，这些效应导致有效的抗原特异性T细胞启动，这反过来支持B细胞的激活和成熟，促进疫苗接种的体液反应。 在肌肉和dLN中对先天效应细胞的动物研究表明，迁移性和组织驻留的先天淋巴细胞都有助于通过快速效应细胞因子释放，在dLNs中塑造AS01的适应性免疫反应。最近在小鼠中进行的研究表明，肌肉和dLN中的造血细胞表达的TLR4足以介导AS01的佐剂效应，几乎没有来自这两个位置的非造血细胞的输入。 与其他佐剂如乳液或铝盐不同，AS01不会直接增强单核细胞或树突状细胞的抗原摄取。然而，最近的证据表明，AS01确实增加了小鼠dLN B细胞的抗原摄取，突出了AS01与dLN细胞环境之间的复杂相互作用。虽然这种效应与淋巴流动和抗原进入dLN的影响有关，对于一种不同的基于纳米颗粒的皂甙/MPL配方，作者没有调查这些参数对AS01的影响。 AS01先天特征的标志现在被认为是IFNγ和与IFNγ相关的细胞因子（如CXCL10, CXCL9）的强劲产生。在小鼠中，dLN中的IFNγ产生在免疫后3小时就可以检测到，并在6小时达到峰值，表明AS01通过先天免疫激活的极其快速。在初次反应中，这种效应是MPL和QS-21协同作用的直接后果，可能依赖于这些组分激活的复杂细胞网络。例如，IFNγ反应依赖于IL-12（可能由树突状细胞产生）和IL-18，由淋巴结驻留的巨噬细胞释放。驻留的自然杀伤（NK）细胞，是dLN中IFNγ的主要产生者，代表了早期AS01介导的先天免疫刺激的“信号整合中心”。 我们提出，干扰素γ（IFNγ）的早期产生是放大免疫激活的关键步骤，因为IFNγ是一个在免疫反应的不同步骤中都涉及的重要细胞因子，包括激活巨噬细胞和自然杀伤（NK）细胞，以及T细胞和B细胞的分化。在动物挑战模型中，IFNγ在介导RTS,S/AS01E疟疾疫苗的佐剂效应中的作用已被证实，其中阻断IFNγ导致疫苗诱导的保护丧失。重要的是，在动物模型中发现的关于AS01作用机制的许多结果已通过含有AS01的疫苗的临床经验得到证实。开展探索性临床试验，比较不同的佐剂系统（AS01、AS03、AS04，以及佐剂氢氧化铝）与乙型肝炎表面抗原（HBsAg）配方，允许在人类中测试上述一些提议的作用机制，并重复了许多早期发现（图3）。用两剂AS01/HBsAg（相隔1个月）接种乙型肝炎病毒初次感染者，结果显示产生了强大的抗体滴度，并且重要的是，CD4+ T细胞反应，这些反应比其他测试的佐剂配方诱导的反应更高。所有佐剂配方都能诱导具有高度多功能性的T细胞，但AS01/HBsAg中多功能CD4+ T细胞的数量最多。同样，通过早期血清细胞因子反应测量的先天免疫激活在接受AS01/HBsAg的受试者中最高。重要的是，AS01在血清中驱动了IFNγ反应，包括下游趋化因子CXCL10的高水平。外周血单核细胞的转录分析确定了在接种疫苗后24小时内出现的一组核心先天基因签名，包括与IFN途径和NK细胞相关功能相关的基因。这种核心签名的表达与先天反应的早期激活以及适应性反应的幅度有关，最近还与体液反应的持久性有关（手稿准备中）。重要的是，与其他在本研究中调查的佐剂系统不同，AS01不仅诱导了这种签名的最高平均表达，还在大多数受试者中表达了核心签名。这表明AS01诱导的更强的先天反应能够克服个体免疫异质性，从而减少免疫适应性差对疫苗反应的影响。这一假设与使用含有AS01的RZV和RSVPreF3-AS01E疫苗接种的50岁以上老年人中观察到的强大的免疫反应一致，并且有证据表明，含有AS01的结核病（TB）疫苗的2剂可以克服个体在他们的基线结核病免疫方面的差异。 图3：比较不同佐剂与乙型肝炎表面抗原（HBsAg）配方的临床试验设计（A组）以解析在人类中的作用机制（B组）。 A) 研究设计：年龄在18至45岁之间健康且未感染乙型肝炎病毒的成年人被随机分配接受两剂用氢氧化铝(Al(OH)3)、佐剂系统AS01B、AS01E、AS03A或AS04佐剂的乙型肝炎表面抗原(HBsAg)。在第0天和第30天接种。在研究期间评估安全性，并在每次接种后14天内记录反应原性。在研究期间直至第390天评估体液和细胞介导的免疫反应。 B) 免疫反应：与传统临床研究一样，探索性临床研究的主要终点（用大的蓝色圆圈表示）是免疫原性（通常通过抗体滴度和抗原特异性T细胞产生的细胞因子分析来衡量）和反应原性。探索性终点允许更深入地探索佐剂疫苗的作用机制。这些可能包括评估免疫反应数量和质量的多个方面的检测（其中一些在紫色中明确指出，其他未定义的用空圆圈表示）。总体而言，通过机器学习和人工智能方法整合这些数据将更好地定义对疫苗接种的整体适应性和先天免疫反应（黄色圆圈），并理想地提供对其临床效果的新见解。 AlPO4，磷酸铝；Al(OH)3，氢氧化铝；AS，佐剂系统；D，天；h，小时；HBsAg，乙型肝炎表面抗原；MPL，3-O-去酰基-4'-单磷脂脂A；QS-21，Quillaja saponaria Molina，21号部分（由GSK从Antigenics LLC许可，Antigenics LLC是Agenus Inc.的一个全资子公司，Agenus Inc.是一家特拉华州公司）；y，年。使用BioRender.com创建。 与HBsAg/氢氧化铝相比，在HBsAg/AS01诱导的体液免疫反应的数量和质量上观察到显著差异。具体来说：（i）HBsAg/AS01诱导了更高滴度的HBsAg特异性抗体；（ii）HBsAg/AS01诱导了更高质量的抗体，例如增加的亲和力、增加的抗体介导的效应功能范围和增加的B细胞记忆反应；（iii）与HBsAg/氢氧化铝相比，HBsAg/AS01显示高亲和力抗体的受试者比例更高。有趣的是，尽管成分和信号传递不同，乳液佐剂系统AS03对HBsAg特异性体液反应的影响相似。因此，考虑到AS01和AS03对HBsAg T细胞反应的不同影响，这两种佐剂之间的功能差异仍有待部分阐明。 虽然从探索性临床研究研究中可以得出宝贵的信息，但这些研究资源密集。使用原代人细胞的体外模拟佐剂效应正在成为补充动物和临床佐剂作用机制数据的途径。例如，用AS01刺激外周血单核细胞导致强烈的单核细胞激活。重要的是，尽管与年龄相关的免疫功能下降，老年人的单核细胞仍然能够在响应AS01时产生炎症和共刺激信号。 总体而言，在含有AS01的疫苗的临床开发中积累的证据表明，上述描述的AS01作用机制的许多特征都参与了促进有效的适应性免疫反应，最终有助于疫苗诱导的保护。 3.含有AS01的疫苗的全球经验 3.1 RTS,S/AS01E疟疾疫苗更新 RTS,S/AS01E包含一种与乙型肝炎表面抗原（HBsAg）融合的恶性疟原虫环孢子蛋白（CSP）的形式，并与AS01E配方。RTS,S/AS01E现在已在疟疾疫苗实施计划（MVIP）中进行了评估，MVIP是一个多合作伙伴合作项目，旨在评估RTS,S/AS01E在非洲疟疾流行地区5-17个月大儿童中的实际效果和安全性。基于4年试点项目的结果，世界卫生组织（WHO）推荐所有生活在中等到高传播P. falciparum地区的儿童使用RTS,S/AS01E。近200万儿童已经接受了他们的第一剂RTS,S/AS01E。MVIP的数据发现，接种疫苗对因严重疟疾住院的有效性为30%（95%置信区间[CI] 8-46%），对因疟疾检测阳性住院的有效性为21%（95% CI 7-32%），这与III期疗效研究的结果一致。最近，在布基纳法索和马里的儿童中，季节性疟疾疫苗接种与季节性化学预防的结合显示出比这两种干预措施单独使用显著更高的保护效果，为疟疾控制的新预防策略打开了大门。 恶性疟原虫物种具有复杂的生命周期，包括蚊媒、人类肝脏和人类血液阶段。蚊子在吸血时注入孢子，然后它们在进入肝脏细胞之前在血液中花费数小时。通过诱导针对孢子的强烈抗体反应，RTS,S/AS01E旨在预防肝脏感染和临床疟疾。RTS,S/AS01E诱导的抗体反应的大小与对疟疾的保护相关。RTS,S/AS01E在血清中诱导增加的IFNγ水平和与控制疟疾挑战的保护相关的外周血单核细胞中的IFN相关转录反应。RTS,S/AS01E诱导的抗体似乎通过阻止孢子转移到肝脏并在该器官中限制其感染性来发挥作用（图4）。 图4：RTS,S/AS01E疟疾疫苗作用机制的示意图。A) 在肝脏中，孢子穿越由肝窦内皮细胞衬里的窦道毛细血管，穿过（少数）库普弗细胞，然后感染肝细胞。库普弗细胞将CSP肽呈现给CD4+ T细胞，这些细胞开始分泌IL-2，从而激活肝脏NK细胞，这些细胞又通过库普弗细胞分泌的IL-12进一步激活。激活的NK细胞可以分泌IFNγ，这有助于控制寄生虫血症。此外，NK细胞通过与覆盖在肝细胞表面的穿越孢子的CSP的FcγRIII受体结合的CSP特异性抗体，激活NK细胞释放细胞毒性颗粒，杀死感染的细胞。B) 环孢子蛋白特异性抗体通过ADCC和ADCP促进孢子的杀伤。C) 强烈的抗体反应中和循环中的P. falciparum孢子，防止肝细胞感染。ADCC指的是通过免疫效应细胞杀死已经被特定抗体结合的靶细胞；ADCP指的是吞噬和内部降解已经被特定抗体结合的靶细胞的膜表面抗原；dLN，引流淋巴结；IFNγ，干扰素γ；IL，白细胞介素。使用BioRender.com创建。 最近，在疟疾挑战研究中，免疫反应的质量在预测保护方面被认为是重要的，包括抗体特异性、亚类分布和抗体亲和力。特别是，RTS,S/AS01E诱导的CSP特异性抗体促进抗体依赖性细胞毒性（ADCC）在预测挑战研究中的保护方面发挥了重要作用。ADCC主要由NK细胞介导，NK细胞是AS01作用机制中的重要细胞类型。NK细胞在外周血液中的存在与RTS,S/AS01E的抗体反应以及对疟疾的保护呈负相关。这一观察可能是由于RTS,S/AS01E疫苗接种刺激NK细胞离开循环并转移到淋巴器官和肝脏，在那里它们与CSP特异性抗体相互作用，通过杀死感染的肝细胞（图4A）或直接杀伤（图4B）来抑制孢子的侵袭。 如果CSP介导的保护机制主要是抗体介导的，那么RTS,S/AS01E诱导的强大的CD4+ T细胞反应如何有助于保护？首先，CD4+ T细胞在促进抗体质量方面发挥着至关重要的作用。淋巴结中的一种特殊亚群的CD4+ T细胞，滤泡辅助T细胞，为最佳的B细胞成熟和抗体产生提供帮助。RTS,S/AS01E诱导了强烈的滤泡辅助T细胞反应，并且当与不同的疟疾抗原联系起来时，AS01比其他疫苗平台诱导更高水平的抗原特异性CD4+ T滤泡。来自滤泡辅助T细胞的适当帮助将产生具有超越中和循环孢子的多种效应功能的抗体（图4C）。通过与不同的先天免疫细胞相互作用，高度功能性的抗体可以通过ADCC或抗体依赖性细胞吞噬作用（ADCP）直接介导孢子的杀伤（图4B）。其次，效应CD4+ T细胞可能通过促进肝脏中的ADCC间接有助于保护效应功能（图4A）。CSP特异性抗体结合到感染肝细胞表面的CSP。CSP特异性CD4+ T细胞分泌IL-2并引起肝脏NK细胞的激活。肝脏NK细胞通过CSP特异性抗体结合表面FcγRIII受体进一步激活。因此，激活免疫反应的多个臂，RTS,S/AS01E能够释放合作的适应性和先天效应功能。 3.2 关于重组带状疱疹疫苗（RZV）的更新 RZV含有与AS01B（gE/AS01B）的重组水痘-带状疱疹病毒糖蛋白E（gE）抗原。即使在通常导致次优免疫反应和较差疗效的免疫衰老的极端老年人群中，RZV在预防带状疱疹及其最常见的并发症——带状疱疹后神经痛方面也非常有效。在美国（US）和欧洲，RZV已被批准用于预防50岁及以上成人的带状疱疹和带状疱疹后神经痛，最近也被批准用于预防18岁及以上免疫功能低下或免疫抑制成人的带状疱疹和带状疱疹后神经痛。在自体造血细胞移植受者中，疫苗效力为68.2%（95% CI，55.6-77.5%），在血液恶性肿瘤患者中为87.2%（44.3-98.6%），在已有潜在免疫介导疾病（pIMD）的患者中为90.5%（73.5-97.5%）。 RZV后的保护效力似乎是持久的。在接种2剂RZV后，疫苗效力在第10年期间保持在73.2%（95% CI 46.9-87.6%）。到第10年，免疫反应已适度减弱，抗gE抗体仍比接种前水平高5倍，并且gE特异性CD4+ T细胞频率几乎没有变化。建模研究预测，接种疫苗后的体液和细胞介导的免疫（CMI）反应应持续20多年。在最初免疫程序10年后，对80多岁的成年人进行的额外接种在抗体水平和CD4+ T细胞频率上引起了显著增加，表明了强大的回忆反应。 AS01B对RZV诱导的免疫反应的贡献已有充分记录。与单独给予gE相比，添加AS01B会产生显著更高的抗体水平和CD4+ T细胞反应。通过比较RZV与减毒活带状疱疹疫苗（ZVL, Zostavax, MSD）可以进一步了解AS01B对RZV介导的细胞免疫反应的贡献。与ZVL相比，RZV在最后一次接种后30天诱导了更高的gE和水痘-带状疱疹病毒VZV特异性记忆Th1反应。RZV诱导了一个显著的记忆T细胞反应，这与持久性相关，而ZVL诱导的gE特异性T细胞具有效应表型，这与免疫反应的持续时间较短相关。重要的是，这些发现不仅适用于CD4+ 辅助T细胞，也适用于CD8+ T细胞。最近比较ZVL和RZV疫苗的数据还表明，RZV扩增了更多具有更广泛特异性的gE特异性CD4+ T细胞。有趣的是，对T细胞受体序列和gE特异性持久CD4+ T细胞的分析表明，RZV引起的免疫反应的持久性可能部分依赖于其在疫苗反应的早期阶段招募naïve CD4+ T细胞的能力。最后，RZV或ZVL都已显示出产生抗-gE和抗-VZV ADCC，有证据表明RZV比ZVL具有更大的诱导ADCC抗体的能力。 3.3.呼吸道合胞病毒（RSV）疫苗 人们越来越认识到RSV在老年人、免疫功能低下者以及包括心血管疾病在内的慢性疾病患者中造成了巨大的疾病负担。RSV是这些人群中发病率和死亡率的驱动因素，尽管真正的疾病负担尚未完全描述。RSV有两种主要亚型，A型和B型，它们可能同时流行。融合蛋白（F）是RSV包膜上发现的一种主要糖蛋白，而预融合（PreF）构象是中和抗体的主要靶点。 目前还没有RSV的保护相关因素，但可能有多种机制有助于预防疾病，特别是在老年人中。中和抗体在预防RSV引起的下呼吸道感染中起着主要作用，老年人中低血清中和滴度与RSV感染症状和住院风险增加有关。除了体液反应外，老年人中的RSV特异性CD4+和CD8+ T细胞反应发生的频率较低，功能和增殖能力也低于年轻人，这可能导致老年人对严重疾病的敏感性增加。 RSVPreF3-AS01E是重组RSVPreF3蛋白和AS01E的组合，旨在诱导强大的体液和细胞免疫反应，帮助保护老年人和那些年龄在50至59岁之间、有慢性疾病导致RSV疾病风险增加的成年人，预防RSV相关的下呼吸道感染。与其他含有AS01的疫苗一样，RSVPreF3抗原与AS01E的组合与单独使用RSVPreF3相比，诱导了统计学上更高的Th1 CD4+ T细胞反应。含有AS01的配方增强了细胞免疫反应，并在老年人中恢复了RSVPreF3 Th1 CD4+ T细胞水平至年轻人所见范围内。在抗体反应的幅度上没有佐剂效应。然而，进一步的研究表明，与未佐剂的RSVPreF3相比，RSVPreF3-AS01E诱导了更广泛的中和抗体增强反应，覆盖了抗原性不同的RSV株，包括目前在流行中占主导地位的株。 在连续的RSV季节进行的III期疗效研究中，RSVPreF3-AS01E在预防目标人群中RSV下呼吸道感染方面显示出统计学上显著且具有临床意义的总体效力，为82.6%（96.95% CI，57.9–94.1%）。疫苗效力对严重RSV疾病的预防为94.1%（95% CI，62.4–99.9%），在有基础心肺和内分泌代谢疾病的老年人中为94.6%（95% CI，65.9–99.9%）。疫苗对RSV A型和B型亚型的效力相似。最近的结果显示，效力在两个季节中持续存在，对RSV下呼吸道感染的累积疫苗效力为67.2%（97.5% CI 48.2–80.0），对严重下呼吸道感染再次为78.8%（95% CI 52.6–92.0）。在有基础疾病的老年人中观察到的高效力可能对最脆弱人群中RSV导致的发病率和死亡率产生显著影响。除了诱导高水平的广泛中和抗体滴度和恢复RSVPreF3特异性CD4+ T细胞外，其他免疫参数可能有助于III期研究中观察到的高效力，目前正在进行调查。 RSVPreF3-AS01E首次于2023年5月在美国获得批准，用于预防60岁及以上个体中由RSV引起的下呼吸道感染，随后在包括欧洲、加拿大和日本在内的其他国家获得批准。RSVPreF3-AS01E是有史以来第一个获得批准的RSV疫苗。 3.4 安全性和反应原性 含有AS01的疫苗已经给数百万人接种，现在有广泛的发表证据表明它们的安全概况。反应原性指的是疫苗接种引起的炎症反应的身体表现。通常，含有相同抗原的佐剂疫苗比未含有佐剂的配方更具反应原性。例如，当与HBsAg一起使用时，AS01比氢氧化铝具有更高的反应原性，注射部位的疼痛和其他不良反应的发生率更高。这可能是由于佐剂成分在注射部位增强的先天免疫反应的结果。这些反应大多是轻度到中度的，并且是短暂的。一项对老年人中新佐剂（AS01、AS02、AS03和MF59）安全性的荟萃分析得出结论，尽管与对照组相比，新佐剂疫苗观察到的反应原性增加，但没有整体增加严重不良事件或死亡。 3.4.1 RTS,S/AS01E 在临床试验中对RTS,S/AS01E的评估涉及大约15,000名6-12周和5-17个月大的儿童，他们接受了3剂RTS,S/AS01E或对照疫苗（儿童中的狂犬病疫苗和幼儿中的脑膜炎球菌C群结合疫苗）的接种计划，以及4200多名在第3剂后18个月接受第4剂RTS,S/AS01E的儿童。在III期试验中，接受RTS,S/AS01E的婴儿与接受研究中使用的童年疫苗的婴儿相比，局部不良事件症状的报告频率相似。系统性反应原性在RTS,S/AS01E组中高于对照组。第4剂RTS,S/AS01E在儿童和幼儿中也比对照疫苗更具反应原性，系统性和局部反应的频率都更高[47]。严重的（3级）预期不良事件（例如，嗜睡、易怒和食欲丧失）很少，除了3级发热（>39°C），在接受第4剂RTS,S/AS01E的儿童中发生在5.3%，在婴儿中发生在1.5%。正如在初级系列中观察到的，在接受第4剂RTS,S/AS01E疫苗的婴儿和儿童中，接种后7天内发热的发生率高于接受对照疫苗的婴儿和儿童，少数这些发热反应伴随着全身性惊厥发作。该研究指出，在发生脑膜炎和脑疟疾病例的儿童（而不是婴儿）中，RTS,S/AS01E和对照组之间存在不平衡，并且接种RTS,S/AS01E的女孩比对照疫苗的女孩死亡率更高。在I/II期研究中，其他III期研究或MVIP试点评估中均未观察到这些信号。基于此，WHO得出结论，这些都是偶然发现。对21项RTS,S/AS01E临床试验的系统综述得出结论，大多数在接受RTS,S/AS01E后观察到的不良事件也在其他疫苗后观察到。 3.4.2 RZV 在针对老年人的临床试验中，RZV比安慰剂更具反应原性。在50岁以上的成年人中，17.0%的RZV接受者和3.2%的安慰剂接受者报告了3级症状。在70岁以上的成年人中，注射部位和系统性反应的报告在RZV接受者中也比安慰剂接受者更常见。不良事件通常为轻度至中度，并且是短暂的，严重不良事件、pIMDs（潜在免疫介导的疾病）和死亡的总体发生率在研究组之间相似。一项开放标签研究发现，疫苗相关的反应原性没有影响大多数接种者的生活质量。RZV的市场后安全性数据与临床试验中观察到的安全性概况一致，通常报告的不良事件表明了反应原性。在六项RZV临床试验的概述中，包括了18岁及以上的免疫功能低下人群，这些人群包括自体造血干细胞移植患者、肾脏移植患者、血液恶性肿瘤患者、实体瘤患者或HIV感染者，他们患带状疱疹的风险增加，报告严重不良事件、死亡和pIMDs的成年人百分比在RZV和安慰剂接受者之间是平衡的。在安全性概述中没有发现安全问题。一项对17项临床试验和19项队列研究的荟萃分析，旨在调查RZV和带状疱疹活疫苗在免疫功能正常和免疫功能低下受试者中的效力、有效性和安全性，发现RZV接受者中注射部位症状、系统性不良事件、严重不良事件和死亡的发生率在免疫功能低下和免疫功能正常的受试者之间没有统计学上的显著差异。 3.4.3 RSVPreF3-AS01E 在针对60岁及以上成年人的大型III期安慰剂对照试验中，RSVPreF3-AS01E比安慰剂更具反应原性，但这些反应通常是短暂的，并且轻度到中度。疫苗组和安慰剂组中pIMDs和严重不良事件的总体发生率相似。 4.结核病疫苗：AS01含有的新疫苗开发中的一个例子 全球范围内，结核病（TB）是继COVID-19之后第二大由传染病引起的死亡原因，2022年有130万人死于结核病。耐多药结核病是一个公共卫生危机，威胁着全球疾病控制。一种能够有效预防成人结核病复发的有效疫苗将对减少疾病传播和减轻活动性肺结核造成的疾病负担产生深远的影响。 结核病疫苗的开发受到疾病的复杂性、其各种临床表现以及结核分枝杆菌在肉芽肿中长期潜伏的能力的阻碍。传统上认为需要强烈的T细胞反应来介导对活动性结核病的保护，但越来越多的证据指向体液免疫的重要贡献。 含有AS01的调查性结核病疫苗包含M72抗原，这是一种由两种免疫原性的结核分枝杆菌抗原Mtb32A和Mtb39A衍生的重组融合蛋白。在HIV阴性成人（18-50岁）中进行的概念验证IIb期研究发现，M72/AS01E（两剂在1个月间隔内接种）在第36个月的疫苗效力为49.7%（95% CI 2.1–74.2%）。 在小鼠中，M72/AS01E诱导了多功能的、表达Th1的M72特异性CD4+和CD8+ T细胞，在肺部观察到高水平。两剂M72/AS01E诱导了高水平的M72特异性抗体反应和表达Th1细胞因子的多功能M72特异性CD4+ T细胞；即IFNγ、TNFα和IL-2，在接种后3年仍然可以检测到。与单独给予M72相比，AS01的加入显著增强了体液和CD4+ T细胞反应。与其他含有AS01的疫苗一样，M72/AS01E也在接种疫苗后24小时内在血清中诱导了短暂的IFNγ反应。此外，疫苗接种的体液和细胞介导的免疫（CMI）反应在健康的未接种卡介苗（BCG）的个体和生活在结核病流行地区的接种过BCG的青少年中似乎是相似的，因此更有可能被感染。这进一步说明了AS01克服基线免疫记忆反应个体差异的能力。实际上，两剂疫苗在已经接受过结核病治疗的个体和未患过病的个体中诱导了均匀的转录签名。 5.结论 尽管AS01的作用机制仍在动物模型和临床试验中阐明，但已经清楚的是，含有AS01的疫苗能够克服免疫衰老、慢性疾病和免疫抑制带来的许多免疫反应限制。自从我们上次回顾以来，已有三种含有AS01的疫苗获得批准使用；两种用于预防成人严重的病毒性疾病（带状疱疹和RSV），一种用于预防儿童的复杂寄生虫病，疟疾。RZV和RTS,S/AS01E的有效性已在市场后/实施环境中得到确认，RSVPreF3-AS01E在2023年季节开始对老年人进行市场后疫苗接种。目前许可的含有AS01的疫苗的临床和市场后数据继续显示可接受的安全性概况。 6.专家意见 AS01含量疫苗的研究和使用已经扩展到不同的疾病状态，包括急性呼吸道感染（RSV）、病毒复发的皮肤病表现（带状疱疹）、寄生虫感染（疟疾）和慢性肉芽肿感染（结核病）。因此，AS01的作用机制的新特征变得明显。AS01诱导T滤泡辅助细胞、具有优化功能特性的广泛抗体反应和免疫记忆的诱导，以及在包括儿童、老年人和免疫功能低下者在内的广泛人群中一致诱导多功能T细胞反应。含有AS01的疫苗似乎对基线免疫状态相对不敏感，似乎能够在年龄组和疾病状态以及人群中（老年人和免疫功能低下者）一致诱导强大的反应，这些人群的疫苗反应通常被减弱，转化为这些人群中的高效力。这种“平坦化”先前存在的免疫缺陷的效果是如何发生的，以及它如何能够进一步在疫苗设计中被利用，目前尚不完全清楚。AS01可能同时参与多个免疫途径，确保保护机制的冗余，以便一个途径的缺陷可以被另一个途径所补偿。 AS01的许多免疫特征在不同抗原的疫苗中是相似的，但也有一些不是。例如，在临床前模型中观察到含有AS01的疫苗激活CD8+ T细胞，但在人类中一致的证据一直缺乏。最近，在M72/AS01E和RZV的研究中观察到AS01诱导的抗原特异性CD8+ T细胞反应，但在RSVPreF3-AS01或RTS,S/AS01E的研究中没有。在一项含有AS01的调查性HIV纳米颗粒疫苗的研究中，CD8+ T细胞反应被诱导对抗纳米颗粒的“支架”，而不是HIV抗原。无论RSVPreF3是单独给予还是与AS01结合给予，RSVPreF3给予后中和抗体水平的增加都是相似的，而在其他抗原-AS01给药与单独给予抗原相比，观察到抗体反应的显著增加。这些观察结果突出表明，AS01的佐剂效果将根据疫苗抗原、目标病原体和疫苗接种者的免疫状态（naïve vs prime，latent vs recurrent infection）而有所不同。 到目前为止，AS01反应原性的机制尚未完全解释清楚。IL-6和IFNγ反应与HBsAg/AS01的抗体和T细胞反应相关，并且似乎也与系统性反应原性相关。虽然这里介绍的AS01佐剂疫苗的数据似乎表明，佐剂对抗原特异性免疫反应的效果也与反应原性相关，“不痛不痒”的假设——反应原性是良好的适应性免疫反应的标志——以前已被证明是不一致的。因此，需要更多的工作来理解反应原性的机制及其与诱导保护性免疫反应的关系。 迄今为止，已获许可的AS01疫苗一直用于预防，然而，探索基于AS01的治疗性疫苗的范围为公共卫生提供了进一步的好处。例如，有2项临床试验正在研究用于治疗慢性乙型肝炎的基于AS01的治疗性疫苗（NCT03866187, NCT05276297）。慢性乙型肝炎感染的特点是CD4+和CD8+细胞功能失调和数量减少。人们认为，佐剂可能有助于刺激CD4+ T细胞和B细胞，从而帮助恢复免疫反应并促进病毒清除。除了预防传染病外，人们越来越认识到疫苗可能对免疫系统产生与它们旨在预防的疾病无关的非特异性效应。当这些效应有益时，可以减少对无关感染的敏感性，影响炎症和癌症的发展，减缓或逆转与年龄相关的免疫功能恶化，并影响总体死亡率。这些好处被认为是由于先天免疫细胞的表观遗传重编程，称为训练免疫。最近，人类通过AS01//HBsAg疫苗接种对单核细胞的表观遗传重编程已被描述。如何利用这些效应来改善免疫适应性和人类健康是一个正在积极研究的主题。 由于COVID-19大流行，现在有一系列新的佐剂和疫苗技术，如病毒载体和mRNA疫苗，被认为是自佐剂的。在未来5年，我们预计在3个关键领域进行重要工作以提高我们的了解。首先是了解个体抗原/佐剂相互作用的细微差别，这些相互作用可以指导选择抗原和佐剂组合以获得所需的免疫反应。这也将扩展到mRNA-脂质纳米颗粒与佐剂蛋白疫苗策略的比较，在疫苗开发的早期选择最佳疫苗技术以实现保护性疫苗接种。第二是探索和利用预先存在的免疫和佐剂诱导的免疫调节之间的相互作用，第三是在不同人群中优化剂量和剂量计划。例如，在疟疾、RSV和调查性结核病疫苗中使用的AS01E，含有的佐剂成分是RZV中使用的AS01B的一半。延迟的分数剂量RTS,S/AS01E提高了成人的疫苗效力，但在儿童中没有，原因尚不清楚，尽管研究环境明显不同。剂量和计划优化也可能最小化疫苗接种者在接受佐剂疫苗接种时经历的反应原性。深入理解不同年龄组和具有异质性先前免疫学经验的人群中由佐剂驱动的不同免疫途径，可能允许开发可以预测不同抗原-佐剂组合和计划的可能结果的免疫学模型。这条途径已在COVID-19的治疗和疫苗开发中被探索。最后，接种RZV的老年人感染COVID-19的次数更少、症状更轻的数据是一个有趣的发现，这引发了AS01在促进免疫适应性方面的未来作用的问题。RZV对训练免疫的影响正在一项I期研究中被探索（NCT04523246）。这项研究和其他正在进行的研究的结果，调查训练免疫是否可以被利用来改善人类健康，可能会潜在地扩大我们目前对佐剂和疫苗的看法的范式。 总之，AS01是正在开发的几种佐剂系统之一，用于开发在免疫系统受损的人群中高度有效的疫苗，以及针对经典方法未能成功的复杂疾病。包括AS01在内的佐剂在预防人类传染病方面的作用预计将在未来可预见的时间内继续扩展到新的领域。 目前疫苗研发仍然面临着一些挑战，如多种重要的病原体尚无有效疫苗、病原体的变异不断出现需要通用型疫苗等。为了推动人用及兽用疫苗行业交流，共同探讨该领域的最新研发进展、产业化现状及未来发展趋势，生物制品圈联合四叶草会展将于2024年8月16日-17日在苏州共同举办“第三届新型疫苗研发峰会”。诚邀全国相关领域专家、学者和企业家共享学术盛会。现将有关事宜通知如下。 名称：2024第三届新型疫苗研发峰会 时间：2024年8月16-17日（周五-周六） 地点：苏州（酒店定向通知） 主办单位：四叶草会展、生物制品圈 媒体支持：药时空、抗体圈、细胞基因研究圈 会议费用：点击二维码即可查询。 报名方式：扫描下方二维码或点击文章最底部“阅读原文”→ 填写表格 → 报名成功（报名志愿者，免交报名费，承担一定工作任务）！ 转发分享福利：疫苗研发企业、科研院校和监管机构人员，前30位报名人员转发分享会议信息可免费参会（不含餐饮）报名后，扫描下方二维码加工作人员微信后，发送截图即可。 组委会获得报名信息后，根据报名信息进行初筛，并进一步与报名者沟通确认，实现精准邀请，最终有机会进入大会微信群（严格审核通过）。 大会日程 已经确定的报告人 识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入 生物制品微信群！ 请注明：姓名+研究方向！ 版 权 声 明 本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。

摘要:呼吸道合胞病毒（RSV）是一个近年来经历了显著变化的重大公共卫生问题。首先，其诊断变得更加容易，具有高度可靠性和快速可用的确诊测试。这导致了对其流行病学更好的理解，RSV已从一个仅在婴儿和免疫抑制儿童中严重的儿科疾病，转变为一个影响所有年龄段人群的常见疾病，特别是在高龄患者或患有免疫抑制疾病的患者中尤为重要。最近的治疗和预防进展，无论是使用长期单克隆抗体还是疫苗，都是令人满意的原因。由于这些原因，马德里杰出的官方医师学院（ICOMEM）的COVID和新发病原体委员会认为有必要在新知识和新资源的背景下重新审视这一主题。我们提出了一系列问题，我们认为这些问题不仅对学院成员感兴趣，而且对任何非专家也感兴趣，特别关注西班牙RSV感染的情况。 总结 呼吸道合胞病毒（RSV）是一个近年来经历了重大变化的首要公共卫生问题。首先，诊断变得更加容易，具有高度可靠性和快速可用的确诊测试。这使得我们能够更好地了解其流行病学，RSV已从一个仅在婴儿和免疫抑制儿童中严重的儿科疾病，转变为一个影响所有年龄段人群的常见疾病，特别是在高龄患者或患有免疫抑制疾病的患者中尤为重要。最近的治疗和预防进展，无论是使用长期单克隆抗体还是疫苗，都是令人满意的原因。由于这些原因，马德里杰出的官方医师学院（ICOMEM）的COVID和新发病原体委员会认为有必要在新知识和新资源的背景下重新审视这一主题。我们提出了一系列问题，我们认为这些问题不仅对学院成员感兴趣，而且对任何非专家也感兴趣，特别关注西班牙RSV感染的情况。 引言 呼吸道合胞病毒（RSV）感染已经进入了一个新时代，这主要归功于新的诊断测试，这些测试非常可靠且易于进行。这种疾病已经放弃了只在2岁以下儿童和免疫受损患者中可能成为严重疾病的范式，成为任何年龄的人都有可能患上的疾病，特别是在老年患者、免疫受损患者和移植患者中可能更为严重。它与流感本身一样，是导致住院和死亡的原因之一，并且是公认的导致进入重症监护病房的原因。 RSV疾病不仅可以被诊断，而且在重症患者中也可以得到特定的治疗，最重要的是，可以通过疫苗和半衰期长的单克隆抗体来预防，并且应该这样做。 所有这些变化都需要医生和一般卫生保健专业人员有新的认识，以及卫生保健当局需要有决定性的态度，这涉及到显著的财政资源。 鉴于上述情况，马德里杰出医师学院（ICOMEM）的COVID和新发病原体委员会决定解决这个问题，向委员会成员以及委员会外的该领域专家提出一些问题。我们下面提供了这些讨论的结果，特别关注西班牙的情况和卫生当局的立场。 RSV的特征是什么？其不同谱系和抗原变种的意义是什么？ 呼吸道合胞病毒（RSV）属于肺病毒科的正肺病毒属。它之所以得名，是因为它能够在感染病毒后使宿主相邻细胞产生合胞体。它是一种RNA病毒，具有线性单链基因组，被螺旋核衣壳包围，再被脂蛋白包膜包围，使其呈现球形或丝状外观。它的基因组相对简单，有10个基因编码11种蛋白质，包括非结构蛋白（NS1和NS2）和结构蛋白。后者中突出的是膜糖蛋白G和F，它们分别介导对宿主呼吸道上皮细胞表面的粘附和融合。糖蛋白F也参与形成特征性的合胞体。结构蛋白还包括基质蛋白（M），参与病毒组装，两种核衣壳蛋白（N和P）以及M2-1和M2-2蛋白，负责转录活性和调节。RSV还表现出RNA依赖的RNA聚合酶（L），在病毒穿透后在宿主细胞的细胞质中调节病毒的转录和复制。 非结构蛋白NS1和NS2是在感染期间首先转录的，它们干扰干扰素（TNF）反应和免疫系统的其他元素。它们决定了免疫抑制，并部分负责RSV感染后的可能的细菌感染。这两种蛋白在其氨基酸序列中相当保守，变异不超过4%，并且负责感染的宿主特异性。序列保存度较低的糖蛋白G则不是。 尽管RSV有不同的基因型，但从抗原角度来看，只描述了一种类型，分为A和B两个亚群，它们在流行期间不区分地占主导地位，其中A亚群在最近几年中占多数。尽管结果不够有决定性，但亚群A与更严重的疾病有关。然而，它们在了解它们的流行病学和可能的诊断策略方面是有意义的。全基因组测序和序列比对的出现使得能够区分RSV的不同基因型，至少有37种B型基因型和13种A型基因型。 RSV的主要致病机制和免疫机制是什么？ 病毒通过鼻咽和结膜粘膜进入机体，然后下降到气管支气管粘膜和小支气管，最后通过扩展到达肺泡上皮。在支气管粘膜中，它对顶端细胞系有趋向性，对基底层和病毒颗粒在该位置被检测到。在小支气管中，它会引起更大的损伤，产生坏死性细支气管炎，使小支气管腔被坏死的上皮细胞碎片、淋巴细胞和间质空间受损所阻塞。有肺泡坏死。经常可以看到具有胞质内嗜酸性包涵体的多核上皮细胞（巨细胞或合胞体），就像在其他副粘病毒感染中看到的那样。 较大口径支气管的坏死并不像流感病毒引起的那样激进，但小气道的参与是严重程度和呼吸衰竭的决定因素。在支气管粘膜中，RSV对顶端细胞有趋向性，通常保留基底层。可能会发生溃疡，并且可以看到上皮增生。 肺部变得坚实、沉重和过度扩张或可能出现肺不张区域。这种解剖学反应在放射学上与多灶性肺浸润的发现相关；多发性间质浑浊和支气管周围增厚。虽然不常见，但RSV可以从其他受影响的器官如大脑、心脏和肝脏中分离出来。 细菌感染增加了炎症成分和形态学和放射学表现的变化。 RSV条件了第一次自然免疫反应和特定的反应，产生阻断抗体针对前F（融合）蛋白，尽管它们不能预防再感染，有时甚至在同一季节性爆发中，但它们可以减轻它们。 似乎这些抗体的形成是不足的，并且需要重复感染才能达到保护水平。还会产生其他非保护性抗体，这些抗体可能作为防御中的误导性诱饵。 阻断抗体的保护特性通过以下事实得到证明：在生命最初几个月中，那些脐带血中母体抗体水平较高的婴儿，其初次感染的严重程度较低，尽管非常早产的婴儿并未获得保护，因为母体抗体只在妊娠第三个季度才达到水平。同样具有保护作用的是，在儿童和成人初次感染及随后的再感染后，阻断抗体水平较高，最后是最近使用的单克隆抗体和预防试验显示出的增加保护，这些抗体识别F蛋白在融合前构象中表达的抗原，以及已经批准的疫苗所诱导的抗体。 细胞免疫的作用对于病毒清除至关重要，其效应臂是产生IFN-Y的CD4+和CD8+分化T细胞，它们还调节炎症反应和组织损伤。通过免疫抑制患者的感染严重程度可以推断出它们的作用，无论是遗传获得的还是由各种疾病引起的。在HIV感染患者中，RSV复制可以延长至数月，就像在缺乏CD4+和CD8+细胞的实验小鼠模型中一样。RSV可以调节免疫反应的功能变化；它可以对Toll受体配体使巨噬细胞脱敏，为其他感染提供便利数月；它还可以在感染的上皮细胞中高表达，如PD-L1等抑制分子，这会降低T细胞的激活。RSV还可以改变T细胞的分化，并将平衡从有益的Th1细胞刺激转移到增殖的Th2细胞反应，这增强了炎症过程的严重性。这是一个用来试图证明在1960年代以前未感染的儿童接种灭活病毒后症状增强的发现。与树突状细胞的相互作用及其在免疫反应中的调节作用是RSV的另一个研究领域。越来越多的文献提到病毒与刺激靶细胞之间的相互作用受体的遗传多态性，以及参与并调节反应的促炎分子。 我们对RSV感染的流行病学了解多少？ RSV导致季节性感染，传统上发生在流感流行高峰前2至8周。尽管在COVID-19大流行的第一年几乎没有RSV感染病例，随后在2021年夏季出现了非典型高峰，但在最近两个季节（2021-2022和2022-2023）中，季节性高峰再次出现在秋季。 在全球范围内，RSV是一岁以下儿童下呼吸道感染的主要原因，尤其是细支气管炎和肺炎，也是65岁以上成人和有风险条件的人中最重要的原因之一。它也是全球一岁以下儿童死亡的第二大原因。 在西班牙，RSV的流行病学信息主要来自急性呼吸道疾病（SiVIRA）的哨点监测系统，该系统特别记录COVID-9、流感和RSV的病例。初级保健中记录的病例报告了感染的范围，而入院病例及其需要ICU护理的百分比报告了其严重程度。由于RSV感染率在流行季节之间有很大的变异性，下面呈现的数字应被视为粗略估计，因为在当前2023-2024季节它们可能会发生变化。 根据撰写本文时可用的最新年度SiVIRA报告，对应于2021-2022季节，5岁以下儿童初级保健中RSV感染的累积率（约12/1,000人）比65岁及以上成人（1/1,000人）高出10倍以上。总的来说，RSV感染产生了大约一百万个初级保健咨询，其中几乎25%是在5岁以下儿童中，几乎10%是在65岁以上的人中（因此在后者中产生了比相应感染率更高的频率）。 关于医院中的RSV感染，最近几个季节每周RSV住院率显示出每10万人中多达10例的高峰。每周高峰和累积住院率往往在5岁以下儿童中最高，其次是80岁及以上的人。总的来说，在2021-2022季节有23,000人因RSV住院。住院患者中有8%到15%被送入ICU。病死率信息主要对应于老年人，在80岁及以上的人中，住院患者的病死率是5%到10%。 所有上述情况表明，RSV感染非常频繁，并在西班牙转化为高医疗负担。 最后，根据最新的急性呼吸道感染（ARI）每周监测报告，对应于2023年第46周（11月13日至19日），自2023-2024季节开始以来，在初级保健中分析的4,207个ARI样本中只有1.7%对RSV呈阳性；然而，在一岁以下儿童中，阳性率是5%，并且自季节开始以来阳性率百分比逐渐增加。至于医院，自季节开始以来已测试了1,234个RSV样本，其中67个（5.4%）呈阳性。 RSV感染在儿童中的主要临床表现是什么？ RSV感染在儿科中非常常见。几乎所有儿童在生命的前24个月内都会感染，并且也可以再次感染。 临床表现、并发症、后遗症和预后取决于儿童在初次感染时的年龄（新生儿、婴儿、儿童）以及他们是否有相关的基础疾病，这些疾病会加剧严重程度（早产、先天性心脏病、肺部畸形、低张力综合症等）。婴儿期的RSV有三种典型的表现形式：普通感冒、急性细支气管炎和呼吸暂停。 在健康儿童中，生命最初的8-12个月后，急性RSV感染通常较轻，类似于影响上呼吸道的普通感冒（流涕、咳嗽和发热），并且在几天内通过对症治疗即可治愈。 在幼儿（12个月以下）和婴儿中，典型的表现是细支气管炎。初次RSV感染进展，影响下呼吸道，在2-3天内25-30%的儿童发展为急性细支气管炎。最初出现鼻炎和咳嗽的症状演变为持续咳嗽、呼吸工作逐渐增加、剧烈衰弱和拒绝进食。在检查中突出的临床症状（呼吸急促、牵引、鼻翼扇动、弥漫性喘鸣、胸部过度膨胀、全身低通气、低氧血症和发绀）和放射学症状（空气滞留、实变区域或肺炎和肺不张等主要并发症）是严重支气管肺受累的特征。 急性细支气管炎的进展在疾病开始时是不可预测的：大多数以前健康且没有肺部并发症的急性RSV细支气管炎儿童，在3-4天内无需住院即可改善；在住院的患者中，许多人通过对症治疗、氧疗并在2-3天内出院。另一方面，最年轻的婴儿（6个月以下，特别是2个月以下）和有基础疾病的儿童通常会发展为肺部并发症。他们需要更长时间的住院，通常需要入住儿科或新生儿ICU接受呼吸支持和治疗他们发展的呼吸并发症（肺炎、气胸、肺不张）。 在早产儿和一个月以下的婴儿中，急性感染可能仅表现为最小的呼吸受累，这使得识别和诊断变得困难。神经系统受累占主导地位，表现为极度烦躁、衰弱、拒绝进食和反复的呼吸暂停和发绀发作，这些可能是致命的。神经恢复没有后遗症将取决于早期诊断和专业的医疗护理。 RSV住院率最高的是1-2个月大的儿童，尽管急性RSV感染的病程可能是不可预测的，因此预防很重要。在RSV死亡数字中，呼吸道和免疫系统的功能组成部分的不成熟是显而易见的，从生命的第一年下降到四岁。免疫缺陷和共病在感染的严重程度中非常重要，尽管从临床医生的角度来看，在大多数儿童中，导致严重或致命疾病的风险因素并不明显。 儿童期感染是否是成人慢性呼吸道疾病的易感因素？ 近年来出现了“暴露组”的概念，被理解为从产前时期伴随基因组的因素，有助于慢性肺病的发展。由于RSV的高发病率和在生命最初几个月中的功能后果，它与儿童和青少年患哮喘的增加风险有关，以及在同样的条件因素下，以及在成人中感染，与慢性阻塞性肺疾病（COPD）有关。 儿童期RSV疾病与哮喘之间的关系直到青春期和成年早期都相对有充分的文献记录。一些作者报告说，在生命最初几个月中遭受RSV感染的儿童中，哮喘的发病率高达两到十二倍。2014年发表的一项包括74项研究的荟萃分析显示，生命最初几个月中的RSV感染与肺功能受损、反复喘息和哮喘进入青春期有关，对于成年后可能发生的情况则更加不确定。 RSV感染可能增强哮喘特征性即时超敏反应的机制是多因素的。首先，上皮损伤会增加空气传播过敏原的吸收，有利于随后的致敏。其次，对RSV的特异性IgE的产生可能会增加嗜酸性粒细胞和浆细胞对随后刺激的炎症介质的释放。此外，产生细胞因子、白三烯和细胞间粘附分子的炎症细胞的持续存在可能会引起哮喘特征的持续性炎症反应：一种慢性可变炎症性疾病。最后，RSV抗原向T淋巴细胞亚群的呈现可能会在那些有倾向的受试者中引发Th2反应。2020年在《柳叶刀》上发表的最新荟萃分析，没有证实在那些在生命最初几个月中出现RSV细支气管炎的受试者中，在青春期期间喘息和哮喘发作的增加，并且报告了在那些接受免疫预防的受试者中对这种并发症的保护作用。总之，尽管有更多的研究支持婴儿期RSV细支气管炎与随后哮喘发展之间可能存在的关系，我们目前还不能说有证据，进一步的研究将是必要的。 关于COPD，发现在没有感染史且处于临床稳定状态的COPD患者中，持续病毒的存在率高于一般人群中发现的，这引发了对儿童期RSV感染与成人COPD发展之间可能关系的日益关注。毫无疑问，COPD患者的感染发病率更高，发病率和死亡率也高于没有COPD的人口和其他类似风险因素。在这些受试者中，RSV的持续存在与小气道的炎症活动增加有关，IL6、IL 8和金属蛋白酶活性增加，这与肺功能的更大恶化有关，FEV1的损失约为每年100 cc，远高于生理的每年30 cc。另一方面，病毒感染特别是RSV在生命最初几个月中在COPD的起源中的作用自20世纪末以来就已经被认识到，并在过去几十年中获得了动力，以至于最近一组专家提出了改变COPD的命名和定义，将其作为一种不仅与暴露于烟草烟雾有关，还与宿主因素如肺发育不全有关的气道炎症过程。这种结构改变继发于细支气管炎，目前被认为是RSV感染在最初几个月将影响COPD发展，增强暴露风险因素的机制。已经发表了流行病学研究，显示儿童期感染与COPD或至少改变的呼吸功能和慢性呼吸道疾病的早逝之间的关系，今年发表的两个最重要的研究。BAMES研究，在瑞典出生的4000多名儿童的基于人群的队列中进行，显示在那些在生命最初几个月被诊断出RSV感染的儿童中，26岁时肺功能非常低。该研究在第二队列PIAMA中复制了相同的发现。第二项研究在英国进行，也是基于人群的队列，共有5362名儿童在1946年出生时被招募，其中3589名已达到26岁，并且所有数据都可用，被纳入分析。在这一群体中，发现有913名有确认的下呼吸道感染史的儿童，直到73岁因早期呼吸道疾病死亡的风险明显高于那些没有感染的儿童。现在从乌特勒支启动了一项研究，CLARITY研究，专注于分析RSV和慢性呼吸道疾病之间的联系，以找出为什么在儿童早期有RSV的儿童将来会有更高的哮喘和COPD发展风险。 呼吸道合胞病毒（RSV）感染在成人中的重要性和特点是什么？ 直到20世纪80年代，医学界才开始关注RSV在养老院人群中的相关性；从那时起，对其在社区中的流行率和并发症风险的兴趣也随之产生。最近，人们更多地关注老年人（>65岁）中的RSV，强调这种疾病的影响与非流行性流感相似，无论是在社区还是在老年人机构中，特别是在充血性心力衰竭（CHF）和COPD患者中风险很高。据估计，仅在美国，老年人的RSV感染每年就会造成10,000到14,000人死亡。 西班牙的数据发现，很大一部分非免疫受损成人患者，表现出类似流感的症状，RSV检测呈阳性（8%对比流感的9%），涉及大量老年患者（>65岁），并且死亡率显著高于流感A患者（14.7%对比6.1%）。 2017年美国的一项综述支持这些数据，指出RSV可能涉及12%需要医疗护理的老年人急性呼吸道感染，入院时间为3-6天，死亡率为6-8%。 总之，只有在最近几年，随着分子诊断系统的进步，老年人RSV流行病学的真实情况才开始显现，而在过去，许多病例根据临床怀疑被认为是流感。目前，许多情况下，老年人RSV的发病率和死亡率超过了非流行性流感。 认识到老年人中RSV作为一种潜在的严重疾病因素，可能会带来更多的诊断检测，这将积极地反映在追求针对性治疗、改进抗生素管理（必要时停止抗生素）以及在养老院或医院环境中采取适当的隔离措施。 在年轻健康成人中，RSV疾病通常表现为感冒，并且在免疫衰老以及其他免疫缺陷的情况下再次变得更为突出，这使得因RSV入院的老年人的死亡率回到了高达8%的比例。 RSV感染在免疫受损者中的特点是什么？ RSV是移植患者的常见感染，造血细胞移植的发病率为12%，在成人肺移植中为16%。与免疫能力正常的患者相比，实体器官和骨髓移植患者中RSV感染的发病率和死亡率都高于一般人群。在骨髓移植患者中，RSV肺炎的死亡率可能达到100%，特别是在治疗延迟时，在肺移植中，尽管死亡率较低（10-20%），但它可能导致移植物功能障碍或闭塞性细支气管炎。FLUVAC试验显示，癌症患者或免疫抑制治疗的患者RSV感染风险增加。 在免疫抑制患者中，体征和症状可能不同，如缺乏发热或在造血细胞移植、肺移植或淋巴细胞减少的患者中增加到下呼吸道感染的进展。 由于RSV感染的管理选择有限，或缺乏强有力的临床证据，主要措施是其预防，通过严格遵守感染控制措施以避免医院内爆发，这在免疫受损患者中很常见。 RSV感染患者中混合感染的风险以及主要的是什么？ 病毒性呼吸道感染可能促进细菌的二次感染，因为它们对呼吸道上皮细胞造成损害，以及由于异常的先天和适应性反应，宿主的易感性增加，这增加了作为细菌受体的细胞分子的表达。RSV也不例外，多微生物感染很常见，特别是当发展为肺炎时。因此，在面对RSV感染患者病情不佳时，应考虑细菌二次感染的可能性，以便开始特定的抗生素治疗。 一般来说，住院患者的混合感染率可能达到68%。最常见的相关病原体是金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌、肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌和肺炎克雷伯菌。这些与疾病严重程度增加有关，因为它们引起肺炎的风险增加、氧气需求增加、机械通气时间延长和死亡率增加。 近年来，分子扩增技术的使用使得可以验证病毒之间的混合感染的百分比不可忽视。Harada等人报告说，18%的RSV感染是混合的，而一项西班牙研究将其提高到40%。文献中最常见的病毒是鼻病毒（40%）、腺病毒（20%）和流感A和B病毒（15%）。一般来说，这些病毒混合感染不会导致呼吸过程的严重程度增加。然而，一些研究表明，与流感病毒的混合感染会增加严重程度、需要ICU和死亡率。另一方面，与偏肺病毒的病毒混合感染在一项荟萃分析中显示了ICU入院风险和平均住院时间的增加，但没有增加氧气需求、机械通气或死亡。关于SARS-CoV-2病毒混合感染，特别是在儿童中，研究的数据差异很大，RSV混合感染率在2%-20%之间。一般来说，研究表明在这些混合感染的病例中没有更坏的预后，尽管一些报告了更长的住院时间。 实验室诊断RSV的方法有哪些可以确认RSV的存在？ 近年来，与其他呼吸道病毒一样，RSV的实验室诊断发生了巨大变化。细胞培养已被放弃，只在一些参考实验室或用于研究目的时保留。之前用于确认细胞培养中RSV存在或直接在呼吸道样本中检测的荧光显微镜技术也不常用。检测抗体的兴趣也减少了。目前RSV的常规诊断基于应用分子技术或使用基于检测保守的RSV抗原（主要是膜糖蛋白）的免疫层析技术。后者的优点是操作简单，结果快速（15-20分钟），但灵敏度较低。 目前我们有自动化的分子技术或现场检测格式，单一目标或多个目标，也能检测其他呼吸道病毒。在大流行之前，通常在急性呼吸道感染的流行季节同时检测RSV和流感。目前，SARS-CoV-2也被加入，即使基于临床和流行病学标准只怀疑其中一种病毒，也会进行三种病毒的研究。基于分子技术的所谓综合征面板，针对呼吸道感染，也经常包括RSV。 与SARS-CoV-2和流感一样，鼻咽拭子是检测RSV的最佳样本，尽管在住院患者中也可以使用下呼吸道样本，包括气管抽吸物和支气管肺泡灌洗样本。 在参考实验室中，也应用下一代平台的全基因组测序，以了解不同RSV基因型的传播。系统发育研究通常基于对糖蛋白G基因的分析。从流行病学角度来看，一些作者主张使用Sanger测序的G-糖蛋白G基因，或SH和M2蛋白。 RSV的抗病毒治疗是什么？ 在以前健康的儿童中，RSV感染的自限性使得支持性措施成为疾病管理的主要手段。关于使用特定抗病毒药物的好处没有达成共识。这种治疗的目的将是缓解症状，减少疾病持续时间和严重程度，以及减少传播风险。 利巴韦林是研究最广泛和广泛使用的治疗RSV感染的药物。它是一种广谱的鸟苷类似物，抑制DNA和RNA病毒复制。它以气溶胶、口服和静脉注射的形式上市。在没有其他健康问题的儿童的临床试验中没有显示出明显的好处。对利巴韦林安慰剂对照临床试验的Cochrane综述得出结论，使用该药物在死亡率、疾病严重程度、氧合改善或住院时间方面没有统计学上的显著差异。这些结果加上潜在的副作用（支气管痉挛、呼吸急促、皮疹、头痛、呕吐）和气溶胶制剂的不便，以及患者和医护人员吸入药物的风险，导致目前不推荐在以前健康的孩子中使用利巴韦林治疗RSV感染。 然而，在选定的儿童人群中进行的利巴韦林临床试验已显示出潜在的好处。在接受骨髓移植并感染RSV的儿童中，进行了一项随机试验，比较了气溶胶利巴韦林（2克，每天三次，10天）加上支持性治疗与单独支持性治疗。研究表明，利巴韦林治疗与减少病毒载量和肺炎发展有关。 在接受肺移植的患者中，已经测试了口服利巴韦林的效果，在静脉注射利巴韦林（52名患者）或等效口服剂量（2名患者）后。其中，21名儿童口服利巴韦林，中位数为11天。作者得出结论，口服利巴韦林是肺移植后RSV感染治疗中静脉注射利巴韦林的良好替代品。在血液疾病患者的荟萃分析和系统综述中也得出了类似的结论，显示死亡率降低。基于这些数据，应考虑在严重免疫抑制的儿童中使用利巴韦林治疗RSV感染。所有研究表明早期给药可以改善结果。 除了利巴韦林，还测试了其他作为RSV感染特定治疗的选项，包括帕利珠单抗、莫塔维珠单抗和RSV特异性免疫球蛋白。在任何情况下，这些药物都没有显示出好处。 目前正在进行其他抗病毒药物的临床试验，包括复制抑制剂或病毒融合抑制剂，如RV521和AK0529（齐雷斯病毒）等。只有ALN-RSV01和普瑞萨托韦完成了在移植人群中的研究，但没有取得有利结果。对于造血和实体器官移植患者的管理指南，没有在这些人群中建立具体建议。 长半衰期单克隆抗体的作用是什么？尼尔西维单抗 近年来，针对呼吸道合胞病毒（RSV）的新预防策略已经开发出来。在婴儿的情况下，由于主动免疫（疫苗）的限制，已经开发了新的被动免疫替代方案来预防RSV感染：长半衰期单克隆抗体和母亲接种疫苗。 单克隆抗体。在1990年代，开发了第一种针对RSV的单克隆抗体，帕利珠单抗，并证明高滴度的单克隆抗体减少了RSV感染的严重程度。这种单克隆抗体成功地使用了几十年，但仅限于这种感染的高风险群体（早产儿、先天性心脏病婴儿和支气管肺发育不良婴儿）。它对某些群体的选择性管理、在流行病期间连续五个月的肌肉注射以及其高昂的成本，限制了其对所有婴儿的可用性。 我们现在有新一代的单克隆抗体，由于在抗体的Fc区域引入了YTE突变，其半衰期延长。它们的效力高于帕利珠单抗，因为它们针对的是RSV表面F蛋白的融合前区域的表位。 尼尔西维单抗是一种延长半衰期的单克隆抗体，针对F蛋白的融合前形式的∅位点，已被证明在预防婴儿RSV感染方面是安全有效的。这种延长的半衰期提供了至少150天的适当血清浓度，允许这种抗体的单剂量能够在整个RSV季节中提供保护。 这种单克隆抗体将适用于所有6个月以下的婴儿，所有在RSV季节出生的婴儿，以及生命中前24个月的所有高风险儿童。尼尔西维单抗的疗效和安全性结果在Melody研究中显示，在晚期早产（妊娠35周以上）和足月婴儿中，尼尔西维单抗的单剂量与需要医疗关注的RSV下呼吸道感染减少了76.4%，以及在150天的随访期间RSV住院减少了76.8%。随后，一项现实生活研究（Harmonie研究）招募了超过8000名29周以上妊娠年龄的足月和早产婴儿，比较了不接受干预的组与接受尼尔西维单抗剂量的组，证明了RSV住院减少了83.2%，非常严重的感染形式减少了75.7%。关于这种抗体的安全性，记录的副作用很少，通常在注射部位局部。尼尔西维单抗目前已获得EMA授权，自2023年9月底以来在西班牙开始使用。 克罗西维单抗是另一种长半衰期的单克隆抗体，针对RSV F蛋白的两种构象形式中存在的IV位点，这种抗体目前正在进行III期研究，疗效结果非常初步，但与尼尔西维单抗相似。 母亲接种疫苗。母亲接种疫苗以保护新生儿和婴儿免受出生时的传染病，是一种安全且已建立的策略，特别是在百日咳、流感和COVID-19的情况下。最近，欧洲药品管理局（EMA）已批准双价融合前A和B疫苗用于孕妇，以预防新生儿和6个月大的婴儿的RSV感染，尽管本季节尚未可用。这种疫苗显示出良好的免疫原性结果和良好的抗体胎盘传递。最近，Matisse研究的结果已发表，该研究在妊娠第二或第三孕期接受RSV疫苗或安慰剂的18至49岁孕妇中进行，显示在婴儿出生后的前90天内严重RSV感染减少了81.8%，在6个月的随访期间减少了69.4%，以及在婴儿出生后的前三个月RSV住院减少了67.7%，在出生6个月后减少了56.8%。根据迄今为止发表的结果，这种疫苗的安全性良好，副作用很少，没有增加早产。 呼吸道合胞病毒(RSV)疫苗的前景如何？儿童 开发针对RSV的疫苗或免疫预防的努力仍然非常活跃。如前所述，尼尔西维单抗(Beyfortus® 阿斯利康/赛诺菲)和阿布瑞斯沃®(bivalent PreF-VRS, 辉瑞)是首批可用的免疫剂，用于预防儿科RSV感染；尽管需要指出的是，阿布瑞斯沃®是由孕妇通过被动免疫来预防婴儿的，对象是RSV季节期间32-36周孕期的女性。 现在我们将关注针对RSV的不同类型疫苗的开发，包括：基于mRNA的疫苗、亚单位和颗粒疫苗、减毒或嵌合疫苗，以及基于重组载体的疫苗。在严重急性呼吸道综合征冠状病毒2 (SARS-CoV-2)大流行期间，基于mRNA的疫苗在短时间内制造并获准商业使用，这是大规模药物警戒中不良事件信息的来源；此外，可以在不侵犯受体基因组的情况下实现高水平的免疫诱导，提供了良好的安全性。亚单位疫苗是通过添加佐剂来增强抗原向宿主细胞的呈递和增强宿主反应而生产的。由于潜在发展为严重呼吸道疾病(RDE)的风险，这一类别不适用于儿科人群的RSV疫苗开发。几个亚单位疫苗候选物基于F蛋白。减毒活疫苗代表了一个适当的候选者，针对未接触过RSV的儿科人群，因为与GERD的发展的关联性较弱，它们提供了一种无痛的疫苗接种方式，由于可以通过管理。嵌合疫苗包括被修饰为表达感兴趣病毒的特定基因的相关病原体的减毒病毒。正在为RSV开发两种嵌合疫苗，即rBCG-N-hRSV和SeV/RSV疫苗。亚单位疫苗由期望病原体的纯化片段组成，这些可以是肽、蛋白质或多糖，缺乏整个病原体基因组，从而产生了一种无毒力的疫苗，具有更高层次的疫苗安全性，但已被排除在儿科人群的开发。在基于重组载体的疫苗中，它们的生产机制包括通过添加所需的遗传信息来修改病毒。因此，基因被表达并且使用病毒作为传输系统来产生蛋白质；不幸的是，在2023年3月，詹森宣布暂停其III期临床试验(EVERGREEN)。目前在儿科人群中有两种临床试验(NCT03303625和NCT03606512) I/II期与Ad26.RSV.preF,一种使用复制缺陷腺病毒26作为载体的疫苗，修改为表达RSV-A2株的RSV F蛋白。 总之，我们还没有一种特定疫苗在儿科人群中商业使用。 成人RSV疫苗的状态是什么？ 60岁或以上的人口，患有慢性心脏或肺部疾病、糖尿病、慢性肾脏疾病、免疫功能低下、虚弱的人，或那些居住在护理院的人，有增加住院和严重RSV疾病的风险。目前有四项针对成人人群中RSV疫苗的III期研究，所有这些研究都基于在其融合前(preF)构象中的F蛋白。这些疫苗的有效性证据来自随机、双盲、安慰剂对照的临床试验，这些试验在年龄≥60岁的免疫能力患者中进行。到目前为止，其中三个已经发表了结果： RSVPreF3 OA疫苗(Arexvy®)是一种RSVPreF3抗原(120微克)的RSV F蛋白和AS01E佐剂系统的组合。Arexvy®疫苗显著减少了82.6% (96.95% CI: 57.9- 94.1%) 发展为RSV相关下呼吸道感染(LRTD)的风险，通过PCR诊断，以及94.1% (95% CI: 62.4至99.9)对严重RSV相关的LRTD在一个季节(中位随访6.7个月)。疫苗效力对RSV亚型A和B相似，并且在70-79岁的参与者中一致地高(93.8%)，前脆弱人(92.9%)，以及有并发情况的人(94.6%)。这项研究将继续活跃两个季节，以测试重新接种的效果。 RSVpreF疫苗(Abrysvo®)是一种无佐剂的双价疫苗，含有60微克的RSV A株和60微克的RSV B株。在至少有两个症状的LRTD中预防RSV确诊的效力为66.7%，在至少有三个体征或症状的LRTD中为85.7%，在一个季节(平均监测持续时间7个月)。该研究没有权力估计对严重感染形式的效力。 mRNA-1345疫苗基于编码稳定前-F的mRNA。在2023年1月，制造公司报告了关键试验(NCT05127434)的结果。疫苗实现了对抗发展为RSV相关LRT)的风险的效力，定义为两个或更多症状的83.7%，当定义为三个或更多症状时为82.4%。试验正在进行中，随着病例数的增加，计划进行额外的效力分析，包括针对严重RSV。在所有研究中，反应原性和安全性概况都是可以接受的，没有明显的严重安全问题。在2023年5月，FDA批准了首批预防RSV相关下呼吸道感染的疫苗在成年人≥60岁(RSVPreF3和RSVpreF)。随后，CDC的免疫实践咨询委员会(ACIP)在通过共同临床决策过程，发布了支持推荐成年人≥60岁接种疫苗的报告。欧洲药品管理局(EMA)在2023年6月6日授权RSVPreF3疫苗在全欧盟范围内上市，在2023年8月23日RSVpreF疫苗。在2023年4月26日，EMA建议授权Arexvy疫苗的市场化，用于预防≥60岁人的RSV感染。尽管针对老年人的RSV疫苗在临床上取得了积极的结果，但在这个人群中实施RSV疫苗接种计划的成本效益尚未被研究。在香港，一项旨在评估对60岁及以上成年人使用单剂量两种RSV 8疫苗(RSVPreF3和RSVpreF)的潜在成本效益的2年期研究中，这种策略似乎通过减少RSV相关事件增加了质量调整生命年(QALYs)。在密歇根大学卫生政策与创新研究所(IHPI)进行的一项针对成年人的RSV疫苗潜在成本效益的经济学分析中，该研究所向CDC的免疫实践咨询委员会(ACIP)报告，估计如果20%的美国成年人≥65岁接种了其中一种FDA授权的疫苗(RSVPreF3和RSVpreF)，超过220,000次门诊就诊，26,000次急诊科就诊，22,000次住院治疗，以及1,100次RSV相关死亡，在1年的时间里，将意味着每QALY的支出在100,000到150,000美元之间。然而，尽管这项研究表明疫苗可能具有潜在的成本效益，但这种成本效益取决于各种因素，如疫苗价格、RSV攻击率以及疫苗的效力和持续时间。目前，我们还没有对这些疫苗在西班牙人口中的健康和经济影响进行分析。 西班牙卫生管理局为抗击儿童和成人RSV有何计划？不同自治区的情况如何？ 截至2013年11月，西班牙卫生管理局并没有针对整个人口的RSV抗击策略，RSV也不在可预防传染病的名单中。在卡洛斯三世健康研究所网站上关于RSV的最新更新是2022年7月，在该链接中缺乏与该病毒相关的内容，尽管它提供了2020-21季节流感和其他呼吸道病毒监测系统的报告的访问。 2023年7月，疫苗接种计划和登记委员会发布了一份关于2023-2024季节使用尼尔西维单抗对抗呼吸道合胞病毒的建议报告。该文件指出了一个仅限于2023-24运动的被动免疫计划，在优先顺序上，建议以下人群接种疫苗： 高风险严重RSV疾病的婴儿人群：(a) 妊娠期小于35周的早产儿（在12个月大之前接种单剂量）。(b) 有显著血流动力学影响的发绀或非发绀性先天性心脏病患者 (c) 支气管肺发育不良患者 (d) 其他基础病状，对严重RSV细支气管炎构成高风险的患者。 在有风险条件b、c和d的患者中，在达到24个月大的免疫时间之前，每个RSV季节之前将给予尼尔西维单抗。 RSV季节开始或期间6个月以下的儿童，出生于2023年4月1日至2024年3月31日。在季节期间出生的将优先接种疫苗，之前出生的将尽快接种（10月）。 文件指出，应努力在RSV季节开始时的10月，为大多数目标人群接种疫苗。在季节期间出生的人（10月 - 3月）应尽早接受尼尔西维单抗，最好在出生后48小时内，因为RSV疾病在生命的最初几天内严重性增加。 文件指出，希望不久后能够建立其他预防策略，特别提到为孕妇接种疫苗。 这一建议已在不同的自治区中转录，日历上的变化很小。 我们对RSV在西班牙内外引起的资源消耗了解多少？ 在全球范围内，根据欧洲呼吸道合胞病毒联盟(RESCEU)项目的建模，估计在2019年，有3300万RSV相关的急性下呼吸道感染病例，360万RSV相关的急性下呼吸道感染住院，26300例RSV相关的急性下呼吸道感染住院死亡，以及101400例RSV可归因的总死亡在0-60个月大的儿童中。 在这一人群中，住院和死亡在6个月以下的儿童中更为常见。在这方面，老年人是与严重RSV疾病风险更高的另一个年龄组（免疫衰老，共病，机构化）。因此，每年RSV在工业化国家的65岁以上人群中引起超过520万例病例，470000次住院和33000次死亡。 美国疾病控制与预防中心(CDC)[119]估计，在5岁以下的儿童中，RSV导致210万次门诊（非住院）就诊，58000-80000次住院，以及100-300次死亡，所有RSV相关病例的直接医疗成本估计每年为6.52亿美元，每个儿童的住院成本为4584美元。在社区生活的老年人中，RSV感染影响2-10%，上升到住在住宅中的5-10%，大约有60000-160000次住院和6000-10000次死亡，这些数字已经高于儿童。 在西班牙，数据显示RSV感染在初级保健和医院中的重要负担和成本： 由于RSV而住院的最高数量是在1岁以下的儿童中观察到的，其次是80岁以上的年龄组，分别为38%（12422次住院）和23%（7618次住院），占两个年龄组总住院人数的比例。这导致估计平均每年成本为8710万欧元。 平均而言，需要健康访问的1岁以下儿童平均有9.4次初级保健访问，1.4次专科护理，2.4次急诊科和一次住院。因此，每个具体的RSV病例在生命的第一年将有3362欧元的直接医疗成本（72.9%用于住院）和在第二年的3252欧元（72.1%）。 尽管医院负担是最大的经济支出，但初级保健的具体护理负担是导致其在季节性时期“崩溃”的原因。正如之前所述，在2022-23季节中，RSV产生了大约一百万次初级保健咨询，其中几乎25%是在5岁以下的儿童中，几乎10%是在65岁以上的人中（高于流感病毒的相应数字）。在成本中，早产儿童，这转化为每次PC访问平均计算支出525欧元，每次访问急诊科300欧元和每次访问专家102欧元。在有风险因素的儿童中，计算的成本是每次PC访问430欧元，每次访问急诊科409欧元和每次访问专家108欧元。 总之，根据WHO在频率、传播率、ICU患者、病死率、疾病负担和成本方面确定的参数，RSV感染应被视为一个优先公共卫生问题，基于当前资源消耗数据，在两个极端的生命人群中，5岁以下的儿童，特别是1岁以下的儿童，以及65岁以上的成年人，特别是80岁以上的成年人。 目前疫苗研发仍然面临着一些挑战，如多种重要的病原体尚无有效疫苗、病原体的变异不断出现需要通用型疫苗等。为了推动人用及兽用疫苗行业交流，共同探讨该领域的最新研发进展、产业化现状及未来发展趋势，生物制品圈联合四叶草会展将于2024年8月16日-17日在苏州共同举办“第三届新型疫苗研发峰会”。诚邀全国相关领域专家、学者和企业家共享学术盛会。现将有关事宜通知如下。 名称：2024第三届新型疫苗研发峰会 时间：2024年8月16-17日（周五-周六） 地点：苏州（酒店定向通知） 主办单位：四叶草会展、生物制品圈 媒体支持：药时空、抗体圈、细胞基因研究圈 会议费用：点击二维码即可查询。 报名方式：扫描下方二维码或点击文章最底部“阅读原文”→ 填写表格 → 报名成功（报名志愿者，免交报名费，承担一定工作任务）！ 转发分享福利：疫苗研发企业、科研院校和监管机构人员，前30位报名人员转发分享会议信息可免费参会（不含餐饮）报名后，扫描下方二维码加工作人员微信后，发送截图即可。 组委会获得报名信息后，根据报名信息进行初筛，并进一步与报名者沟通确认，实现精准邀请，最终有机会进入大会微信群（严格审核通过）。 大会日程 已经确定的报告人 识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入 生物制品微信群！ 请注明：姓名+研究方向！ 版 权 声 明 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