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辉瑞
的ADC版图:拥有最多已上市ADC产品的企业
2024-04-01
·
交易
·
药智网
抗体药物偶联物
上市批准
并购
引进/卖出
多肽偶联药物
2023年是抗体偶联药物(ADC)交易爆发的一年,其中最为引人注目的是
辉瑞
公司以430亿美元收购
Seagen
,刷新了ADC领域的交易规模纪录。 ADC领域,
辉瑞
布局已久。在收购
Seagen
之前已有2款商业化产品,分别是
Mylotarg
和
Besponsa
,来自2009年以680亿美元收购的
惠氏(Wyeth)
。 收购
Seagen
后,
辉瑞
又获得4个已获批ADC产品,包括
Adcetris
、
Padcev
、
Tivdak
、以及合作伙伴
荣昌生物
开发上市的
Disitamab vedotin
。同时,
Seagen
还带来众多临床阶段的ADC管线。另外,
辉瑞
还从
和铂医药
引进了一款
MSLN
靶向ADC。 通过多次交易,
辉瑞
已成为拥有最多ADC产品的企业。首个ADC艰难的探索之路 追溯
辉瑞
研发ADC历史,可以发现
FDA
批准的首个ADC药物
Mylotarg(吉妥单抗)
就来自
辉瑞
,于2000年获
FDA
加速批准上市,用于
CD33
阳性AML患者。 不过,后来在临床试验未能继续证实这款药物的临床获益,并且显示其与化疗相比具有更高的毒性后,
辉瑞
公司主动将该药物撤出美国市场。 2017年,鉴于
AML
患者的迫切需求,
Mylotarg
重新获得美国
FDA
批准,用于
AML
的成人和2岁及以上儿童患者。 同年,
辉瑞
的第二款ADC药物
Besponsa(inotuzumab ozogamicin,奥加伊妥珠单抗)
在欧盟和美国获批上市,用于前体B细胞急性淋巴细胞性白血病。
Besponsa
是一种靶向
CD22
的抗体药物偶联物,由
Inotuzumab(伊珠单抗)
,通过可切割连接子,与
ozogamicin
偶联而成,属于第三代ADC产品。 但是
Besponsa
市场表现并不突出,2023年收入2.36亿美元,同比增长7.8%。 此外
辉瑞
还有不少临床前期的ADC管线,但是亮眼管线不多。430亿美元成为ADC富翁
Seagen
是ADC领域的先驱公司,有着深厚的ADC研发底蕴,以及众多的ADC管线。 迄今为止全球获批上市的ADC药物共16个,
Seagen
公司拥有3个自主研发的上市ADC,(Adcetris、
Padcev
、
Tivdak
),1个合作开发的上市ADC(与
荣昌生物
联合开发的
Disitamab vedotin
),还有2款使用了
Seagen
的ADC技术(
Polivy
和
Blenrep
)。 完成收购
Seagen
后,
辉瑞
旗下的已上市ADC药物队伍增至6个,成为拥有最多ADC药物的公司。 图1
辉瑞
已上市ADC产品(蓝色)图片来源:
辉瑞
肿瘤创新日活动PPT表1.
辉瑞
已上市的ADC药物来源产品名称/活性成分靶点适应症上市日期2023年销售额(亿美元)2009年收购
惠氏(Wyeth)
Mylotarg
吉妥珠单抗
CD33
急性髓系白血病
上市:美国 2000.05(2010年撤市,2017.09重获
FDA
批准)——Besponsa
奥加伊妥珠单抗
CD22
前体B细胞淋巴细胞白血病
上市:欧洲 2017.07美国 2017.082.362023年收购
Seagen
(其中,
维迪西妥单抗
为Seagen从
荣昌生物
引进)
Adcetris维布妥昔单抗
TNFRSF8(CD30)淋巴瘤
TNFRSF8
(
CD30
)淋巴瘤上市:美国 2011.0816.5Padcev Enfortumab vediotinNectin-4
尿路上皮癌
上市:美国 2019.1210.3Tivdak
Tisotumab
vedotin-tftvTF
宫颈癌
上市:美国 2021.090.64爱地
希维迪西妥单抗
HER2
胃癌
、
尿路上皮癌
上市:中国 2021.06未披露资料来源:
辉瑞
、博药整理Adcetris Adcetris(
brentuximab vedotin)
是
Seagen
的首发管线,于2011年首次获
FDA
批准,用于
系统性间变性大细胞淋巴瘤(sALCL)
和
霍奇金淋巴瘤(HL)
;于2020年5月,获得我国国家药品监督管理局(NMPA)批准,进入中国市场。
Adcetris
是全球第一款获批上市的第二代 ADC 药物,在临床疗效和安全性上都优于第一代。该药由抗
CD30
单克隆抗体brentuximab和微管破坏剂MMAE(monomethyl auristatin E),通过蛋白酶可裂解连接子(linker)连接。这一连接子在血液循环中保持稳定,被表达
CD30
的细胞摄入后释放MMAE。
Adcetris
上市后商业化表现优秀,销售额逐年增长。2023年
Adcetris
销售额为16.5亿美元,同比增长12%。 2024年3月13日,
辉瑞
公布
Adcetris
联合疗法用于治疗
复发/难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤(R/R DLBCL)
患者的3期试验积极数据。分析显示,与活性对照组相比,接受Adcetris联合疗法患者的总生存期(OS)获得显著改善。
辉瑞
将与
FDA
讨论相关的监管递交,如果成功获批,Adcetris 将从较小的市场拓展到
DLBCL
这一更大的应用市场。
Padcev Padcev(enfortumab vediotin)
是
Seagen
上市的第二款ADC药物,与
安斯泰来
联合开发,由靶向nectin-4的全人源性IgG1单抗与MMAE通过可裂解二肽连接子连接。 2019年12月,
FDA
加速审批
Padcev
上市,用于接受过
PD-1
/
PD-L1
抑制剂和铂类化疗药物的
局部晚期或转移性尿路上皮癌
治疗,
EV-201
试验结果显示,相较前期治疗方案
Padcev
的客观缓解率达44%(55/125)。2021年7月,
Padcev
获得了
FDA
完全批准,且将适应症扩展为接受过
PD-1
/
PD-L1
抑制剂治疗且不符合
顺铂
治疗的
局部晚期或转移性尿路上皮癌
患者。 2023年12月,
FDA
又提前批准
PADCEV
联合
PD-1
单抗K药(帕博利珠单抗)一线治疗
局部晚期或转移性尿路上皮癌
,成为全球首个获批的“
PD-1
+ADC”组合疗法。数据显示,联合疗法患者的OS是化疗组患者的近2倍,降低患者死亡风险达53%。图片来源:
辉瑞
肿瘤创新日活动PPT接下来,
Padcev
将继续向
肌层浸润性膀胱癌(MIBC)
进军,包括
顺铂
耐受和
顺铂
不耐受人群,Ⅲ期研究EV-304和EV-303的数据将在2026年和2027年读出。图片来源:
辉瑞
肿瘤创新日活动PPT自
Padcev
获批上市以来,销售额快速增长,2023年销售额迈过10亿美元门槛,达到10.3亿美元。
辉瑞
高管曾表示,
Padcev
具有形成“杰出拳头产品”的潜力,认为其年销售额或能超过30亿美元。后劲十足开发“下一代”ADC平台 在2月底举办的
肿瘤
创新日活动上,
辉瑞
宣布,完成Seagen后重组
肿瘤
部门,将
肿瘤
药物的开发和商业化纳入一个独立的部门,由公司前研发主管Chris Boshoff领导。 公司将进一步加强ADC药物的开发,正在开发的“下一代”ADC平台,将结合
辉瑞
的蛋白质工程、抗体设计能力项目和
Seagen
的ADC技术,瞄准新靶点、改进差异化有效载荷,推出业内最广泛的ADC产品组合。
辉瑞
披露的重点推进的临床阶段和临床前的ADC项目有8款。 表2.
辉瑞
重点推进的ADC管线来源产品名称靶点适应症研发阶段Seagen(并购)Sigvotatug vedotinIB6
非小细胞肺癌
临床Ⅲ期Felmetatug vedotinB7H4
乳腺癌
临床Ⅰ期
PDL1
V (PF-08046054)
PD-L1实体瘤
PD-L1
实体瘤临床Ⅰ期CEACAM5C (PF-08046050)CEACAM5
实体瘤
临床Ⅰ期35C (PF-08046044)
CD30
淋巴瘤
临床Ⅰ期35T (PF-08046045)
CD30
血液癌
临床Ⅰ期PDL1iT (PF-08046037)
PD-L1肺癌
PD-L1
肺癌、
头颈鳞癌
、
黑色素瘤
临床前
和铂医药(license in)
MesoC2 (PF-08052666)
MSLN实体瘤
MSLN
实体瘤临床Ⅰ期资料来源:
辉瑞
、博药整理
辉瑞
在研ADC中多数来自
Seagen
的ADC平台,其中进展较快的几款使用与
Seagen
已上市ADC同样的蛋白酶可切割mc-vc-PABC连接子与MMAE组合,例如:Sigvotatug vedotin、
Felmetatug vedotin
、PDL1V (PF-08046054)。
Sigvotatug vedotin Sigvotatug vedotin
是一款潜在“first-in-class”整合素β6靶向ADC药物。该药通过对抗体的工程化改造让它对整合素β6(IB6)具有特异性,从而不与其他整合素结合,提高了该ADC的
肿瘤
选择性。目前正在进行2-3线未经
紫杉醇
治疗的
非鳞状非小细胞肺癌
人群的Ⅲ期临床试验,结果预计将在2026或2027年公布。
Felmetatug vedotin Felmetatug vedotin
是一款B7-H4定向vedotin ADC,目前处于Ⅰ期临床阶段,初步结果(SGNB7H4V-001)显示
Felmetatug vedotin
在
乳腺癌
和其他
实体瘤
患者中显示出良好的抗
肿瘤
活性和可控的安全性。 PDL1V (PF-08046054) PDL1V是一款潜在“first-in-class”
PD-L1
靶向ADC。在临床前研究中,该药在
PD-L1
低表达或表达异质性高的动物模型中也展现出抗癌活性。在
PD-L1阳性头颈鳞状细胞癌(HNSCC)
PD-L1
阳性头颈鳞状细胞癌(HNSCC)患者中进行的Ⅰ期临床试验中,
PF-08046054
表现出有利的初步疗效。 在下一代ADC中,
辉瑞
对payload、linker都进行了改进,例如使用新型TOPO1为payload:CEACAM5C (PF-08046050)、35C (PF-08046044)、MesoC2 (PF-08052666);新型
Auristatin
为payload:35T (PF-08046045);新机制payload:PDL1iT (PF-08046037)。图片来源:
辉瑞
肿瘤创新日活动PPTCEACAM5C (PF-08046050) CEACAM5C是一款
CEACAM5
靶向ADC,由
Seagen
和
赛诺菲
联合开发,使用具有潜在“Best-in-Class”的TOPO1抑制剂,药物抗体比(DAR)为8。
PF-08046050
在
CRC
和
肺癌
PDX模型中展现出了显著的抗
肿瘤
效果。目前正在进行Ⅰ期剂量递增研究。图片来源:
辉瑞
肿瘤创新日活动PPT35C (PF-08046044) 35C 是一款
CD30
靶向ADC,采用了新的TOPO1抑制剂作为payload,临床前展现出更好的耐受性和质量窗口。 MesoC2 (PF-08052666) MesoC2是一款靶向
人间皮素(MSLN)
的ADC,来自
和铂医药
HarbourMice平台产生。2023年12月,
辉瑞
与
和铂医药
子公司
诺纳生物
达成全球权益合作,以5300万美元预付款和近期付款,引进该药。根据协议,
诺纳生物
获得5300万美元预付款,及最高10.5亿美元里程碑付款和特许权使用费。 35T (
PF-08046045)
35T是一款新一代
CD30
靶向ADC,采用新一代
Auristatin
为payload,耐受性更好,目前已进入I期临床。 PDL1iT (PF-08046037) PDL1iT是一款新机制的ADC,旨在向
肿瘤
微环境递送免疫刺激
TLR7
激动剂,与PDL1抗体相比,PDL1iT表现出更好的疗效。
辉瑞
预计将在2024年提交IND申请,目标适应症包括
NSCLC
、
HNSCC
和
黑色素瘤
。图片来源:
辉瑞
肿瘤创新日活动PPT小结
辉瑞
在ADC领域拥有悠久的历史,曾在2000年推出全球首个ADC药物
Mylotarg
,但由于安全性和获益问题,2010年无奈撤市;2017年,
辉瑞
又推出
Besponsa
,同时带着改良版
Mylotarg
回归。但或许由于这两个ADC商业回报都不算出色,2023年
辉瑞
决定并购ADC领域的先驱公司
Seagen
。 Seagen的加入为
辉瑞
肿瘤
板块注入了强大的活力,带来了三个已上市的ADC产品,其中两个的年销售额更是突破十亿美元大关。不仅如此,Seagen还为
辉瑞
带来了众多ADC在研管线,通过整合
Seagen
的研发资源和能力,
辉瑞
将进一步丰富其ADC产品组合。展望未来,ADC有望成为
辉瑞
的优势领域,和最重要的收入来源。 参考来源:1.
辉瑞
肿瘤
创新日活动PPT2. BiG生物创新社:Besponsa:
辉瑞
第二款ADC,这次“命运”会好点吗?3. Drugs and technology公众号:
辉瑞(Pfizer)
ADC管线4. 同写意:买下ADC巨头一年后:
辉瑞
与它的抗
肿瘤
王国来源 | 博药(药智网获取授权转载)撰稿 | 游游责任编辑 | 八角声明:本文系药智网转载内容,图片、文字版权归原作者所有,转载目的在于传递更多信息,并不代表本平台观点。如涉及作品内容、版权和其它问题,请在本平台留言,我们将在第一时间删除。商务合作 | 王存星 19922864877(同微信) 阅读原文,是受欢迎的文章哦
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机构
Pfizer Inc.
Seagen Inc.
Wyeth AB
[+6]
适应症
急性髓性白血病
髓系白血病
淋巴细胞白血病
[+20]
靶点
MSLN
CD33
CD22
[+5]
药物
吉妥珠单抗
奥加伊妥珠单抗
维布妥昔单抗
[+16]
标准版
¥
16800
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