突破内卷新选择-系统性红斑狼疮（背景篇）

2023-06-20

细胞疗法抗体药物偶联物免疫疗法ASCO会议

今年SLE药物高频闪现，CAR-T和BiTE，B细胞剥夺策略等，同时很多MNC管线中都把SLE作为自免必争之地，对比之下，那些疗效确切、药物可及性大、人群多的疾病，比如AD、PSO反而没那么大的吸引力了,从礼来终止anti-IL-23 p19 PSO研究到AZ砍掉IL-23管线。这感觉就像，今年ASCO，肺癌板块，相比于NSCLC，大更多人Focus在小细胞肺癌。选择进入一个不那么小众、药物可及性相对差、生物学基础逐渐明朗的疾病，极受各方青睐。系统性红斑狼疮（SLE）就是很好的代表，过去很多药物折戟，未来也可能很多药物折戟，事物发展是曲折向上的，就像胃癌现在也有很好的靶点，如：Claudin18.2，而且在ADC技术的加持下，寻找一个具有驱动因素的靶点似乎不那么重要了，相比之下，找到一个TSA就ok了，antibody可以只是起到靶向作用，真正抗肿瘤的事儿交给chemotherapy。类似的，PROTAC、TPD这些技术的发现和发展，给小分子药带来机会的同时，也给靶点带来了更多可能性。比起死磕在红海里，手握最先进的技术，开发冰山下的靶点，也许一门更好的生意。在梳理SLE SLE全球管线之前，学习疾病知识，宅在家里、不被打扰的周末是我获取能量最好的办法，希望自己和大家都可以在这个“寒冬”下，过的更平和、更舒展（这也是源自一位朋友的祝福）。系统性红斑狼疮 (SLE) 是一种慢性、多系统的自身免疫性疾病，以免疫活性异常导致自身抗体和相关免疫复合物的产生为特征。据估计，SLE的患病率为30–50/100 000，相当于欧洲约有50万患者和美国约有25万患者。血统、人种和种族对 SLE 的表现和严重程度有重大影响。黑人、亚洲人和西班牙裔患者的 SLE 发病率和患病率更高，与白人患者相比，黑人患者倾向于更早发生狼疮，且疾病更严重、更活跃，长期疾病损害和死亡率增加，可能与遗传差异和当地环境暴露相关。90%的患者为女性，且一般为育龄期。SLE以多种自身抗体，特别是抗核抗体 (ANA) 的产生为标志。该疾病可同时或连续引起多个身体系统的炎症，包括皮肤、关节、肾脏、心脏、肺和大脑。SLE的确切病因尚不清楚，遗传、环境和激素因素以及感染因素与疾病的发生有关。SLE是一种缓解和复发的疾病，随着时间的推移，发作可导致器官的不可逆损伤。SLE的临床病程和预后因患者而异。狼疮肾炎是一种累及肾脏的显著并发症，发生在约三分之一的 SLE 患者中，是这些患者早期死亡的原因之一。更好的治疗、透析和肾移植降低了肾病导致的死亡率，相反，心脏病发作和其他心血管疾病已成为狼疮患者死亡的主要原因之一。SLE的临床表现SLE也是异质性最强的疾病之一，体现在临床表现、诊断等方面。患者可能从轻度关节疼痛和皮肤问题至潜在致死性血液、肾脏或神经系统受累。大多数人先后经历活动性疾病期和缓解期。SLE的体征和症状可分为系统性和器官特异性。系统性全身症状包括疲乏、发热和体重减轻；器官特异性表现为关节疼痛、皮肤损害等症状。颧部皮疹是一种光敏性扁平红色面部皮疹，呈蝴蝶状，是其特征性表现，但并非所有 SLE 患者均存在颧部皮疹。其他症状包括无痛性鼻或口腔溃疡、脱发、雷诺现象、提示浆膜炎的呼吸短促或胸膜炎性胸痛、下肢水肿、关节肿胀、提示心包炎的胸痛和女性反复流产。同时，炎症也可能引起一系列神经系统症状，如精神病、癫痫发作、卒中、周围神经病变、认知问题、抑郁和焦虑。SLE 患者可分为轻度、中度或重度疾病活动，这对疾病管理和治疗策略有用。轻度疾病活动的患者病情稳定，无任何危及生命的并发症或明显瘢痕。中度疾病活动涉及更严重的表现，如果不及时治疗，可能导致相当大的瘢痕形成。严重疾病代表了危害最大的一种全身性疾病，涉及器官或危及生命的表现，需要用强免疫抑制方案治疗。轻度疾病活动通常表现为弥漫性脱发、颧部皮疹、乏力、肌痛、关节痛、口腔溃疡等。中度疾病活动通常包括发热、皮肤血管炎、皮疹（最多覆盖体表面积的2/9）、脱发伴头皮炎症、心包炎、关节炎、肝炎和胸膜炎。重度疾病活动一般表现为皮疹覆盖体表面积的2/9以上，重度心包炎和（或）胸膜炎同时有积液、肌炎、肠炎、腹水、脊髓病、视神经炎、急性精神错乱和精神病。SLE的风险因素本病多见于青壮年和女性。尤其是生育期女性发生 SLE 的风险更高，可能是由于激素因素，如雌激素过度生成或雄激素缺乏。遗传倾向在 SLE 的发生中也起一定作用，亚洲人、西班牙裔、土著人和非裔美国人发生 SLE 的风险高于高加索人。此外，研究表明，与非同卵双胞胎相比，同卵双胞胎发生 SLE 的一致率更高。补体缺乏是一个很强的遗传风险因素，主要组织相容性复合体突变也与疾病发展有关。一些环境因素与 SLE 发病、发展和复发的风险增加相关；然而，尚无定论数据量化其相对贡献。这些因素包括香烟烟雾、饮酒、工业溶剂和污染、维生素 D 缺乏、暴露于紫外线或二氧化硅。一些病毒，包括 EB 病毒，在其临床前阶段与 SLE 的发生有关，并可能促进疾病的初始自身免疫反应。此外，某些药物（包括生物制剂和抗生素）可引起药物性红斑狼疮，表现出与 SLE 相似的临床特征，并在停药后消退。四环素、磺胺、青霉素相关抗生素等抗生素可引发 SLE 发作。其他通常可引起类似狼疮疾病的药物包括奎尼丁、肼屈嗪、普鲁卡因胺和TNF-α阻滞剂。SLE的诊断由于其异质性、无标志性症状以及与其他感染性、自身免疫性和血液系统疾病的相似性，SLE的诊断具有挑战性。初步评价包括患者病史和体格检查，以及证实或反驳疾病存在或表明替代诊断的选定实验室检查结果。SLE的诊断得到了临床观察和血清学检查（检测是否存在异常抗体，如ANA、抗双链DNA（抗dsDNA）、抗 Smith 和抗磷脂抗体）的支持。由于缺乏经过验证的诊断标准，临床医生常应用分类标准诊断SLE。2012年系统性红斑狼疮国际临床协作组分类标准规定了17个因素，其中包括疾病的临床和免疫学特征。对于 SLE 分类，患者应符合以下任一条件：符合至少4项标准，其中至少1项应为临床标准，1项应为免疫学标准通过活检诊断为狼疮肾炎，同时存在 ANA 或抗 dsDNA 抗体。另一种 SLE 分类标准是2019年欧洲风湿病学会联盟 (EULAR)/美国风湿病学会 (ACR) 标准。EULAR/ACR分类要求 ANA 检测阳性作为入选标准，随后将7个临床（体质性、血液学、神经精神、皮肤粘膜、浆膜、肌肉骨骼和肾脏）和3个免疫学（SLE特异性抗体、补体蛋白和抗磷脂抗体）结构域分组的相加标准指定为权重2-10，认为加权评分≥10的人群诊断为SLE。尽管异质性带来极大的治疗困难，但SLE死亡率已经较激素时代（1948年）显著改善，15年生存率从之前的50%提升至今天的85%-90%。新疗法在很大程度上改善了结局，特定器官表现和并发症（尤其是与狼疮肾炎相关的器官表现和并发症）的早期诊断和管理，让患者获益更多；然而，过度损害累积、发病率和死亡率仍然存在，目前SLE仍然存在巨大未满足需求，包括但不限于医生端、病理机制、患者端、治疗端的需求。SLE的治疗SLE 无法治愈，治疗重点是缓解和预防器官损伤，常涉及抑制免疫系统。免疫抑制剂的早期干预可以预防广泛的器官损伤；然而，这些药物通常具有较差的副作用特征。此外，推荐用于 SLE 患者的其他治疗包括钙和维生素 D 补充剂、抗吸收治疗、他汀类药物和抗高血压治疗。很多自免疾病治疗都是如此，无法治愈，疾病修饰，达标治疗逐渐成为普遍的共识，这与中医的“治未病”理念不谋而合，我个人也认为中医中药在自身性免疫疾病等慢病中应该有更重要的作用。非甾体抗炎药 (NSAID) 和止痛药这些药物通过减轻疼痛和炎症来缓解 SLE 的许多症状，包括关节炎、发热和胸膜炎。在大多数患者中，NSAID是控制 SLE 所需的唯一药物。常用的 NSAID 包括阿司匹林、萘普生、布洛芬、西乐葆、吲哚美辛和萘丁美酮。对乙酰氨基酚是一种止痛药，常用于治疗 SLE 相关疼痛。皮质类固醇皮质类固醇是一种合成药物，其功能类似于身体自然产生的激素，如皮质醇。它们是速效药物，通过降低免疫系统的反应来治疗发热、肿胀、疼痛和压痛等炎症。对于 SLE 的关节和皮肤表现，建议使用低至中等剂量的皮质类固醇。有危及生命或严重肺部、心脏、肾脏或中枢神经系统受累表现的 SLE 患者可使用更高剂量的皮质类固醇。泼尼松是一种高剂量皮质类固醇，是治疗活动性狼疮和控制炎症最有效的药物之一。甲泼尼龙和泼尼松龙与泼尼松非常相似，有时处方给有肝脏合并症的患者。然而，长期使用皮质类固醇可能会产生含感染在内的等严重副作用。抗疟药抗疟药通常与类固醇和其他药物联合用于治疗SLE。这些药物通过减少自身抗体的产生，减少皮肤病变，保护机体免受紫外线的有害影响，有助于治疗SLE。氯喹和羟氯喹是两种可用于治疗 SLE 的抗疟药，尽管症状缓解并不立即，且在数月内发生。羟氯喹用于治疗涉及关节和皮肤表现的病例。它也被视为一种改善病情的抗风湿药物，尽管其在自身免疫性疾病中的确切作用方式尚不清楚，但推测它会干扰免疫细胞之间的通讯。羟氯喹治疗时的显著副作用罕见，且通常耐受性良好。免疫抑制剂抑制过度活跃的免疫系统，减轻了炎症。通常在类固醇无效或不能耐受的情况下处方。在治疗重度SLE（包括狼疮肾炎）时，建议同时使用免疫抑制剂和皮质类固醇。然而，免疫抑制剂具有严重的副作用，降低了机体对感染的防御。硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、吗替麦考酚酯、环磷酰胺和利妥昔单抗是 SLE 治疗中使用的一些免疫抑制药物。对于存在累及神经系统或肾脏的严重器官或危及生命的问题的患者，可使用环磷酰胺。抗凝剂抗凝剂是血液稀释剂，有助于控制血凝块，这可能是 SLE 的致死性症状。SLE一般采用小剂量阿司匹林、华法林、肝素。一些 SLE 患者可能需要终生继续抗凝治疗。单克隆抗体贝利尤单抗是美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于治疗活动性SLE的人单克隆抗体，是第一个专门开发并获批用于SLE的药物。本品可特异性识别并抑制可溶性B淋巴细胞刺激因子（BLyS）的生物活性，从而破坏B淋巴细胞的活化。自身免疫性疾病中BLyS水平升高被认为有助于自身抗体的产生。本品可有效治疗累及关节、皮肤和其他器官的轻度至中度SLE。该药物通常与其他疗法（包括羟氯喹和类固醇）联合治疗SLE 。2021年FDA批准了另一种单克隆抗体Saphnelo（anifrolumab-fnia），这是一种I型干扰素（IFN）受体拮抗剂。I型IFN参与SLE的发病机制，Saphnelo通过与I型IFN受体结合发挥作用，从而抑制I型IFN信号和活性，用于治疗接受标准治疗的中度至重度SLE患者。贮藏性促肾上腺皮质激素注射液幽门螺旋杆菌 Acthar Gel 是 FDA 批准用于 SLE 的储存库促肾上腺皮质激素注射液，含有高纯度的猪促肾上腺皮质激素 (ACTH) 类似物。ACTH刺激机体产生皮质醇等糖皮质激素，被认为具有免疫调节和抗炎作用。Acthar适用于维持治疗或特定患者的 SLE 急性加重病例。2021年GSK的贝利尤单抗全年销售额首次突破10亿美金达12.03亿美金，成为该领域的重磅分子，去年全年销售额进一步攀升至14.25亿美金。同样，分析师预测AZ的Saphnelo至2026年销售值可超过10亿美金。人数多、疾病异质性强、药物可及性低等因素吸引众多药企布局SLE。但SLE领域药物经常面临失败，相比其它自免领域疾病，SLE领域药物I期至获批平均开发时间更长为12.1年（vs 9.5年）。至于为什么失败？疾病异质性、早期低估安慰剂组效应都是导致III期失败的重要原因。考虑到篇幅过长，决定下一篇介绍SLE的管线。