Bronchiolitis

“2024年度中国呼吸领域十大医学研究”正式揭晓。回望2024，我国科学家在呼吸领域取得了丰硕的研究成果，为世界医学的发展做出了巨大的贡献。 梅斯医学已连续7年发布了年度十大医学进展，研究内容面向中国学者在医学领域取得的重大科学进展和标志性成果，这些研究展现了我国研究实力和学术水平，同时在推进医疗实践、改善医疗质量方面具有重大意义。 在呼吸领域，今年我们依旧甄选出15项研究进入终选，采取网络投票的方式进行评选，得票数排名前10位入选“2024最受瞩目的中国十大医学研究"。（注：本次排名顺序根据线上票选数量进行排名，若出现总分相同的情况，将按照投票序号前后顺序进行依次排列。） — 01 —    The Lancet Infectious Diseases：钟南山院士、杨子峰教授团队开展全新机制抗甲流新药昂拉地韦的一项多中心II期临床研究 doi: 10.1016/S1473-3099(23)00743-0 流行性感冒（以下简称流感）是由流感病毒引起的一种急性呼吸道传染病，甲型和乙型流感病毒每年呈季节性流行，其中甲型流感病毒可引起全球大流行。昂拉地韦是具有全新作用机制和全球自主知识产权的一类创新药物，临床上拟用于成人单纯性甲型流感的治疗，是国内首个获批临床试验的治疗甲型流感的小分子RNA聚合酶PB2蛋白抑制剂。 研究人员开展的一项昂拉地韦（Onradivir）治疗成年急性无并发症甲型流感感染的多中心、双盲、随机、安慰剂对照临床II期试验，以考察该候选新药的有效性和安全性。结果表明， 昂拉地韦能够显著缩短流感七项症状（咳嗽、咽痛、头痛、鼻塞、发热或寒颤、肌肉或关节痛和疲劳）缓解时间和缩短发热时间，并能快速降低和清除体内流感病毒，且安全性耐受性良好。 发表期刊：Lancet Infect Dis . 2024 May;24(5):535-545 通讯作者/关键作者：钟南山院士；杨子峰，李征途，占扬清 主要作者单位：广州医科大学附属第一医院/广州呼吸健康研究院，国家呼吸医学中心，呼吸疾病全国重点实验室，国家呼吸系统疾病临床医学研究中心，广州实验室 — 02 —    AFM：汪金林团队实现纳米硒对恶性胸腔积液的“热”转化 doi: 10.1056/NEJMoa2311926 恶性胸腔积液(Malignant Pleural Effusion, MPE)是恶性肿瘤的难点热点，其特点是生长快、恶性程度高、治疗效果差。MPE中固有免疫细胞（NK细胞）数量减少和功能下降，导致抗肿瘤活性大幅下降的独特免疫抑制微环境（“冷”状态）是其治疗效果差的关键因素。 研究人员前期研究发现，MPE中微量元素硒的下降与MPE免疫功能抑制关系密切，纳米硒药物有望调控MPE的免疫“冷”状态为“热”状态。在此基础上，研究人员进一步开发了具有免疫激活功能的纳米硒香菇多糖（LET-SeNPs），以MPE中功能抑制的NK细胞为研究对象，阐明了硒纳米粒子激活NK细胞的机制来实现肿瘤杀伤作用，实现恶性胸腔积液从免疫“冷”状态向“热”状态转化，从而开辟MPE局部治疗新策略，为LET-SeNPs实现基础临床转化奠定了良好基础。 发表期刊：Advanced Functional Materials Volume34, Issue30 通讯作者/关键作者：汪金林，陈填烽，刘君 主要作者单位：广医一院，国家呼吸医学中心，暨南大学纳米研究中心 — 03 —    Allergy ：李时悦教授团队建立的首个大动物重症哮喘模型研究成果 doi: 10.1111/all.16207 基于免疫检查点抑制剂（ICI）的治疗在EGFR TKI治疗后进展的晚期EGFR突变NSCLC患者中的临床益处仍然存在争议。中国研究团队在The Lancet Oncology杂志上发表了一篇研究，探讨免疫检查点抑制剂（ICI）在EGFR TKI治疗进展后的EGFR突变晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者中的疗效和安全性。在这项系统综述和荟萃分析中，研究者使用了单臂、成对和网络荟萃分析法。搜索了PubMed、Embase、Cochrane Library、Web of Science、ClinicalTrials.gov和相关国际会议记录，从数据库建立到2024年1月31日，没有语言限制，以确定符合条件的临床试验，评估基于ICI的治疗对经EGFR TKI治疗后进展的晚期EGFR突变NSCLC患者的疗效。 结果显示，对于EGFR TKI治疗后进展的晚期EGFR突变NSCLC患者，ICI-抗血管-化疗被确定为最佳治疗选择。这种治疗的毒性是可以接受的，但需要仔细注意。ICI-化疗的疗效明显优于标准化疗。这些发现阐明了基于ICI的治疗策略在这一难治人群中的作用，可能是对最近指南的补充。 发表期刊：Allergy . 2024 Jun 25 通讯作者/关键作者：李时悦，陈迪非，苏柱泉 主要作者单位：广州医科大学附属第一医院，广州呼吸健康研究院，国家呼吸医学中心 — 04 —  STTT：何建行/梁文华教授团队发表PD-1抑制剂治疗肺癌早期磨玻璃病灶的疗效及免疫动态 doi: 10.1038/s41392-024-01799-z 随着抗PD-1/PD-L1抗体等免疫检查点抑制剂的广泛应用，晚期NSCLC患者的总生存期得到显著延长。此外，新辅助免疫治疗在I-IIIA期可切除NSCLC患者中的疗效同样显著。但关于免疫治疗对极早期肺癌患者的疗效，目前尚不明确。 近年来，MPLC患者的检出率逐渐升高，在CT中通常表现为多发磨玻璃结节，这些结节大多是处于肺癌早期的微浸润性甚至浸润前病灶。在MPLC患者接受主要病灶的手术后，如何处理其未切除且有较高进展风险的剩余病灶当前尚无共识。研究表明，免疫逃逸在肺癌的浸润前阶段就已经发生。因此，免疫治疗在肺部高危磨玻璃结节患者中的应用值得探索。 研究团队开展了一项单臂、II期临床研究（NCT04026841），旨在评估信迪利单抗治疗MPLC患者高危磨玻璃病灶的有效性和安全性，并观察了这些早期肺癌患者在用药治疗期间的免疫动态。该研究首次证实，免疫治疗对MPLC患者的早期磨玻璃病灶具有一定疗效，且药物毒性可控，安全性较好。其治疗效果与特异性T细胞的重分布、EGF/CTLA-4等细胞因子的调节、和相关代谢通路的调控有关。 发表期刊：Signal Transduct Target Ther . 2024 Apr 19;9(1):93 通讯作者/关键作者：何建行，梁文华 主要作者单位：广州医科大学附属第一医院 — 05 —  Nature Medicine：李为民教授团队创建适合中国人群的肺结节风险分级及精准管理策略 doi: 10.1038/s41591-024-03211-3 肺癌位居我国恶性肿瘤发病率、死亡率首位，早期肺癌可以实现治愈，而晚期肺癌患者的五年生存率极低，早诊早治是提高生存率的关键。低剂量螺旋CT（LDCT）是肺癌筛查、诊断的重要辅助工具，随着LDCT的广泛应用，肺结节检出率逐年增高。 如何识别有重要临床意义的肺结节，同时防止过度外科治疗是肺癌筛查过程中的重要挑战。现有肺结节分级标准主要包括美国放射学会提出的Lung-RADS，通过影像信息进行肺结节分类，在中国人群的筛查效能较低。研究团队基于四川大学华西医院及其医联体12万受试者开展，创新性构建了适合中国人群的肺结节风险分级系统C-Lung-RADS，主要创新点在于： （1）大数据：构建了中国人群肺癌筛查队列、肺结节临床研究队列，涵盖约6万例肺结节患者，为模型构建奠定了坚实的数据基础； （2）阶梯式：创新多阶段评估的肺结节风险分级方案，通过临床简便易行的方法识别出大量低危结节（占比约78.2%），着重分析风险程度高的结节（占比约21.8%），进一步筛查出极高危肺结节（占比约1.9%），优化了医疗资源分配； （3）多维度：开发多维梯度提升回归模型整合影像、临床、随访信息，准确鉴别恶性结节，更加符合临床应用场景； （4）可及性高：目前搭载C-Lung-RADS AI软件的智慧健康管理车已在四川广安、甘孜等地成功应用，突破地域限制，提高肺癌筛查的可及率，将优质的医疗资源送入千家万户。 C-Lung-RADS肺结节风险分级及精准管理策略的提出，为中国肺结节人群的诊疗提供了科学指导： 对于低危结节，优化随访频率，避免过度诊疗； 对于高危结节，制定最佳随访间隔时间，通过多维度数据融合评估精准识别极高危结节，提高早期肺癌诊断率，在肺癌“治愈窗口期”进行干预，达到治愈效果。 这项研究旨在推动肺癌早筛早诊关口前移，提高肺癌早期诊断率和五年生存率，助推健康中国建设。 发表期刊：Nat Med . 2024 Nov;30(11):3184-3195 通讯作者/关键作者：李为民，王成弟，沈定刚；邵俊，贺怿楚 主要作者单位：四川大学华西医院，上海科技大学 — 06 —  Nature and Science of Sleep：张挪富教授团队探讨心脏代谢指数（CMI）在筛查OSA合并或不合并代谢综合征中的应用价值 doi: 10.2147/NSS.S449862 阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）是一种常见的慢性疾病，通常伴随有一种或多种合并症，与代谢综合征的关系尤为密切。由于其诊断的金标准具有复杂、高成本和耗时的特点，OSA的诊治率相对较低。心脏代谢指数（CMI）是新开发的一项反映内脏脂肪组织分布和功能的复合脂质指数，由血脂和腰臀比构成，均为易获取的指标。既往研究发现CMI与高血压，糖尿病和代谢综合征相关，但与OSA的关系尚不明确。本研究拟评估CMI对于OSA和OSA合并代谢综合征的筛查价值，并与另一个已被验证OSA筛查效能的复合脂质指数—脂质积累产物（LAP）进行对比。基于CMI建立疾病的筛查模型并验证其有效性。 该研究表明CMI和LAP可以有效地筛查OSA合并或不合并代谢综合征，而CMI在识别疾病状态方面具有更实用的截点。基于CMI的筛查模型对OSA和OSA合并代谢综合征具有较高的识别能力。 发表期刊：Nat Sci Sleep . 2024 Feb 19:16:177-191 通讯作者/关键作者：张挪富，王冬皓 主要作者单位：广州医科大学附属第一医院 — 07 —  JAMA：曹志新教授团队的HAPPEN研究对慢阻肺病的呼吸治疗提出了创新性解决方案 doi: 10.1001/jama.2024.15815 慢阻肺急性加重（AECOPD）是临床常见的呼吸危重症，也是慢阻肺病病情进展、住院次数增加、致残、致死的主要原因。大量研究证据证实传统低强度NPPV较常规氧疗可显著降低患者气管插管需求率及院内病死率，但仍有约15%的AECOPD患者面临NPPV失败、需要气管插管并接受有创通气，导致这部分患者仍然面临较高的病死风险。 HAPPEN研究是一项旨在评价高强度NPPV治疗AECOPD是否优于低强度NPPV，由研究者发起的在全国30家医院呼吸非重症监护病房实施的单盲、多中心、随机对照临床试验。研究结果显示，高强度NPPV组气管插管需求率较低强度无创通气组显著降低。高强度NPPV组腹胀发生率显著高于低强度NPPV，但腹胀导致NPPV严重不耐受的比例较低强度NPPV组并未显著增加。并未观察到任何患者因腹胀拒绝NPPV以及气胸等不良反应发生。 HAPPEN研究对慢阻肺病的呼吸治疗提出了创新性解决方案，在国际上首次提出AECOPD的高强度NPPV策略并通过大规模多中心临床研究阐明该策略的有效性及安全性，研究证实了高强度NPPV在AECOPD中的临床实用价值，拓宽了高强度NPPV在临床实践中的应用指征，为临床上AECOPD的无创通气参数设置提供了重要的高级别的循证医学证据，对于进一步提升NPPV在AECOPD中的应用水平、提升普通病房AECOPD的救治能力、降低ICU入住率及其资源消耗、降低重度慢阻肺病患者的医疗经济负担将起到积极推动作用。 发表期刊：JAMA . 2024 Nov 26;332(20):1709-1722 通讯作者/关键作者：曹志新；罗祖金，李镒冲，李文军 主要作者单位：朝阳医院呼吸与危重症医学科，中国医学科学院阜外医院深圳医院，绵阳市第三人民医院 — 08 —  The Lancet Regional Health – Western Pacific：王辰院士/杨汀教授团队首次报道我国早期慢阻肺病的患病率和影响因素 doi: 10.1016/j.lanwpc.2024.101021 2023年起，慢性阻塞性肺疾病全球倡议（Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease, GOLD）指南将慢阻肺病的定义修订为“一种异质性肺部状态，以慢性呼吸道症状（呼吸困难、咳嗽、咳痰、和/或急性加重）为特征，是由气道（支气管炎、细支气管炎）和/或肺泡（肺气肿）异常所导致的持续性通常为进行性气流阻塞”，强调异质性、早期肺部异常和症状特征。“早期慢阻肺病”是一类概念性名称，目前关于早期慢阻肺病暂无明确统一定义，近年来有多种相关概念，包括保留比值受损肺功能（PRISm）、慢阻肺病前期（Pre-COPD）、年轻慢阻肺病（Young COPD）、轻度慢阻肺病（Mild COPD）等，但这些不同疾病状态的患病率、流行病学和临床特征、影响因素等尚不完全清楚。   研究团队分析数据来源于中国成人肺部健康调查（China Pulmonary Health Study, CPH Study）。CPH研究是2012-2015年在中国10个代表性省市开展的经严格多阶段分层整群随机抽样的大型人群流行病学调查，研究对象为5万余名20岁及以上成人。结果显示，不同定义下的早期慢阻肺病在患病率、流行病学和临床特征、影响因素等方面具有显著的异质性。应尽早确立关于早期慢阻肺病的统一定义，但不能仅以肺功能判断早期慢阻肺病，呼吸道症状等也是很重要的衡量指标。关于早期慢阻肺病的人群研究和临床研究，应排除哮喘的影响。早期慢阻肺病值得更多的关注，应开展更多的相关研究，患者应获得更好的疾病管理。 该项研究首次报告在我国整体人群中，四种与早期慢阻肺病相关的疾病状态，即保留比值肺功能受损（PRISm）、慢阻肺病前期（Pre-COPD）、年轻慢阻肺病（Young COPD）和轻度慢阻肺病（Mild COPD）的年龄标化患病率和可能的影响因素。 发表期刊：Lancet Reg Health West Pac . 2024 Feb 6:45:101021 通讯作者/关键作者：杨汀，王辰院士；雷洁萍，黄可 主要作者单位：国家呼吸医学中心，中日友好医院 NEJM：倪鑫团队打破“无药可治”困境！齐瑞索韦迈向呼吸道合胞病毒感染治疗的第一步 doi: 10.1056/NEJMoa2313551 儿童呼吸道合胞病毒（RSV）感染疾病负担重。根据《柳叶刀》报告，2019年全球5岁以下儿童RSV相关急性下呼吸道感染病例高达3300万例，住院患儿约360万例，死亡病例逾10万例，其中近一半死亡（近4.6万例）发生在6个月以下的儿童中。 儿童RSV感染的治疗主要依赖于支持和对症治疗，包括畅通气道、辅助氧疗、液体管理、营养支持等，但全球范围内尚无抗RSV病毒的特效药物获批上市。本研究的新型抗RSV药物齐瑞索韦在3期临床试验中显示出积极结果，能够显著降低RSV感染婴幼儿的病毒载量，改善临床症状，这标志着在RSV感染治疗领域取得了突破性进展，为临床提供了一种新的、有效的治疗方法。 发表期刊：N Engl J Med . 2024 Sep 26;391(12):1096-1107 通讯作者/关键作者：赵顺英；倪鑫，刘瀚旻 主要作者单位：北京儿童医院，首都医科大学附属北京儿童医院，四川大学华西第二医院 — 09 —  The Lancet Regional Health - Western Pacific：高福院士团队发布中国最大规模“新冠后遗症”调查报告 doi: 10.1002/cam4.6009.  辅助和新辅助免疫治疗改善了早期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的临床结果。然而，检查点抑制与化疗的最佳组合仍然未知。基于此，该研究展现了中国原创研究的强劲实力，打响了中国围术期免疫治疗第一枪，也见证了中国原创研究从跟跑到领跑的巨大转变。 由我国学者带领团队领衔开展的“特瑞普利单抗联合含铂双药化疗用于可手术II-III期非小细胞肺癌受试者的随机、双盲、安慰剂对照、多中心III期临床研究（NEOTORCH研究）”重磅数据登刊J于JAMA，该研究展现了中国原创研究的强劲实力，打响了中国围术期免疫治疗第一枪，也见证了中国原创研究从跟跑到领跑的巨大转变。 在NEOTORCH研究中，我国首创的“3+1+13”治疗模式得到了卓越的获益结果，首次证明了这一围术期免疫治疗“新模式”在我国III期NSCLC患者中的疗效与安全性。独特创新的“3+1+13”围术期免疫治疗模式具有良好的科学性及合理性，首先完善了4周期免疫联合化疗的标准。术前3周期免疫联合化疗在确保疗效的同时，减少患者手术等待时间和安全性风险。术后补足1周免疫联合化疗则有利于巩固疗效，提高患者获益。而之后的13周免疫辅助治疗，则有效降低患者远期肿瘤复发风险。 发表期刊：The Lancet Regional Health - Western Pacific Volume 52, November 2024, 101218 通讯作者/关键作者：高福院士，麻晓鹏，赵欣 主要作者单位：深圳儿童医院，中国科学院微生物研究所 NEJM：曹彬团队开展口服先诺特韦治疗轻度至中度COVID-19成人患者试验 doi: 10.1056/NEJMoa2301425 随着新冠流行毒株转变为奥密克戎以及疫苗接种率的增加，高危以及重症人群明显减少。在这个过程中，顶尖科研团队不分昼夜攻坚研发，从不同角度阻断新冠病毒攻击，中国原创药物在这场与新冠疫情的战斗中发挥重要作用。 先诺特韦是口服3-糜蛋白酶样蛋白酶抑制剂，体外实验显示其对SARS-CoV-2有抗病毒活性，1B期试验也显示潜在疗效。这项由中国学者领导开展的多中心2~3期研究显示，早期服用先诺特韦联合利托那韦可缩短COVID-19成人患者至症状消退的时间，且无明显安全问题。 这是NEJM发表的首个采用安慰剂对照的中国自主研发新冠创新药临床试验，也是首次在优效性试验中证实抗病毒药物对轻中度新冠患者有效。这在新冠疫情常态化、新毒株仍不断出现的当下意义重大。 发表期刊：N Engl J Med . 2024 Jan 18;390(3):230-241 通讯作者/关键作者：曹彬；王业明，卢洪洲，黄朝林，杨玉梅 主要作者单位：中日友好医院，中国医学科学院/北京协和医学院，深圳市第三人民医院 — 10 —  The Lancet Global Health：李有/王昕团队发表中国呼吸道合胞病毒相关研究——各省RSV季节持续时间存在明显差异，预防接种策略可根据不同区域季节性特征制定 doi: 10.1016/S2214-109X(24)00090-1 研究者对中国的RSV季节性流行进行了系统分析，通过系统综述检索EMBASE、MEDLINE、Web of Science、中国知网、万方、维普以及中国生物医学文献服务系统数据库中2023年5月5日之前发表的相关文献，提取RSV流行相关数据。文献纳入标准包括报告中国省或市级按自然月或周汇总的RSV病例数；数据覆盖2020年之前（即新冠疫情前）至少连续12个月；每个研究年份至少有25例RSV病例。 此外，按照相同的纳入标准，研究者额外提取了来自台湾省传染病统计系统和香港卫生防护中心的每周RSV报告数据。对于满足分析需求的省份（RSV病例数≥100），应用年平均百分比（Annual average percentage, AAP）法确定RSV季节的开始及持续时间，使用皮尔逊偏相关分析评估RSV季节持续时间与各省份经纬度之间的相关性，并通过基于婴儿RSV被动免疫接种应用的滑动区间法（滑动区间为6个月）和数据驱动的k-means聚类法，对各省份进行RSV传播区域划分。 该研究提示，各省的RSV季节持续时间存在明显差异，但同一传播区域内的RSV流行模式类似。这说明了季节性免疫接种的可行性，强调了RSV预防接种策略可以根据不同区域的季节性特征进行制定。 发表期刊：Lancet Glob Health . 2024 Jun;12(6):e1005-e1016 通讯作者/关键作者：李有，王昕；郭玲，邓舒予 主要作者单位：南京医科大学 本文仅仅是2024年我国科学家发表的部分重磅级研究成果，相信2025年我国科学家会再创辉煌，取得更多重要的研究成果！ 点击下方「阅读原文」 立刻下载梅斯医学APP！

急性呼吸道感染是呼吸科门诊的常见病、多发病，门诊医师需要在第一时间识别感染、判断病情、完善检查、制定初始治疗方案，而其中常常遇到的挑战是判别是细菌感染还是病毒感染。细菌感染与病毒感染的临床经过、治疗措施差异明显，早期甄别有助于尽早实施适当的治疗，避免滥用抗菌药物，减少临床误判风险，保证医疗诊疗行为安全。 一般来说，急性呼吸道感染的早期临床表现缺乏病原特异性，但是，通过敏锐的病史采集、细致的体格检查、查阅并分析现有与既往的辅助检查，门诊医师可以获得感染病原初步判断，进而为下一步病情评估及医疗处置提供方向。 01  流行病学信息 多数呼吸道病毒感染具有季节性，如呼吸道合胞病毒、甲/乙型流感病毒流行大多发生于冬春季。呼吸道病毒感染多为散发，但由于可通过飞沫与直接接触传播，可有流行病学接触史或群聚性发病，可在气候突变时小规模流行。因此，流行病学背景加上特征性临床表现，可进行初步的病原学分析。大多数细菌感染季节流行性不明显。但是，流感流行季节需注意流感继发细菌感染的可能，其中肺炎链球菌、金黄色葡萄球菌、流感嗜血杆菌等细菌较为常见。 02  病史及体格检查 大多数呼吸道病毒感染以急性上呼吸道症状为主要表现，伴有发热、头痛、倦怠、肌肉酸痛等较突出症状。体检可见结膜充血，鼻腔有分泌物，鼻咽喉部充血水肿，扁桃体肿大充血伴有表面有脓性分泌物。当病毒侵入细支气管上皮引起细支气管炎，感染波及肺间质与肺泡，则可以导致肺炎，查体常无显著的胸部体征，临床上表现为气道反应性增高，从而引起显著的干咳或者伴有咳少许黏痰。 某些细菌感染也具有特征性临床改变，如伴有寒战的高热、不同特点的咳痰（脓痰、血痰、铁锈色痰、砖红色黏痰），查体有肺部啰音以及肺部实变体征。但呼吸道细菌感染临床表现的病原相关特征性比较低，单纯凭借临床表现很难做出准确的病原诊断。因此，适宜、快速的病原学检测，可能更有助于为门诊诊疗活动提供最佳临床实践。 03  实验室检查 对于急性呼吸道感染的病人，基本的实验室辅助检查包括血常规、血沉 (ESR)、抗链球菌溶血素 O（ASO）、C-反应蛋白（CRP）、降钙素原（PCT）、淀粉样蛋白 A（SAA）、白介素 6（IL-6）、胸部 X 线或者胸部 CT、胸部超声等。呼吸科医师需要结合病史和体格检查，选择制定合理的检查配搭，初步判断急性感染性质，大致区分细菌感染或病毒感染。 1  血常规 急性细菌感染可以引起血白细胞、中性粒细胞升高，尤其是肺炎链球菌、溶血性链球菌、金黄色葡萄球菌等化脓性球菌为最常见病原，但是，需要警惕某些重度感染时白细胞总数反而减少、降低。 而伤寒、副伤寒杆菌等革兰阴性杆菌感染，与很多呼吸道病毒感染，如流感病毒、巨细胞病毒、新型冠状病毒一样，常常引起血白细胞、中性粒细胞减少。 引起血淋巴细胞病理性增多的感染性疾病主要为病毒感染，包括腺病毒、巨细胞病毒、柯萨奇病毒、流行性腮腺炎、传染性单核细胞增多症、流行性出血热，且感染后常常可在外周血中检出异形淋巴细胞，因此，临床上将淋巴细胞作为血清学的参考指标。此外，百日咳杆菌、结核分枝杆菌、布鲁氏杆菌等特殊细菌感染，也会引起淋巴细胞病理性增多。 因此，单凭借血常规的变化作为区分细菌感染与病毒感染，具有一定局限性，还需要结合其他炎症指标、临床表征等加以推测、判断。 2  血沉（ESR） 血沉，又称为红细胞沉降率，指红细胞在一定条件下沉降的速率，可作为许多感染和非感染疾病诊断的辅助参考指标。发生急性细菌性炎症 2~3 天后即会出现 ESR 加快，但缺乏特异性，且常规受血浆中蛋白比例、红细胞数量及形状等多种因素影响。多版本的《新型冠状病毒感染的诊疗方案》中均指出多数新冠病毒感染患者 ESR 会升高。风湿热、结核病时，因纤维蛋白原及免疫球蛋白增加，ESR 明显加快。作为一种常用的非特异性炎症指标，目前血沉常用于评估多种器官慢性感染的指标。 3  抗链球菌溶血素 O（ASO） 溶血素 O 是 A 群溶血性链球菌产生的有溶血活性的代谢产物，相应的抗体称为 ASO。近期内 A 族溶血性链球菌感染后血中会出现 ASO，可见于急性上呼吸道感染、皮肤和软组织感染，也可见于丹毒、活动性风湿热、风湿性关节炎、风湿性心肌炎、急性肾小球肾炎等。ASO 测定对于诊断 A 族链球菌感染具有临床价值，其存在及含量在一定程度上可反映感染的严重程度。 4  C-反应蛋白（CRP） CRP 是一种由肝细胞产生的急性时相反应蛋白，能与肺炎链球菌细胞壁 C-多糖结合，广泛存在于血清和其他体液中，是临床上运用最广泛的感染诊断指标之一。机体受到微生物入侵或组织损伤等炎症性刺激后 6~8 小时 CRP 即开始升高，24~48 小时达到高峰，在感染好转后其水平显著下降，1 周内可恢复正常。 CRP 己被证实可用于鉴别细菌和病毒感染。细菌感染时 CRP 升高，升高幅度与感染程度相符合，且革兰阴性菌感染时升高幅度一般比革兰阳性菌感染高；病毒感染时，CRP 正常或呈现低度升高，通常不超过 50 mg/L，极少超过 100 mg/L。多版本《新型冠状病毒感染诊疗方案》指出多数新冠病毒感染患者外周血 CRP 升高，其进行性上升是重型、危重型患者的临床预警指标。 5  降钙素原（PCT） PCT 是一种糖蛋白，由 116 个氨基酸组成，分子量为 13 kDa。正常生理状态下 PCT 由甲状腺 C 细胞产生，在血液中水平较低。在炎症刺激特别是细菌感染、脓毒血症状态下，机体多个组织均可产生 PCT，PCT 水平明显升高，但在病毒感染的病人中 PCT 仅轻度升高。多版本《新型冠状病毒感染诊疗方案）》中指出多数新冠病毒感染患者 PCT 正常。因此，通过测量人体血清中 PCT 的水平，可以初步鉴别细菌感染与非细菌感染。 PCT 在机体感染开始后的最初 2~3 小时即可测得，12~48 小时到达峰值。与传统的生物标志物相比，PCT 的半衰期接近 24 h，且几乎不受肾功能水平、激素治疗及免疫抑制剂的影响。独特的生物学特点，使 PCT 对机体感染的反映具有快速准确的特征。 6  淀粉样蛋白 A（SAA） 作为急性时相反应蛋白，正常人体内的 SAA 含量较低，在炎症刺激急性期，SAA 在感染 3~6 小时开始升高，半衰期约 50 分钟，清除病原体后又可迅速降低至正常水平。 SAA 核心的临床价值在于对病毒性感染的鉴别。在流感病毒、呼吸道合胞病毒、腺病毒等多种病毒感染急性期，SAA 能较显著地升高至 10~100 mg/L，而血白细胞、CRP、PCT 等指标一般无明显升高。动态监测 SAA 水平变化，12~24 小时复检，SAA 水平持续升高在 10~100 mg/L，临床上提示病毒感染可能性大。SAA 在细菌感染急性期的水平显著高于病毒感染急性期，SAA 水平持续高于 100 mg/L，临床上考虑为细菌感染急性期可能极大。不同类型的细菌感染都能引起机体 SAA 水平上升，但 SAA 在革兰阳性菌与革兰阴性菌感染时的升高水平无明显差异。 因此，根据 SAA 升高的程度或与其他指标联合运用，是判断病毒感染，监测病程及用药疗效的优选血清学指标。 7  白介素 6(IL-6) IL-6 属于糖蛋白家族，当受到特定的诱导物刺激时可由多种机体细胞分泌，在感染、炎症反应中处于细胞因子网络的中心地位，可刺激肝脏合成分泌 CRP、SAA 和纤维蛋白原等急性时相反应蛋白。IL-6 在细菌感染与病毒感染时升高水平无太大差异，不过其变化比 CRP 更早，细菌感染时 IL-6 迅速升高，PCT 在 2 小时后增加，而 CRP 在 6 小时后才迅速增加，因此可用来辅助急性感染的早期诊断。 IL-6 水平与感染严重程度和预后密切相关，多版本《新型冠状病毒感染诊疗方案》中指出外周血 IL-6 进行性上升是重型/危重型新冠病毒感染患者的早期预警指标。 8  人中性粒细胞载脂蛋白 (human neutrophil lipocalin，HNL) HNL 主要存在于外周血中性粒细胞二级颗粒中，在细菌感染时，HNL 由活化中性粒细胞或损伤上皮细胞释放至细胞外，使血液中 HNL 含量迅速升高。研究显示，细菌感染患者血清中 HNL 的浓度显著高于病毒感染组与健康组（如图 1）。因此，中性粒细胞载脂蛋白（HNL）可以作为细菌感染与病毒感染鉴别诊断的特异性标志物，为细菌感染的临床诊断提供可靠的血清学依据。 图 1 （来源：参考文献 1） 无论是实验室检测结果还是影像学资料，都缺乏病原特异性，各项指标单独进行病原学鉴别诊断时特异性均不足，病原学诊断还要依靠病原特异性更强的实验室检测。 9  聚合酶链反应 (polymerase chain reaction，PCR) 对于急性呼吸道感染患者，通过获取痰液、肺泡灌洗液等标本进行病原体核酸恒温扩增检测，从而快速确定肺部感染病原体，进而指导选择合理的抗生素进行个体化抗感染治疗，以便取得良好的临床学效果和效率。 目前在市场上，病原体核酸恒温扩增芯片检测可以对痰液、肺泡灌洗液等非血液呼吸道标本进行检测（图 2），可检出病原体种类包括细菌、病毒、真菌等。尤其是可以对苛养菌和不可培养的病原体进行快速检测，其检出阳性率明显高于传统培养法，且其检测快速可靠，整个过程在数小时内即可完成，这适合在临床一线应用中推广，并将为个性化治疗下呼吸道感染提供重要的参考依据，避免了大包围、广覆盖式抗生素治疗。 图 2 肺泡灌洗液病原体核酸恒温扩增检测（来源：作者提供） 10   高通量基因测序技术 (next-generation sequencing，NGS) 近年来，随着基因组学技术的发展，越来越多的诊断病原体方面价值较高的实验检测项目在临床上应用，如高通量二代基因测序。高通量基因测序技术也称下一代测序技术，包括了全基因组测（WGS）、宏基因组测序（mNGS）、靶向基因组测序（tNGS），其中 WGS 和 mNGS 属于无靶向的高通量测序，可以对数十万到数百万条 DNA 分子序列进行无偏倚读取（图 3、4）。 WGS 检测的是标本培养分离后的纯菌落，进而获取全部基因信息，而 mNGS 则是直接检测送检标本，进而获取所需的基因信息。应指出的是，病原学培养及其药敏分析，仍然是确认感染的金标准。 肺泡灌洗液全套病原微生物宏基因组检测（宏基因组测序，mNGS）（来源：作者提供） 肺泡灌洗液吸道病原体多重联合检测（靶向基因组测序，tNGS）（来源：作者提供） 11  快速现场评估技术 随着感染病原体检测技术的发展，检测技术愈加简化、快速、向床旁化发展，由医护人员在床旁、操作室、手术室等诊疗现场即时操作，短时内即可获得初步结果，为早期判断病原体提供了极大的临床意义。 快速现场评估（Rapid On-Site Evaluation，ROSE）是在利用穿刺、活检、刷片等方法收集标本时，在基本不损失标本的前提下，现场对所取得的标本进行快速制片、染色和判读的快速评估技术。ROSE 技术可以分为指导感染性疾病诊疗的快速现场微生物学评价（microbiological ROSE，M-ROSE）和指导肺部良恶性病变诊疗的快速现场细胞学评价（cytological ROSE，C-ROSE）。对于感染性疾病患者，特别是肺部复杂感染、重症感染等特殊病患，M-ROSE（可简称床旁快速微生物学检测）能快速获得病原学依据，鉴别致病菌与定植菌，最终实时指导临床用药。 左图：肺泡灌洗液隐球菌图片；右图：肺泡灌洗液奴卡菌图片（来源：南医三院呼吸与危重症医学科 ROSE 团队提供） 迄今为止，尚无任何单一指标能早期、可靠地鉴别病毒与细菌感染，且保持敏感性和特异性俱佳。只有病史分析、体格检查、临床表现、多种检测技术相结合的组合式方案，才能够提高鉴别诊断的准确性。 本文作者：南方医科大学第三附属医院  呼吸与危重症医学科  张达成 本文首发于丁香园旗下专业平台：丁香园呼吸时间策划：阿斯题图：站酷海洛 参考文献 1. Distinction between bacterial and viral infections by serum measurement of human neutrophil lipocalin (HNL) and the impact of antibody selection. Journal of Immunological Methods, 2016, 432:82-86.

隐源性机化性肺炎合并肺隐球菌病 1 例报告 Cryptogenic mechanical pneumonia complicated with pulmonary cryptococcosis:  a case report 易燊雯，雷 靖，谷 伟，叶 亮*  (南京医科大学附属南京医院呼吸科，江苏南京 210006) 引用 易燊雯, 雷 靖, 谷 伟, 等. 隐源性机化性肺炎合并肺隐球菌病 1 例报告[J]. 世界临床药物, 2024, 45(11): 1182-1186.  DOI:10.13683/j.wph.2024.11.011. 作者简介 易燊雯，硕士研究生，研究方向：呼吸系统疾病的诊治。  通信作者：叶亮，副主任医师，副教授，硕士研究生导师，研究方向：呼吸系统疾病的诊治。 基金项目：江苏省卫健委医学科研重点项目(ZDB2020012)；南京市卫 生科技发展重点项目(ZKX21041) 摘要 76 岁男性出现畏寒发热症状，予完善检查排除其他诊断，且反复抗感染治疗无效后，临床考虑隐源性机化性肺炎，予激素对症治疗，症状好转。后续治疗中患者 2 次出现症状反复，首次为隐源性机化性肺炎激素减量后复发，第 2 次为合并肺隐球菌感染。本案例提示，隐源性机化性肺炎临床上相对少见，在排除感染性疾病及其他非感染性疾病后，应考虑该病可能。隐源性机化性肺炎对激素治疗反应相对较好，但激素减量或疗程过短时常复发，同时患者使用激素治疗后处于免疫抑制状态，易于合并特殊病原体感染。希望通过此例患者的诊断与治疗，一方面提高临床医生对隐源性机化性肺炎激素治疗的认识 ；另一方面提高隐源性机化性肺炎激素治疗过程中合并特殊病原菌感染的识别能力，减少误诊、漏诊的发生。 关键词 隐源性机化性肺炎 ；肺隐球菌病 ；诊断 ；治疗 章节导览 1 病历资料 2 诊疗经过 3 讨论 文章节选 隐源性机化性肺炎(cryptogenic organizing  pneumonia，COP) 是特发性间质性肺炎 (idiopathic  interstitial pneumonia) 主要类型之一。该病临 床症状及影像学表现多样，因而极易被误诊，治疗 上对糖皮质激素敏感，但复发率也相对较高，同时 激素治疗过程中易并发感染，给诊断和治疗带来挑战。COP 发病率为 1.10/10 万，在临床上相对少见， 而 COP 合并隐球菌感染临床上则更为罕见 。现将笔者收治的 1 例 COP 合并肺隐球菌病报道如下。 ↑长按二维码阅读原文 聚焦药物综合评价  促进临床合理用药 请看《世界临床药物》！ 本刊为月刊，大16开。邮发代号4-302，全国各地邮局均可订阅。 定价：26元，全年312元。 订阅电话：021-62790477-751 订阅传真：021-62473200 订阅邮箱：guohx@pharmadl.com END 如需获取更多数据洞察信息或公众号内容合作，请联系医药地理小助手微信号：pharmadl001