A Phase 1, Open-Label Study in Healthy Volunteers to Evaluate the Relative Bioavailability of NX-5948 Tablets Compared to Capsules, and the Effect of Food and an Acid-reducing Agent on the Pharmacokinetics of NX-5948

This is a 2-cohort, fixed-sequence, 3-period, relative bioavailability, food-effect, and drug-drug interaction study. It is an open-label study evaluating the relative bioavailability of NX-5948 tablets compared to capsules, and the effect of food and an acid-reducing agent on the pharmacokinetics (PK) of NX-5948.

开始日期2024-11-30

申办/合作机构

Nurix Therapeutics, Inc.

NCT06691828

/ Completed临床1期

A Phase 1, Open-Label, 2-Period, Fixed-Sequence Study to Assess the Absolute Bioavailability, Absorption, Metabolism, Excretion, and Mass Balance of [14C]-NX-5948 in Healthy Males

This is a Phase 1, 2-period, open-label, single-dose, fixed-sequence study to assess the absolute bioavailability, absorption, metabolism, excretion, and mass balance of [14C]-NX-5948. Period 1 will analyze PD (pharmacodynamics) and exploratory biomarkers. Period 2 will analyze total radioactivity and metabolite profiling.

开始日期2024-11-01

申办/合作机构

Nurix Therapeutics, Inc.

NCT06593457

/ Completed临床1期

A Phase 1, 2-Part, Placebo-Controlled, Double-Blinded Study to Assess the Effect of Food and Drug-Drug Interaction of Fluconazole on the Pharmacokinetics of NX-5948

This is a Phase 1, 2-part double-blinded (with respect to NX-5948/placebo), placebo-controlled study. Part 1 is a randomized, 3 period cross-over food-effect (FE) and drug-drug interaction (DDI) study. Part 2 is a single-period PK evaluation study.

开始日期2024-08-20

申办/合作机构

Nurix Therapeutics, Inc.

100 项与 Bexobrutideg 相关的临床结果

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100 项与 Bexobrutideg 相关的转化医学

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100 项与 Bexobrutideg 相关的专利（医药）

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项与 Bexobrutideg 相关的文献（医药）

2023-03-30·Blood

The cat-and-mouse game of BTK inhibition.

Communications

作者: Portelinha, Ana ; Wendel, Hans-Guido

In this issue of Blood, Zhang et al¹ report the preclin. efficacy of a new Bruton tyrosine kinase (BTK) degrader mol. (NRX-0492, a close relativeOf the clin. compounds NX-2127 and NX-5948)² to overcome BTK inhibitor resistance.The authors show that NRX-0492 degrades wild-type and C481 mutant BTK, resulting in significant single-agent activity against chronic lymphatic leukemia (CLL) patient-derived xenografts in vivo.¹A closely related compound, NX-2127,² is now in clin. trials in B-cell malignancies (NCT04830137).

Journal of Hematology & Oncology

Breakthroughs in treatment for hematological malignancies: latest updates on molecular glue, PROTACs and RNA degraders from ASH 2024

Review

作者: Zhu, Hong-Hu ; Sheng, Jianpeng ; Li, Na

Degrader therapies have garnered significant attention for their innovative approach to targeting and eliminating malignancy-associated proteins, holding promise for improving outcomes for patients with relapsed or refractory (R/R) hematological malignancies, especially in cases of leukemia, non-Hodgkin lymphoma, and multiple myeloma. Currently, the main categories developed based on degraders include molecular glue (such as Cemsidomide, NX-5948), PROTACs (such as BGB-16673, AC-676, KT-333 ), and RNA degraders (such as SKY-1214). This correspondence summarizes the preclinical and clinical updates on degrader therapies presented at the ASH 2024 annual meeting.

Cancers

BTK Is the Target That Keeps on Giving: A Review of BTK-Degrader Drug Development, Clinical Data, and Future Directions in CLL

Review

作者: Brennan, Jamie ; Lewis, Katharine L. ; Salvaris, Ross T.

Effective available treatment options for patients with chronic lymphocytic leukemia/small lymphocytic lymphoma (CLL/SLL) who relapse after becoming refractory to both a covalent Bruton Tyrosine Kinase inhibitor (cBTKi) and a B cell leukemia/lymphoma 2 inhibitor (BCL2i) remain limited, and prognosis is very poor. Emerging areas of drug development include cellular therapies such as chimeric antigen receptor T-cell therapy and bispecific antibodies. However, cost, accessibility, toxicity, and the need for either prolonged or repeated hospitalization prevent universal application of these therapies. Given this area of unmet clinical need, we present this review article on Bruton Tyrosine Kinase (BTK) degraders in patients with CLL/SLL. We focus on their development as a drug class, the up-to-date clinical data available, as well as future directions. BTK protein degraders are a novel drug class with an alternate mechanism of action (MOA), compared to cBTKis and non-covalent BTKis (ncBTKis), causing ubiquitination of BTK, thereby leading to its degradation through the proteasome. Encouraging pre-clinical data show that this MOA allows BTK protein degraders to overcome common BTK mutations. We focus on four agents which are under investigation in B-cell malignancies in early clinical trials: BGB-16673, NX-2127, NX-5948, and AC676. Preliminary data suggest a comparable safety and toxicity profile between agents across this drug class with many patients on phase 1 trials deriving durable clinical benefit. Optimal sequencing of BTK degraders in the therapeutic landscape of CLL/SLL treatment is yet to be established. Further trials investigating these agents in combination with other targeted CLL agents may help to further understand their applicability. An effective, tolerable oral class of drugs would be invaluable in the treatment of patients with multiply relapsed CLL/SLL.

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项与 Bexobrutideg 相关的新闻（医药）

2025-04-09

·药明康德

年度十大“明星分子”榜单出炉

▎药明康德内容团队编辑编者按：近日，知名产业媒体猎药人（Drug Hunter）发布了2024年度明星分子榜单。从数以万计的研究论文中，猎药人依据技术创新、科学贡献、潜在临床价值以及独创性等多个维度，结合读者和评审专家的综合意见，最终选取十款明星分子入围榜单。经过读者投票，Vertex公司开发的“first-in-class”止痛药suzetrigine名列榜首。在这十大明星分子中，药明康德化学业务平台很高兴能为其中多款提供赋能服务，推动创新落地。未来，我们期待能进一步助力更多合作伙伴，加速创新疗法的研发，为全球病患提供更多治疗选择。Suzetrigine：口服NaV1.8离子通道抑制剂图片来源：猎药人官网Suzetrigine是Vertex Pharmaceuticals公司开发的“first-in-class”口服NaV1.8离子通道选择性抑制剂。电压门控钠离子通道是介导神经元释放动作电位的重要离子通道。人类遗传学研究显示，编码NaV1.8的基因的失活性突变让个体对疼痛不敏感，而功能获得性突变则会导致持续疼痛。Vertex的研究人员通过分析离子通道开关过程中快速发生的构象变化，发现了新的潜在结合位点。Suzetrigine对NaV1.8离子通道的选择性与其它NaV相比最终达到了3万到4万倍。Suzetrigine在今年1月获得美国FDA的批准（商品名Journavx），用于治疗成人中度至重度急性疼痛。Vertex公司的新闻稿指出，Journavx是20多年来首个获得FDA批准用于治疗急性疼痛的新机制药物。它有望在缓解患者疼痛的同时，减少与服用阿片类止痛药相关的潜在副作用和上瘾风险。Zoldonrasib（RMC-9805）：KRAS G12D突变体选择性共价抑制剂图片来源：猎药人官网RMC-9805是Revolution Medicines公司开发的KRAS G12D突变体选择性共价抑制剂。它基于该公司独有的三元复合体（Tri-Complex）抑制剂平台，与伴侣蛋白cyclophilin A结合后，可以与激活状态下的KRAS突变体以高亲和力形成三元复合体。RMC-9805同时能够与KRAS G12D突变体中第12位天冬氨酸形成交联，从而抑制KRAS G12D突变体的活性。去年10月，Revolution Medicines公布了RMC-9805的首个临床试验结果。在携带KRAS G12D突变的经治胰腺导管腺癌（PDAC）患者中，接受2期临床试验推荐剂量RMC-9805治疗患者的客观缓解率达30%，疾病控制率为80%。Daraxonrasib（RMC-6236）：非共价泛KRAS分子胶抑制剂图片来源：猎药人官网RMC-6236是Revolution Medicines公司开发的另一款泛KRAS抑制剂，同样利用了其三元复合体抑制剂平台，将cyclophilin A与激活状态下的KRAS突变体“粘合”在一起达到抑制KRAS活性的效果。去年12月公布的最新临床试验数据显示，在携带KRAS G12X突变的转移性PDAC患者中，接受每日一次300毫克剂量RMC-6236治疗患者的中位无进展生存期（PFS）为8.8个月，携带任何类型RAS突变的患者中，中位PFS为8.5个月。KRAS G12X突变患者的6个月生存率达100%，携带任何类型RAS突变患者的6个月生存率为97%。目前，RMC-6236正在两项3期临床试验中接受评估，用于治疗PDAC和非小细胞肺癌（NSCLC）患者。Icotrokinra：口服IL-23受体多肽抑制剂图片来源：PubChemIcotrokinra是Protagonist Therapeutics和强生（Johnson & Johnson）公司联合开发的IL-23受体口服多肽抑制剂。Icotrokinra能够以个位数的皮摩尔级亲和力与IL-23受体结合，并对人类T细胞中的IL-23信号转导产生强效的选择性抑制作用。近日公布的关键性3期临床试验结果显示，每日一次icotrokinra显著改善了中度至重度斑块型银屑病患者的皮肤状况，并具有良好的安全性。第16周时，65%的icotrokinra组患者达到研究者总体评估（IGA）评分为0/1（皮肤症状清除或几乎清除），50%的患者达到银屑病面积与严重程度指数（PASI）改善至少90%（PASI 90），而安慰剂组在这两个指标的数值分别仅为8%和4%。到第24周，患者缓解率进一步提高，74%的患者达到IGA评分为0/1，46%达到IGA 0分；65%的患者达到PASI 90，40%达到PASI 100。Laroprovstat（AZD0780）：口服PCSK9小分子抑制剂图片来源：猎药人官网AZD0780是阿斯利康（AstraZeneca）公司开发的潜在“first-in-class”口服PCSK9小分子抑制剂。PCSK9是降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）已经验证的靶点，不过目前的获批疗法均需要患者定期接受注射。口服PCSK9调节剂可能给患者提供更便捷的用药方式。去年5月，阿斯利康公布了AZD0780的首个人体临床试验结果。数据显示，在未经治疗的高胆固醇血症患者中，AZD0780在基于瑞舒伐他汀治疗的基础上，显示出52%（95% CI：57%，45%）的LDL-C水平显著下降，与基线相比患者的LDL-C总体下降幅度达78%。此外，比较进食与空腹服药的初步数据表明AZD0780对进食具有灵活性。未报告严重不良事件，AZD0780显示良好的耐受性。目前AZD0780处于2期临床开发阶段。HRO761：别构WRN抑制剂图片来源：猎药人官网HRO761是诺华（Novartis）公司开发的非共价别构WRN抑制剂。WRN是DNA解旋酶RecQ家族的成员之一。DNA解旋酶是一类在DNA或RNA复制过程中起到催化双链DNA或RNA解开的生物酶，参与了DNA复制、修复、转录、重组以及端粒的维持等细胞代谢过程，在维持染色体的稳定性中具有重要的作用。此前研究发现，WRN和微卫星不稳定性高（MSI-H）癌症之间具有合成致死的关系。HRO761通过与WRN在D1和D2解旋酶结构域的界面上发生别构结合，使WRN锁定在非活性构象中。HRO761抑制WRN的活性可选择性导致MSI-H癌细胞的DNA损伤以及抑制癌细胞的生长。此外，HRO761还能在MSI-H细胞中导致WRN的降解。目前，HRO761治疗实体瘤的1期临床试验正在进行中。VVD-214：共价别构WRN抑制剂图片来源：猎药人官网VVD-214是由拜耳（Bayer）公司旗下的Vividion Therapeutics和罗氏（Roche）联合开发的共价别构WRN抑制剂。WRN是MSI-H肿瘤的合成致死靶点。研究人员使用化学蛋白质组学（chemoproteomics）赋能的发现方法，筛选出这款WRN抑制剂。它在MSI-H结直肠癌细胞系和异种移植肿瘤模型中表现出强力抗癌活性。目前罗氏正在1期临床试验中评估它用于治疗MSI-H癌症的效果。Inavolisib：口服PI3Kα突变体选择性抑制剂和降解剂图片来源：猎药人官网Inavolisib是由罗氏旗下基因泰克（Genentech）开发的PI3Kα抑制剂，具有高度PI3Kα突变体选择性，并且能够特异性触发PI3Kα蛋白突变体的降解。通过这种独特的双重作用机制，inavolisib可能为激素受体（HR）阳性/人类表皮生长因子受体2（HER2）阴性、PIK3CA突变的晚期乳腺癌患者提供耐受良好、持久的疾病控制和潜在改善的结局。它在2024年10月获得FDA的批准（商品名Itovebi），与CDK4/6抑制剂Ibrance（palbociclib）和氟维司群（fulvestrant）联用，治疗肿瘤携带PIK3CA突变、内分泌治疗耐药、HR阳性、HER2阴性局部晚期或转移性乳腺癌成年患者，这些患者在接受辅助内分泌治疗时或完成辅助内分泌治疗后疾病复发。罗氏表示，它具有成为“best-in-class”PI3Kα抑制剂的潜力。KT-474（SAR444656）：口服IRAK4靶向蛋白降解剂图片来源：猎药人官网KT-474（SAR444656）是由Kymera Therapeutics和赛诺菲（Sanofi）联合开发的潜在“first-in-class”的IRAK4降解剂。IRAK4是myddosome蛋白复合体中的关键组分，通过白细胞介素-1（IL-1）和toll样受体（TLR）参与调控免疫反应的信号传导过程。IL-1和toll样受体在启动针对入侵病原体的免疫反应中扮演着关键角色。IRAK4是一种支架激酶，处于先天性免疫反应与适应性免疫反应的交汇点，通过其激酶活性和支架功能执行多重作用。KT-474利用靶向蛋白降解完全消除IRAK4，会影响其激酶和支架功能，因此有可能实现广泛、耐受性良好的抗炎作用，提供多种免疫炎症疾病的新治疗途径。此前公布的1期临床试验结果显示，在治疗特应性皮炎时，KT-474表现出可喜的活性。中重度患者在接受治疗28天后，瘙痒程度减轻63%，湿疹面积和严重度指数（EASI）评分下降36%。赛诺菲公司计划扩大正在进行的化脓性汗腺炎和特应性皮炎的2期临床试验，以更快地将这款创新疗法推进至关键性临床研究阶段。NX-5948：口服布鲁顿氏酪氨酸激酶（BTK）降解剂图片来源：猎药人官网NX-5948是Nurix公司开发的BTK靶向蛋白降解剂，它可以穿越血脑屏障，并且可降解野生型和突变型BTK蛋白。去年10月公布的早期临床试验结果显示，接受NX-5948治疗的9名复发/难治性华氏巨球蛋白血症（WM）患者中，7例患者（77.8%）出现客观缓解，两例患者病情稳定（22.2%）。所有7例缓解均在8周的首次评估中观察到，其中5例患者仍在接受治疗，2例患者治疗时间超过一年。不论患者基线MYD88和CXCR4的突变状态如何，均观察到应答。参考资料：[1] Top 12 Most Popular Drug Hunter Case Studies of 2024. Retrieved March 12, 2025, from https://drughunter.com/articles/top-12-most-popular-drug-hunter-case-studies-of-2024[2] AACR San Diego 2024: New Drugs on the Horizon + RMC-6236. Retrieved March 12, 2025, from https://drughunter.com/articles/aacr-san-diego-2024-new-drugs-on-the-horizon-rmc-6236[3] AZD0780, an oral PCSK9 inhibitor demonstrated significant LDL-C reduction on top of statin in Phase I trial. Retrieved March 12, 2025, from https://www.astrazeneca.com/media-centre/medical-releases/azd0780-an-oral-pcsk9-inhibitor-demonstrated-significant-ldl-c-reduction-on-top-of-statin-in-phase-i-trial.html[4] An Oral Small Molecule PCSK9 Inhibitor Disclosed by AstraZeneca. Retrieved March 12, 2025, from https://drughunter.com/molecule/azd0780[5] A Covalent Allosteric WRN Helicase Inhibitor Stemming from Chemoproteomics Screening. Retrieved March 12, 2025, from https://drughunter.com/molecule/vvd-214-ro7589831[6] Molecule One-Pager: KT-474 (SAR444656). Retrieved March 12, 2025, from https://drughunter.com/resource/molecule-one-pager-kt-474-sar444656[7] Icotrokinra results show potential to set a new standard of treatment in plaque psoriasis. Retrieved March 12, 2025, from https://www.jnj.com/media-center/press-releases/icotrokinra-results-show-potential-to-set-a-new-standard-of-treatment-in-plaque-psoriasis[8] The Highly Potent and CNS-Active NX-5948 Shows BTK Degradation in Patients. Retrieved March 12, 2025, from https://drughunter.com/molecule/nx-5948[9] Revolution Medicines Presents Initial Data from RMC-9805 Monotherapy Study in Patients with Advanced Pancreatic Ductal Adenocarcinoma. Retrieved March 12, 2025, from https://ir.revmed.com/news-releases/news-release-details/revolution-medicines-presents-initial-data-rmc-9805-monotherapy[10] Molecules of the Year Nominees. Retrieved March 18, 2025, from https://drughunter.com/molecules-of-the-month/2024/2024[11] Suzetrigine (VX-548): The 2024 Molecule of the Year. Retrieved April 9, 2025, from https://drughunter.com/articles/suzetrigine-vx-548-the-2024-molecule-of-the-year免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。版权说明：本文来自药明康德内容团队，欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权请在「药明康德」微信公众号回复“转载”，获取转载须知。分享，点赞，在看，聚焦全球生物医药健康创新

临床2期

2025-04-02

·FierceBiotech

Sanofi taps Nurix for pipeline nourishment once again, picking up autoimmune degrader for $15M

Sanofi has agreed to pay up to $465 million in milestones for exclusive rights to the latest program. \n Sanofi has returned to Nurix Therapeutics for another autoimmune candidate, paying $15 million and committing up to $465 million for exclusive rights to a degrader of a once-undruggable transcription factor.Nurix has landed deals with Sanofi and Gilead and built an internal pipeline on a platform for identifying agents that use E3 ligases to drive the degradation of targets. Sanofi paid $55 million to partner with the biotech in 2019 and handed over a further $22 million to expand the collaboration one year later. Nurix and Sanofi extended the deal again last year to cover a STAT6 degrader. The latest deal covers a new, previously undisclosed program. Sanofi and Nurix are keeping the target under wraps for now, but Gwenn Hansen, Ph.D., chief scientific officer at the biotech, offered some clues in a statement.“This high-value target is a transcription factor involved in the regulation of proinflammatory cytokines serving as a central regulator of inflammation response in autoimmune diseases where targeted protein degradation could offer an innovative treatment option,” Hansen said. Like other developers of protein degraders, Nurix pitches its technology as a way to go after targets that have been considered undruggable, for example, because they lack viable binding sites. Hansen said the company used its platform to identify “novel binders from which we derived a series of targeted protein degraders and stand-alone target binders” for the new Sanofi target.The $15 million upfront brings the amount Sanofi has paid Nurix to date up to $105 million. That figure could swell in the coming years. Sanofi has agreed to pay up to $465 million in milestones for exclusive rights to the latest program. The potential paydays add to the $1.9 billion that Nurix was eligible for at the end of November. Nurix has the option to co-develop and co-promote the latest candidate in the U.S. How much Sanofi pays Nurix will depend on the progress of its programs. Nurix plans to give Sanofi the STAT6 development candidate package in the first half of 2025. The Big Pharma has an option to take the candidate through IND-enabling studies and into the clinic. Partnerships have helped Nurix build a cash cushion that stood at more than $600 million at the end of November. The biotech is using the money to advance a pipeline led by NX-5948, a BTK degrader that is on course to enter trials this year to support approval in chronic lymphocytic leukemia.

蛋白降解靶向嵌合体引进/卖出

2025-03-22

·同写意

百济神州“铁索横江”

4月17-18日，100+先锋人物、500+专业机构、2000+医药同仁齐聚成都医学城，邀您共赴这场中国ADC/核药领域规模最大/影响力最高的会议！百济神州副总裁、生物学负责人沈宇将在本次大会上作报告《Where to go with ADCs after the TOPi gold rush？》，敬请期待！ BTK靶点远未到终局。前有艾伯维、阿斯利康“守擂”，后有礼来、默沙东、Nurix“攻城”，国产血液瘤王者百济神州的奋战仍在继续。在这场群雄逐鹿的围猎战中，百济采用了“三线绞杀”战术：以PROTAC破耐药之局、自免领域拓疆土、Bcl-2伏击战蓄势待发。这究竟是一场怎样的智勇较量？ 1 新的风暴已经出现 BTK市场的竞争程度，用“烽火连天”来形容再合适不过。目前，全球已有6款BTK抑制剂获批上市，包括艾伯维/强生的伊布替尼、阿斯利康的阿可替尼、百济神州的泽布替尼、诺诚健华的奥布替尼、吉利德/小野制药的tirabrutinib、礼来的匹妥布替尼（Pirtobrutinib，Jaypirca）。自首款BTK抑制剂诞生至今的12年间，市场格局不断发生变化：从伊布替尼垄断市场，到伊布替尼与阿可替尼双雄争霸，再到泽布替尼以黑马之姿抢得一席之地，形成了多强争霸局面。作为后来者的泽布替尼，能在短短5年时间迅速建立市场地位，得益于斩获5项适应症，并在头对头研究中击败伊布替尼，验证了全球BIC实力，从而实现迅速放量，2024年销售额同比大幅增长105%至26.44亿美元。对比来看，伊布替尼市场份额虽然仍居第一，但持续呈下滑态势，2024年已下降至51.1%；同期，阿可替尼以25%位列第二名，但增速较往年有所放缓。而正值当打之年的泽布替尼，市场份额从2020年的0.4%迅速飙升至2024年的21.2%，2025年甚至有望夺得第二的宝座。然而，前有强敌、后有追兵：礼来的匹妥布替尼上市仅两年，市场份额就达到2.7%，展现出了强劲的竞争力。这背后的原因在于，匹妥布替尼有效解决了二代BTK抑制剂的耐药困境。研究表明，大约30%的患者因BTK C481S突变而对一代、二代BTK抑制剂产生耐药。而匹妥布替尼作为全球首个且唯一获批上市的非共价（可逆）三代BTK抑制剂，不依赖于C481残基结合，能有效抑制野生型和C481突变型BTK，克服了二代BTK带来的C481S耐药问题，成为市场新宠。基于这一底气，礼来针对匹妥布替尼开展了多项头对头III期研究，正面较量3款竞品（伊布替尼、阿可替尼、泽布替尼），野心显露无疑。由此可见，匹妥布替尼已成为泽布替尼的一大劲敌。不仅如此，其他三代BTK抑制剂也在虎视眈眈，包括已迈入III期临床的默沙东MK-1026（nemtabrutinib）、和黄医药HMPL-760（II期）、迪哲医药的全新非共价LYN/BTK双靶点抑制剂DZD8586（I/II期）。此外，在BTK抑制剂进军自免领域这条必经之路上，诺华已经占据了先机，在近期向中国递交了Remibrutinib（瑞米布替尼）用于治疗慢性自发性荨麻疹的上市申请。紧随其后的诺诚健华，也针对奥布替尼开展了多项自免适应症的临床试验，包括系统性红斑狼疮（SLE）、多发性硬化（MS）、血小板减少性紫癜（ITP）、视神经脊髓炎（NMOSD），其中针对ITP已处于临床III期，其余适应症已处于临床II期。新的风暴已经出现，怎么能够停滞不前？如何在强敌林立的激战中巩固市场地位，成为百济当下面临的重要问题，毕竟核心大单品泽布替尼贡献了公司近七成收入。面对重重围剿，百济开启了自我进化、以奇兵破局。 2 祭出“后手棋” 祭出BTK PROTAC这招“后手棋”，是百济的一次自我进化。针对BTK抑制剂耐药难题的开发策略，主要包括非共价（可逆）三代BTK抑制剂、BTK PROTAC降解剂、BCL-2抑制剂等。其中，BTK PROTAC通过特异性结合BTK和E3连接酶诱导BTK降解，即使BTK发生点突变，也能降解野生型和突变型BTK从而抑制肿瘤，可谓“奇兵”。在BTK PROTAC领域，百济占据了先发优势，布局的BGB-16673已经进入III期临床，用于治疗既往接受过BTKi和Bcl-2抑制剂治疗的慢性淋巴细胞白血病（CLL）患者，成为首个进入III期阶段的BTK PROTAC，也是全球第3款启动III期临床的PROTAC药物。目前，BGB-16673已在Ⅰ/Ⅱ期临床读出积极临床数据，针对R/R CLL/SLL患者，既往中位治疗次数为4次，49名可评估疗效患者的整体ORR为78%，200mg剂量组ORR为94%。其中，R/R CLL/SLL患者入组基线分析中既往接受过共价BTKi和Bcl2治疗比例为63.3%，而接受过共价BTKi、非共价BTKi和Bcl2治疗比例为20%。安全性上耐受可控。从市场情况看，BGB-16673的直接竞品，除了BTK PROTAC，还包括礼来的匹妥布替尼等非共价（可逆）三代BTK抑制剂。根据Ⅲ期数据显示，匹妥布替尼针对先前接受过共价BTKi治疗的成人CLL或小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）患者，在中位随访时间约19个月时，PFS为14.0个月。对比来看，随访10.2个月BGB-16673治疗组的mPFS仍未达到，但从现有数据和曲线看有望展现出更优异的数据。基于这样的底气，百济计划在2025下半年启动BGB-16673头对头匹妥布替尼治疗R/R CLL的Ⅲ期试验。这也是百济对匹妥布替尼头对头挑战泽布替尼的一次反击。除了CLL适应症，BGB-16673还在多个血液瘤中展现出积极疗效。根据I期CaDAnCe-101研究显示，BGB-16673治疗21例华氏巨球蛋白血症（WM）患者ORR达到90%，8例滤泡性淋巴瘤（FL）患者ORR达到50%，8例边缘区淋巴瘤（MZL）患者ORR达到67%。未来若能成功斩获上述适应症，无疑能完美接力泽布替尼，与之形成多维打击网络。百济打出的“抑制剂+降解剂”组合拳极具威力：既守住现有市场，又开辟了耐药患者新战场。这种“技术迭代+市场卡位”的双重战略，不仅是二代BTKi的耐药解决方案，更是延长BTK靶点商业价值的密钥。然而，在群雄逐鹿的围猎战中，这样的布局显然还不能高枕无忧。 3 血液瘤王者“守正出奇” 百济要面对的挑战还在不断浮现，BTK PROTAC便是其中之一。除百济BGB-16673外，目前全球还有5款BTK PROTAC药物进入临床研究阶段，包括Nurix Therapeutics的NX-2127和NX-5948、海思科HSK29116、和正医药HZ-Q1070、Ubix Therapeutics的UBX-303，市场竞争相对缓和。其中，HZ-Q1070已经达成出海合作，目前处于临床I期阶段。 2025年1月，和正医药/上海药物所共同宣布与强生签订全球许可协议，开发潜在最佳的BTK降解剂HZ-Q1070，用于治疗血液瘤及自身免疫性疾病。另外，NX-5948作为Nurix公司的核心管线，已在Ⅰa/Ⅰb期研究中读出积极临床数据，治疗复发/难治性WM患者的ORR达77.8%，其中两例患者已接受治疗超过1年。针对其他适应症，也展现出积极疗效。根据2024ASH年会公布的Ⅰa/b期数据显示，在CLL/SLL患者中，NX-5948治疗在所有测试剂量中均获得了75.5%的稳健ORR，大多数缓解发生在第一次评估（第8周）时；随着治疗时间的延长，至少接受过两次反应评估（第16周）的患者ORR增加至84.2%。所有人群均观察到反应，包括基线BTK突变，以及对共价和非共价BTKi治疗耐药性的患者。可见，继匹妥布替尼之后，百济又有一个劲敌浮出水面。作为国产血液瘤王者，百济神州自然不会将市场份额拱手相让，除了采用技术迭代策略，还在打通自免这条差异化突围路径。目前，泽布替尼治疗原发性膜性肾病（pMN）的国际多中心III期临床试验已于2023年启动，治疗狼疮肾炎（LN）已进入II期临床。未来若能成功研发，无疑能延长生命周期。除此以外，百济还布局了两款Bcl-2抑制剂：Sonrotoclax（BGB-1141）、BGB-21447。其中，Sonrotoclax正在开展四项注册性临床试验：一线治疗CLL患者（Ⅲ期），以及用于R/R WM、R/R MCL和R/R CLL三项Ⅱ期试验。临床研究表明，Bcl-2抑制剂是治疗BTK抑制剂耐药CLL患者的重要选择之一。例如，亚盛医药的力胜克拉（lisaftoclax，APG-2575）联合阿可替尼，在既往接受过维奈克拉（Venclexta）和BTKi治疗的CLL/SLL患者中，ORR为66.7%。其中，维奈克拉是艾伯维和罗氏联合开发的的全球首个且唯一上市的Bcl-2抑制剂，2024年销售额同比增长12.9%至25.83亿美元。为了抢占市场蛋糕，百济开展了Sonrotoclax头对头维奈克拉的临床试验，又一次与艾伯维展开正面交锋，不失为一种“以攻代守”的策略。另一款Bcl-2抑制剂BGB-21447的实力也不容小觑，尽管尚处于临床早期阶段，但临床前研究显示其活性显著优于维奈克拉，且相较Sonrotoclax，显示出额外的效力和选择性，并有更长的半衰期，还有望在维奈克拉等其他BCL2i未能攻克的NHL适应症中获得差异化突破。百济神州的纵深布局，无疑增添了不少巩固血液瘤王者地位的重要砝码。 — 结语 — 为了巩固血液瘤王者地位，百济神州进行了从“单点爆破”到“生态闭环”的全面布局，覆盖“抑制剂+降解剂+自免+Bcl-2”多重增长引擎，犹如“铁索横江”，压制竞品的生存空间。在血液瘤市场或迎新一轮洗牌的背景下，集多重优势于一身的百济，拥有了更多的话语权。参考资料： 1.各家公司的财报、公告、官微 2.《BTK仍在当打之年》，医药魔方 3.平安证券、国投证券、国海证券研报关于同写意同写意论坛是中国新药研发行业权威的多元化交流平台，二十一年来共举办会议论坛百余期。“同写意新药英才俱乐部”基于同写意论坛而成立，早已成为众多新药英才的精神家园和中国新药思想的重要发源地之一。同写意在北京、苏州、深圳、成都设立多个管理中心负责同写意活动的运营。尊享多重企业/机构会员特权 ● 分享庞大新药生态圈资源库； ● 同写意活动优享折扣； ● 会员专属坐席及专家交流机会； ● 同写意活动优先赞助权； ● 机构品牌活动策划与全方位推广； ● 秘书处一对一贴心服务。入会请联系同写意秘书处同写意创新链盟机构（上下滑动查看更多）三启生物 | 国通新药 | 通瑞生物 | 科济药业丨立迪生物 | 森西赛智 | 汇芯生物 | 申科生物 | 方拓生物 | 东抗生物 | 科盛达 | 依利特 | 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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
慢性淋巴细胞白血病	临床1期	美国	Nurix Therapeutics, Inc.	2022-04-13
慢性淋巴细胞白血病	临床1期	法国	Nurix Therapeutics, Inc.	2022-04-13
慢性淋巴细胞白血病	临床1期	意大利	Nurix Therapeutics, Inc.	2022-04-13
慢性淋巴细胞白血病	临床1期	荷兰	Nurix Therapeutics, Inc.	2022-04-13
慢性淋巴细胞白血病	临床1期	波兰	Nurix Therapeutics, Inc.	2022-04-13
慢性淋巴细胞白血病	临床1期	西班牙	Nurix Therapeutics, Inc.	2022-04-13
慢性淋巴细胞白血病	临床1期	瑞士	Nurix Therapeutics, Inc.	2022-04-13
慢性淋巴细胞白血病	临床1期	英国	Nurix Therapeutics, Inc.	2022-04-13
弥漫性大B细胞淋巴瘤	临床1期	美国	Nurix Therapeutics, Inc.	2022-04-13
弥漫性大B细胞淋巴瘤	临床1期	法国	Nurix Therapeutics, Inc.	2022-04-13

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT05131022 (NX-5948-301, ASH2024) 人工标引	临床1期	慢性淋巴细胞白血病末线 \| 三线	34	NX-5948	蓋餘廠築築窪齋網製網(醖齋壓糧憲壓餘構獵觸) = Most common TEAEs were: purpura/contusion (44.1%, no Gr≥3); thrombocytopenia (23.5%, 2.9% Gr≥3); petechiae (29.4%, no Gr≥3); fatigue (20.6%, no Gr≥3); neutropenia (17.6%, 14.7% Gr≥3; pts with up to Gr 4 cytopenias were eligible for study participation); rash (23.5%, no Gr≥3, 2.9% SAE); headache (23.5%, no Gr≥3).There was no new onset atrial fibrillation/flutter or hypertension. 遞糧範鏇簾鑰鑰蓋蓋製 (衊襯鏇網夢鬱範顧淵顧 ) 更多	积极	2024-12-09
NCT05131022 (GlobeNewswire) 人工标引	临床1期	巨球蛋白血症	79	NX-5948	夢積餘製鑰衊積膚餘願(醖選鹹鬱選範襯襯範齋) = 鹽膚淵衊鬱築艱製選鑰蓋廠衊淵範憲鹹顧餘糧 (艱廠夢顧醖願顧築夢夢 ) 更多	积极	2024-10-19
NCT05131022 (EHA 12024 \| EHA 22024) 人工标引	临床1期	慢性淋巴细胞白血病 \| B细胞恶性肿瘤	46	NX-5948	簾顧淵積願簾衊製憲顧(夢鹽鬱繭醖壓網齋壓襯) = none 鹽築淵糧鹽繭鑰構獵鏇 (衊鬱鏇夢壓積積選遞憲 ) 更多	积极	2024-05-14
NCT05131022 (Biospace) 人工标引	临床1期	慢性淋巴细胞白血病	7	NX-5948	積網製顧壓製蓋淵艱顧(築觸壓簾願醖範簾簾遞) = 蓋鑰廠壓範餘鹽網蓋顧鬱憲齋遞簾淵糧憲鬱範 (夢觸膚簾醖鹹構顧淵獵 ) 更多	积极	2024-01-16
NCT05131022 (NX-5948-301, ASH2023) 人工标引	临床1期	B细胞淋巴瘤三线	14	NX-5948	簾餘襯壓鑰繭齋網繭製(鏇衊鏇鬱遞觸艱鹹顧範) = 構願鹽醖鹹淵膚範餘鑰製製蓋鬱蓋淵醖蓋鏇鹽 (壓構範鏇衊選餘鏇餘鏇 ) 更多	积极	2023-12-11