Felmetatug vedotin

2月4日，辉瑞公布的2024年业绩文件中，提到辉瑞已经对29亿美元的无形资产计提了减值，其中包括从荣昌生物引进的维迪西妥单抗。 维迪西妥单抗是一款抗HER2 ADC。2021年8月，荣昌生物将维迪西妥单抗以首付2亿美元、总里程碑24亿美元的价格授权给美国ADC巨头Seagen，创下中国当年单药海外授权记录。 辉瑞收购Seagen公司后，维迪西妥单抗归入辉瑞旗下。这次辉瑞决定，对维迪西妥单抗的无形资产减值2亿美元，这与当年Seagen的首付款价值相当，引发外界对“辉瑞退货”的猜测。 维迪西妥单抗的适应症开发正在加紧推进。今年1月，“维迪西妥单抗联合特瑞普利单抗治疗局部晚期或转移性尿路上皮癌”Ⅰb/Ⅱ期研究发表在《肿瘤学年鉴》上，试验中观察到的客观缓解率达73.2%，中位总生存期达33.1个月，这是迄今为止晚期尿路上皮癌ADC联合PD-1获得的最高ORR和最长OS数据。 这样一款好药，辉瑞不准备开发了？ 有知情人士认为：辉瑞的减值决定并不是想要退货，更可能是辉瑞对Seagen资产的重新评估。“因为2月13日至15日，辉瑞还要在ASCO泌尿生殖系统癌症研讨会上报告维迪西妥单抗的研究结果。” 重新评估Seagen资产 维迪西妥单抗是中国创新药的代表品种，是首个获得FDA、NMPA突破性疗法双重认定的ADC。2021年6月维迪西妥单抗在中国上市，成为首款国产ADC。目前维迪西妥单抗已经在中国获批胃癌和尿路上皮癌两个适应症。 维迪西妥单抗赶上了全球ADC开发的浪潮。2021年8月，Seagen公司向荣昌生物抛出了橄榄枝，希望引进维迪西妥单抗，首付款就开出了2亿美元，总费用26亿美元。 但值得注意的是，26亿美元的估价是Seagen给的，辉瑞可能另有想法。 2023年是ADC交易市场最为火热的一年，辉瑞以430亿美元的天价收购Seagen公司。2024年刚好是收购后的第一个完整财年。辉瑞终于有时间冷静下来，仔细对Seagen管线梳理一番。 2024年辉瑞财务报表中，“其他成本扣除”一项达到了43.8亿，2023年这一数字只有2亿美元。很明显，辉瑞过去一年对手里的资产进行了大盘整，这其中就包括29亿美元的无形资产减值。 辉瑞的减值项目涉及至少五项管线资产，大部分是Seagen公司当时收购或者在研的项目，包括B7H4 ADC、Felmetatug vedotin的10亿美元减值、口服酪氨酸激酶抑制剂图卡替尼的4亿美元减值、维迪西妥单抗的2亿美元减值。 辉瑞比Seagen公司更理性，公司认为：市场竞争加剧，必须对相关资产的估值进行调整。 在财报电话会上，辉瑞管理层表示，2024年，公司实施了40亿美元的成本削减计划，包括对29亿美元的无形资产减值，目的是将资源和精力投入到对未来增长更有益的项目中去。 临床研究仍在进行 辉瑞虽然是砍了自己一刀，但这一举动却在中国引发讨论。因为在此之前，无论Seagen还是辉瑞都曾表现出对维迪西妥单抗的浓厚兴趣。 Seagen和辉瑞对维迪西妥单抗的开发都集中于尿路上皮癌，这是第二高发的泌尿系统肿瘤。Seagen早在2021年就开展了研究，到2023年初，Seagen已经将初治尿路上皮癌适应症推进到了III期临床。 辉瑞也曾多次对外提及对维迪西妥单抗的开发信心。 2024年2月底，辉瑞主办的肿瘤日活动中，提及维迪西妥单抗的次数达到18次，相关表述包括维迪西妥单抗令人兴奋、针对这款药有雄心勃勃的开发计划。同时重点提到了正在开展的维迪西妥单抗联合PD-1一线治疗尿路上皮癌的III期临床研究。 今年2月13日，美国临床肿瘤学会泌尿生殖系统癌症研讨会将召开，辉瑞已经敲定了一个口头报告，展示维迪西妥单抗联合K药的头对头标准疗法的III期试验结果。 即便如此，辉瑞也没有被数据冲昏头脑。 尿路上皮癌一线治疗的市场已经变得拥挤，辉瑞手上就还有全球唯一一款上市的Nectin-4 ADC维恩妥尤单抗。该药已获FDA批准三项适应症，从尿路上皮癌三线到一线疗法全部覆盖。而且，这款药并无靶向检测需求，辉瑞目前的资源可能会更多向维恩妥尤单抗倾斜。 此外，维迪西妥单抗与“ADC神药”德曲妥珠单抗作用机制相同，德曲妥珠单抗目前也在开发尿路上皮癌一线适应症，还未获得批准，辉瑞可能也在预想两款药物交锋。 截至目前，辉瑞官网管线列表中，维迪西妥单抗的三项临床试验显示仍在进行。维迪西妥单抗的后续价值，恐怕还要等海外数据出来才有结果。 撰稿丨李傲 编辑丨江芸 贾亭 运营｜雾纪 插图｜视觉中国 声明：健识局原创内容，未经许可请勿转载 全球最大的基因测序企业，被我国列入不可靠实体清单 默沙东改策略，暂停向中国供应HPV疫苗 新事 | K药再次称王

氨基观察-创新药组原创出品 作者 | 武月 当辉瑞在2月4日的财报电话会上宣布计提29亿美元无形资产减值时，市场的目光再次聚焦ADC赛道。 其中，10亿美元的“沉没成本”，直指其B7-H4 ADC药物Felmetatug vedotin的研发终止。B7-H4，这个曾被寄予厚望的ADC新兴靶点，再次迎来一大挫折。 尽管Felmetatug vedotin早期临床数据不错，但辉瑞认为最新数据不足以改变现有标准疗法，因此，其决定终止研发。 这并非B7-H4靶点的首次挫折。2024年，辉瑞、Genmab先后终止B7-H4双抗项目，Mersana日前公布的B7-H4 ADC emiltatug ledadotin 1期临床数据，也未能达到预期。更重要的是，在外界看来，治疗越来越有可能仅限于B7-H4高表达率患者。 这意味着，药企或许需要一种生物标志物策略来识别最有可能受益的患者。而这种前瞻性测试、设计，无疑需要药企改变现有临床实践。 科学探索的复杂性和不确定性，注定了新药研发这条道路上充满了失败的风险。但创新药研发的魅力恰在于此。在GSK启动B7-H4 ADC HS-20089国际临床，NextCure决定最后一搏之际，B7-H4的故事远未终结。 正如默沙东全球研发总裁Dean Li所说，每个失败案例都是靶点生物学认知的必经之路。当科学探索遭遇阶段性挫折时，真正的价值往往在技术迭代与认知升级中悄悄孕育。 / 01 / ADC潜力新靶点 在细胞免疫反应中，T细胞的增殖和活化不仅需要T细胞受体TCR提供的第一信号，还需要共刺激分子提供的第二信号。B7家族正是目前发现的共刺激分子家族之一。 研究证明，B7家族与肿瘤进展关联密切，在肿瘤免疫、自身免疫病和器官移植的临床治疗中发挥着十分重要作用，被大家熟知的PD-L1就是B7家族成员之一。 B7-H4也是B7家族的重要成员之一，其能够通过参与多种细胞信号转导通路，增强肿瘤细胞的增殖、侵袭、转移和抗凋亡能力，从而促进肿瘤进展。 研究证实，B7H4在正常组织中表达有限，但在多种肿瘤中过表达，三阴乳腺癌（TNBC，74%）、卵巢癌（OVC，77%）、子宫内膜癌（EC，94%）以及胆管上皮癌（CCA，89%）。 此前B7-H4靶点一度认为是另一个肿瘤免疫靶点，随着发现其在乳腺癌、卵巢癌及子宫内膜癌等肿瘤细胞中高表达，ADC成为B7-H4新的希望。 尤其，翰森制药的B7-H4 ADC HS-20089公布的首次人体试验数据显示，B7-H4 ADC对三阴乳腺癌的可评价治疗效果，整体有效率已达30%。从HER2、TROP2和B7-H4三阴性乳腺癌的治疗模式来看，B7-H4是继HER2、TROP2后最具潜力的新靶点。 市场火热之际，B7-H4 ADC领域曾接连诞生了超10亿美元的重磅BD。2023年，GSK以15.7亿美元引进翰森制药的HS-20089； 同年7月，映恩生物将DB-1312（B7-H4 ADC）授权给百济神州，达成最高13亿美元的合作。 除此之外，阿斯利康也早有布局。其在斥巨资买入第一三共多条ADC管线后，采用自研的TOPO1i平台开发的B7-H4 ADC AZD8205，目前处于I/II期。 目前，全球针对B7-H4靶点开发的药物超过10款，包括双抗、ADC等，但还没有靶向B7-H4的治疗或药物获批上市。 ADC则被不少药企押注。 / 02 / 撤退与荆棘 2024年1月，辉瑞宣布停止内部研发的B7-H4/CD3双抗，转而支持Seagen的B7-H4 ADC。 显然，当时的辉瑞在评估过数据后，认为ADC才是应该走的路。 2024年11月，Genmab在三季度收益电话会议上披露了重新排序的产品线，三个抗体项目被放弃，其中就包括CD3/B7H4双抗GEN1047，正处于针对实体瘤的I/II期试验。 Genmab CEO在电话会议上表示：“这些项目根本无法满足我们内部设定的高标准，即真正拥有差异化的治疗候选药物。” 辉瑞、Genmab终止项目之后，B7-H4双抗领域的竞争大幅减少，ADC成为核心角逐场。然而，这一段时间以来，围绕着B7-H4的预兆并不好。 辉瑞通过收购Seagen获得了Felmetatug vedotin，在2024年2月的研发日活动中，还曾将其列为潜在的重磅炸弹药物之一。 然而，在今年2月4日，辉瑞评估现有临床数据后认为，Felmetatug vedotin不太可能在晚期实体瘤患者（包括三阴性乳腺癌）的标准化疗方案中取得有意义的改善。同时，辉瑞强调没有发现新的安全信号。 换句话说，辉瑞认为临床效果不佳而决定终止临床，并计提10亿美元资产减值。 而此前，Seagen发布的I期临床试验显示，截至2023年7月10日，乳腺癌患者ORR为25%，卵巢癌患者ORR为20%，子宫内膜癌患者ORR为6.25%，胆道癌患者ORR为18.2%、肺癌患者ORR为16.6%。 辉瑞也曾对外表示，Felmetatug vedotin在所有TNBC患者人群中取得了治疗效果。42名TNBC患者ORR为21%，然而，直接的交叉试验比较很复杂。其中16名B7-H4表达>25%的患者ORR为35%，26名B7-H4表达率低于25%或未知的患者中，ORR仅为12%。 就在辉瑞宣布终止Felmetatug vedotin临床前一个月，Mersana公布了B7H4 ADC新药XMT-1660的最新1期临床数据，并计划扩展TNBC临床研究，同时宣布获得FDA的快速通道资格（针对TOP1i ADC后线治疗）。 数据显示，仅在B7-H4高表达患者中观察到PR，中剂量组ORR为23%，高剂量组ORR为22%。在B7-H4表达低于70%的患者中，ORR为0%。 相比早期数据下降，并且这样的数据，在外界看来，治疗越来越有可能仅限于B7-H4表达率高的患者。 此外，虽然Mersana声称普遍具有良好的耐受性，但它揭示了令人担忧的毒性：任何等级的38%患者都会出现肝酶增加，14%的患者在3级时会出现肝酶增加。 这也使得市场看衰其发展前景，导致公司股价大跌。数据发布后，Mersana当天股价大跌44.62%，目前市值仅不足7500万美元。 显然，双抗之后，关于B7-H4 ADC的临床开发，也正在变得越来越复杂。 / 03 / 未来谁能上岸 B7-H4尚未成药，但仍有人在入局。 1月10日，NextCure宣布LNCB74（B7-H4 ADC）完成了1期临床首例患者给药。 此前，NextCure基于陈列平教授的背书，开发Siglec-15单抗而名声大燥，但随着Siglec-15单抗的开发失败，公司走向衰败，多个管线终止以及人员精简。 NextCure曾因临床疗效有限而放弃了B7-H4单抗NC762，转而与LegoChem Biosciences合作开发LNCB74。这成为其临床中唯一的管线，也是最后一搏。 LNCB74采用定点偶联技术，连接子采用β-葡萄糖醛酸酶（β-glucuronidase）的裂解方式，毒素为MMAE。相较于传统的VC连接子，β-glucuronidase裂解的连接子具有更优的治疗窗口，LNCB74在临床前研究中表现出良好的抗肿瘤效果。 也正因此，NextCure充满信心，认为这种新型ADC可能会改变多种癌症的治疗选择。 不论是TNBC还是EC，均充满了极大的未满足的临床需求，激励着药企不断投入研发。 去年4月份，翰森制药在clinical trails网站上，登记了HS-20089在多种实体瘤中开展和多种药物联用的一期临床试验NCT06336707，计划总入组人数为1048例。临床队列包括和PD-1/L1、化疗基础药物的联用。 一个月后，GSK在ClinicalTrials网站注册了一项HS-20089/GSK5733584的第一项国际（美国、澳大利亚、加拿大）临床试验，这也是其第4项临床试验。 百济神州也在加速临床。 BG-C9074（DB-1312）正在美国及澳大利亚进行1期临床研究，评估单药或联合替雷利珠单抗在晚期实体瘤患者中的疗效、安全性、药代动力学等，2024年4月12日已完成首例受试者的入组，预计2025年公布临床数据。今年JPM大会上披露的数据显示，初步结果看到在一名5岁卵巢癌已接受过四线治疗患者中，24周时PR达到51%； 2024年7月，BG-C9074的中国首个IND申请获得批准。 尽管热度不及B7-H3，但B7-H4也属于典型的ADC领域终点发力的靶点。据不完全统计，目前有10条ADC管线、2条双抗管线和4条B7H4单抗管线，竞争激烈。 其中，全球在研的已经进入到临床阶段的B7-H4 ADC共5款，分别为HS-20089、阿斯利康的AZD8205、BG-C9074、XMT-1660和刚刚进入临床的LNCB74。 这些药物的前路如何，还需要时间的验证。正如Felmetatug vedotin也曾取得相对积极的早期数据，然后，最新的进展是，被辉瑞战略性放弃。 这也再次提醒我们，科学探索从来都不是一条坦途。即使早期临床数据优异，前路依然难言平坦。 当然，尽管终止了Felmetatug vedotin临床，辉瑞仍在开发另一款处于临床前阶段的B7-H4 ADC，该药物使用拓扑异构酶1抑制剂作为有效载荷。 这意味着，辉瑞可能并没有完全放弃B7-H4。未来，产业界仍有可能，在B7-H4领域带来好消息。 PS：欢迎扫描下方二维码，添加氨基君微信号交流。