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攻克“不可成药”难题,这十大特点让靶向蛋白降解剂脱颖而出
2023-08-03
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药明康德
蛋白降解靶向嵌合体
▎
药明康德
内容团队编辑传统的药物发现主要集中在蛋白质活性的直接调控上。蛋白质活性调节剂,特别是抑制剂的开发和应用一直是药物开发的主流。近年来,靶向蛋白降解剂(TPD)快速发展,有望彻底变革药物发现和开发。与传统的小分子抑制剂主要通过阻断蛋白质活性的方法不同,TPD采用的是利用细胞内自身的蛋白清除机制来消除目标蛋白质。这种独特的策略为药物发现带来了多方面的优势,例如,TPD可以影响蛋白的非催化功能,并有望克服以前被视为“不可成药”的靶点。在本文中,
药明康德
内容团队将结合公开资料,深入探讨TPD的工作机理、特性,以及它与传统小分子抑制剂在哪些方面存在差异。什么是靶向蛋白降解?靶向蛋白降解是一种新的药物发现方法,可以彻底消除蛋白质,而不仅仅是抑制它们的活性。TPD的工作原理是利用细胞自身的蛋白质清除机制,即蛋白酶体和溶酶体途径,选择性地降解致病蛋白质。一般来说,蛋白酶体通过泛素-蛋白酶体系统(UPS)来消除目标蛋白质(主要为短半衰期的蛋白),溶酶体则通过内吞作用、吞噬作用或自噬途径来降解半衰期较长的蛋白质、不溶性蛋白聚集体,甚至整个细胞器、大分子化合物和细胞内寄生物。经蛋白酶体降解途径发挥作用的TPD包括PROTAC、分子胶、以及双机制降解剂,经溶酶体途径发挥作用的TPD主要有LYTAC、GlueTAC、AbTAC、ATTEC、AUTAC、双特异性核酸适配体嵌合体、AUTOTAC、以及基于分子伴侣介导的自噬(CMA)降解剂。TPD展现出在多个方面的优越性,这包括对“不可成药”蛋白靶点的靶向能力、克服高蛋白水平的影响来发挥作用、对蛋白质的非催化功能产生影响,以及根据E3连接酶的表达情况实现组织选择性等等。总的来说,TPD作为一个新的药物模式,具有巨大的潜力来应对当前的未竟医疗需求。图片来源:123RFTPD与传统小分子的十大区别TPD与传统的小分子抑制方式之间的差异已经得到了理论层面的证明。近年来,临床和体内概念验证研究的推进进一步揭示了这些差异的多个方面。1. 蛋白降解剂与配体作用方式无关与传统小分子不同,蛋白降解剂的作用并不依赖于其靶点的特定作用模式(例如激动、部分激动、拮抗等),它们只需要与目标靶点结合即可有效引导目标蛋白发生降解。这一特点规避了在筛选配体时的复杂情况,因为对于某些靶点,传统小分子的作用表现为拮抗剂或是激动剂并非总是可预测的。这种差异化的表现在
雄激素受体(AR)
降解剂和
雌激素受体(ER)
降解剂的实例中尤为明显。
AR
是
前列腺癌
治疗的常用靶点,由于
肿瘤
细胞的
AR
发生突变导致一些小分子拮抗剂的作用方式由拮抗剂转变为激动剂,从而造成
肿瘤
生长加速、治疗失败。在这种情况下,如果采用TPD进行治疗,药物分子对于AR的功能效应(激活或抑制)已不再重要,因为目标蛋白会被彻底清除。图片来源:123RF例如,
Arvinas
开发的第二代可口服的
AR
降解剂ARV-766,与其前身
ARV-110
相比,它具有更广泛的基因型覆盖率和更好的立体化学稳定性。最新公布的临床试验数据显示,
ARV-766
使42%带有
AR
配体结合域(LBD)突变患者的前列腺特异性抗原(PSA)水平降低≥50%(PSA50)。具有AR L702H突变的5名患者中有3名达到了PSA50,这3名缓解的AR L702H患者都有同时出现的T878/H875突变。在带有
AR LBD突变肿瘤
AR
LBD突变肿瘤的4名RECIST可评估患者中,有两名观察到部分缓解(1名确认部分缓解,1名未确认部分缓解)。类似的情况也发生在
乳腺癌
治疗中。
他莫昔芬
主要作为
ER
拮抗剂
发挥作用,但在某些情况下,它可作为
ER
部分激动剂在长期治疗后导致
继发性癌症
。对此,针对
ER
的蛋白降解剂成为了解决方案。比如
氟维司群
,它既可以拮抗
ER
功能又能诱导其降解,但其靶点覆盖浓度和药代动力学(PK)属性不佳,因此,研究人员正在开发具有更强
ER
靶点覆盖能力的口服ER降解剂,这些降解剂不易受到改变靶点作用方式的基因突变的影响。这类新一代ER降解剂包括
Stemline Therapeutics
开发的
elacestrant
、
基因泰克
旗下的giredestrant(GDC-9545)、
赛诺菲
的amsenestrant、
阿斯利康
的
AZD9833
和
Arvinas
的
ARV-471
。其中,
elacestrant
在今年年初已获得美国FDA的批准上市,用于治疗患有雌激素受体阳性(ER+)、人表皮生长因子受体2阴性(
HER2
-)、
ESR1突变的晚期或转移性乳腺癌
ESR1
突变的晚期或转移性乳腺癌的绝经后妇女或成年男子,这些患者在接受过至少一线内分泌治疗后出现疾病进展。2. 克服高蛋白质水平克服由非预期目标激活引起的高蛋白水平是药物开发中所面临的挑战之一。比如E3连接酶MDM2是经典抑癌蛋白
p53
的负调控因子,可以介导
p53
的降解。
MDM2
抑制或降解可以阻断
p53
的降解,然而,靶向
MDM2
的关键挑战包括健康组织中
p53
的伴随激活,以及
MDM2
水平的上升——通常
MDM2
小分子抑制剂的使用会导致细胞通过反馈通路,生成更多的
MDM2
蛋白,导致小分子抑制剂失效。
Kymera Therapeutics
的
MDM2
降解剂
KT-253
旨在解决这一难点,在临床前实验中,
KT-253
可以克服这一反馈通路的影响,它能够稳定
p53
的水平,并且导致癌细胞的死亡。在动物模型中,单剂
KT-253
治疗可以导致持久的
肿瘤
消退。3. 可影响蛋白的非催化功能传统的小分子抑制剂仅能阻断蛋白质的活性,TPD通过完全消除目标蛋白质,不仅可以阻断蛋白的催化功能,还可以影响其他功能,比如蛋白间相互作用、以及组成大型蛋白复合物的能力等等。其中一个应用实例是
BRAF
蛋白靶点。虽然
BRAF
突变体是经过临床验证的致癌靶点,然而目前已有的
BRAF
抑制剂反而可能激活野生型RAF,导致疗效降低,并且激发耐药性突变。具体来说,在某些情况下,与抑制剂结合的
BRAF
突变体蛋白可以充当支架,招募野生型RAF形成信号复合物,增强野生型RAF信号从而导致
继发性癌症
。C4
Therapeutics
公司开发的创新BRAF降解剂
CFT1946
可以避免上述情况的发生。
CFT1946
可以直接降解突变
BRAF
蛋白,消除其蛋白支架的功能,从而彻底规避RAF信号的异常激活。在临床前研究中,CFT1946导致
BRAF-V600E
突变体的降解,显著抑制
MAPK
信号传导,并且在降低
BRAF
-V600E细胞生存能力的同时并未影响野生型
BRAF
细胞。在BRAF-V600E小鼠
肿瘤
模型中,
CFT1946
也导致
肿瘤
显著缩小。这种靶向
BRAF
突变体的蛋白降解策略有望更为有效地阻断
BRAF
突变体介导的信号传递,获得更为持久的疗效。类似的例子还有针对BRD9蛋白和IRAK4蛋白的药物开发,这两种蛋白都因其独特的蛋白支架功能而参与了
癌症
或免疫相关疾病的病理过程。通过TPD消除其蛋白支架功能,有望为这些疾病提供更多治疗选择。目前,
C4 Therapeutics
开发的
BRD9
蛋白降解剂CFT8634的IND申请已获得批准,启动临床试验的招募工作。在
滑膜肉瘤
的临床前模型中,
CFT8634
表现出持续降低
肿瘤
体积的效果。
Kymera Therapeutics
开发口服
IRAK4
抑制剂KT-474的早期临床结果积极,显示出对多种疾病相关细胞因子的广泛和深度抑制,显著缓解了
特应性皮炎
和
化脓性汗腺炎
的临床症状。4. 不受限于靶点饱和度与小分子抑制剂不同,TPD无需通过完全占据靶蛋白形成E3酶-降解剂-靶蛋白复合物来发挥作用,因此,降解物和靶蛋白之间所需的结合亲和力理论上远低于小分子抑制剂所需的亲和力。此外,由于靶蛋白的浓度随着时间的推移而降低,TPD的药效学效应可以随着时间的推移而积累,因此可以在较低剂量的慢性给药中获得更深度的疗效。例如,
Nurix Therapeutics
的
BTK
蛋白降解剂NX-2127,尽管它对于某些
BTK
突变体的配体亲和力较低,并且生物利用度不佳,但这并不妨碍它的效果。在1期临床试验中,
NX-2127
不但强力且持久地降解了B细胞血液恶性肿瘤患者体内的
BTK
,还让多名患者获得有意义的临床益处,在携带
BTK
耐药性突变的患者中也观察到部分缓解。图片来源:123RF此外,还有一些TPD能够在较低的生化亲和力条件下发挥作用,如
STAT3
降解剂。
Kymera Therapeutics
旗下
STAT3
降解剂KT-333已迈入临床研究阶段,最新临床数据显示,
KT-333
显示出剂量依赖性的
STAT3
降解,在外周血单核细胞中平均最大降解水平达88%,并有
STAT3
通路受抑制和外周血中
炎症
生物标记物下调的迹象。5. 体内药代动力学/药效学效应延长
GSK
开发的一款
RIPK2
降解剂能够展现出远超基于其PK所预期的长期药效——在给予单剂量
RIPK2
降解剂治疗后,大鼠体内的
RIPK2
蛋白被显著降解,并且需要很长时间(240小时)才能恢复到基线水平。这表明此药物可以长时间起作用,在给药后的许多天内也有功能效应。 6. 更广阔的结合位点选择TPD的核心作用在于破坏蛋白质,因此,与小分子抑制剂不同,它们的配体并不需要对目标蛋白质产生直接的功能效应,例如抑制、激活或构象变化等。只要配体的结合能够引发泛素化途径,它们就足以完成其使命。这一特性增加了蛋白降解剂可选择的结合位点的多样性。利用蛋白降解剂这一特性的应用实例主要有变构
EGFR
降解剂。C4
Therapeutics
和
罗氏
利用非功能性结合位点,合作开发了一种新型口服变构
EGFR L858R
降解剂。在
EGFR
中,L858R突变产生了一个在野生型
EGFR
蛋白中不存在的变构结合位点,这为药物分子靶向突变体而不是野生型
EGFR
蛋白创造了机会,并且不需要依赖活性位点。TPD将
EGFR
突变体作为降解的目标,并且以50 mpk PO/BID的剂量在啮齿类动物的脑转移模型中显示出活性,尽管其分子体积巨大,但对突变体
EGFR
的活性和选择性都非常优秀。▲C4 Therapeutics和
罗氏
开发的创新
EGFR L858R
蛋白降解剂化学分子结构(图片来源:参考资料[1])7. 基于E3连接酶表达差异的组织选择性因为TPD所必需的E3连接酶在不同组织间存在表达差异,使得TPD在某些组织中可能更具选择性,这种选择性超出了TPD对其目标蛋白在靶点结合方面的固有选择性。
Dialectic Therapeutics
公司的Bcl-XL降解剂DT2216便是基于上述观点而开发产生的。
Bcl-XL
是一种抗凋亡蛋白,但是针对这个靶标的药物可能会导致血小板水平降低。E3泛素连接酶VHL在血小板中的表达较低,通过使用降解剂募集VHL连接酶,可以靶向特定的
肿瘤
类型,而不会出现血小板减少的副作用。虽然
VHL
的表达水平和DT2216对于血小板再生的影响尚未被充分了解,但在临床前研究中,
DT2216
作为单药或联合化疗在各种血液学和
实体瘤
中产生抗癌活性。目前该分子正处于1期临床开发阶段。 8. 基于形成蛋白复合物的能力而表现出靶点选择性在针对
黑色素瘤
的治疗中,突变型
BRAF
抑制剂发挥着重要作用,但是突变型和野生型
BRAF
蛋白间的结构差异往往非常微小,这可能导致针对野生型
BRAF
的非预期抑制效应(脱靶效应)。
BRAF
蛋白降解剂CFT1946对于突变型
BRAF
蛋白的选择性远高于野生型
BRAF
,在实验中甚至未在细胞内检测到对野生型
BRAF
的活性。这可能是因为野生型BRAF无法被高效地招募至E3连接酶复合体进行泛素化和降解。 9. TPD作用较少依赖于组织分布相较于传统的抑制剂,蛋白降解剂不需要在某些组织中(如大脑)的高水平分布。因为TPD不需要药物饱和,并且可以在低配体浓度下累积药理作用,这为治疗需要穿越血脑屏障、但却受限于药物分子量大的疾病(例如
多发性硬化
、脑转移病变)提供了可能性。比如,
Nurix
公司的第二代
BTK
降解剂NX-5948,据报道其对大脑的渗透率不到5%,但在小胶质细胞中却具有活性。在小鼠模型中,
NX-5948
能够显著降低动物大脑中的
肿瘤
负担,并且延长动物的生命。1a期试验的临床生物标志物数据证明了该疗法可以使
BTK
快速、稳健和持续地降解。另一个例子是
C4 Therapeutics
和
罗氏
共同开发的
CFT8919
,这是一种具有口服生物利用度的变构BiDAC降解剂,对
携带EGFR L858R突变的肿瘤
EGFR
L858R突变的肿瘤具有良好的活性和选择性。在临床前研究中,CFT8919在
EGFR L858R
驱动的
非小细胞肺癌(NSCLC)
的体内外模型中具有活性,可靶向广泛的在靶耐药突变并有颅内活性,具有预防或治疗患者脑转移的潜力。图片来源:123RF10. 难以找到配体的蛋白质也能间接地被降解最后,TPD也能够导致传统上难以找到配体的靶标被间接地降解。纽约西奈山医学院(Mount Sinai School of Medicine)的研究人员开发出了一种创新PROTAC策略“桥接PROTAC”,该方法利用与目标蛋白相互作用的蛋白质的小分子配体,将蛋白质复合物招募到
E3泛素连接酶
附近,以靶向缺乏小分子配体的蛋白质。基于这种桥接PROTAC策略,研究人员开发了细胞周期蛋白D1(Cyclin D1)的降解剂MS28。
Cyclin D1
是
癌症
治疗中的一种重要靶点,但目前还没有报道其小分子配体,传统的PROTAC策略对它不适用。已知
Cyclin D1
可以与
CDK4/6
形成蛋白复合物,而针对
CDK4/6
的高选择性、高效小分子抑制剂已经面世,据此,研究人员将
CDK4/6
抑制剂通过连接子(linker)连接到
E3泛素连接酶
的配体上,利用
CDK4/6
招募Cyclin D使其降解。经检测,MS28能有效降解
Cyclin D1
,并且其降解速度比
CDK4/6
快。此外,MS28还比
CDK4/6
抑制剂和降解剂更有效地抑制癌细胞的增殖。TPD未来的方向TPD是药物发现历程中具有革命性意义的创新策略,其未来潜力令人瞩目。首先,在一系列的临床前和临床研究中,TPD展现出与传统小分子不同的作用机制和疗效,这有望为TPD在药物研发领域开拓更广阔的应用范围。TPD领域的新研究不断涌现,带来了许多新的机遇。比如,可透过血脑屏障的蛋白降解剂的出现,为神经疾病治疗提供了全新的可能性。针对跨膜和细胞外蛋白降解剂的研发,可以靶向
EGFR
、
PCSK9
和SLC转运蛋白等靶点,这可能会对各类疾病的治疗可能产生深远影响。此外,针对像
STAT3
这样难以靶向的蛋白质类别的概念验证,也揭示了TPD有能力触及那些之前被认为“无法成药”的靶标。此外,新的连接酶(如
DCAF1
)的运用、新结合位点的发现(比如
AR
的变构位点)和新型活性分子的使用(如共价和可逆降解剂),都在提高TPD的多功能性和有效性。最后,
Orum Therapeutics
公司的总裁及首席执行官SJ Lee博士曾在访谈中指出,我们将看到既定的治疗模式出现更多创造性融合,抗体和TPD的融合将在15年后成为主流。随着这些新策略的广泛应用,我们期待看到更多与传统小分子药物有着显著差异的降解剂问世。总之,我们期待TPD继续繁荣发展,不仅在药物发现领域开辟新天地,同时进一步彻底改变众多医学领域的治疗格局。大家都在看
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直播间”,观看相关话题的直播讨论与精彩回放参考资料:[1] Ten Ways Degraders Differentiate from Traditional Small Molecules,Retrieved July 31, 2023, from https://drughunter.com/resource/ten-ways-degraders-differentiate-from-traditional-small-molecules/?utm_source=Drug%20Hunter&utm_campaign=c11326e6b0-EMAIL_CAMPAIGN_2023_03_14_02_52_COPY_01&utm_medium=email&utm_term=0_-e31d28fdc0-%5BLIST_EMAIL_ID%5D[2] Zhao, L., Zhao, J., Zhong, K. et al. Targeted protein degradation: mechanisms, strategies and application. Sig Transduct Target Ther 7, 113 (2022). https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1038/s41392-022-00966-4[3] Mares, A., Miah, A.H., Smith, I.E.D. et al. Extended pharmacodynamic responses observed upon PROTAC-mediated degradation of RIPK2. Commun Biol 3, 140 (2020). https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1038/s42003-020-0868-6[4] Xiong, Yan et al. “Bridged Proteolysis Targeting Chimera (PROTAC) Enables Degradation of Undruggable Targets.” Journal of the American Chemical Society vol. 144,49 (2022): 22622-22632. doi:10.1021/jacs.2c09255免责声明:
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机构
Roche Holding AG
Kymera Therapeutics, Inc.
Nurix Therapeutics, Inc.
[+12]
适应症
实体瘤
癌症
乳腺癌
[+8]
靶点
AR
ER
HER2
[+20]
药物
Bavdegalutamide
Luxdegalutamide
枸橼酸他莫昔芬
[+13]
标准版
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