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冬天的你是不是特别容易感到情绪低落？特别是一起床发现是个冷风飕飕的阴天，亦或是下午四五点就早早暗下来的天空，似乎自己的心情也跟着沉甸甸的，对什么都提不起兴趣...... 这种感觉并不是个例。事实上，我们的许多生理过程和疾病都呈现出节律性变化，这其中也包括一些精神疾病，例如躁郁症、抑郁症等等。这种季节性情感障碍（Seasonal Affective Disorder, SAD）经常发生在秋冬季节，因此也被人们称作“冬季忧郁症”。 大多数SAD患者在一年中的大部分时间里都能维持良好的心理健康，但在特定季节会经历抑郁症状，从轻微的心情不佳到严重的情绪低落，甚至可能导致社交功能和工作能力的丧失，或产生自杀风险。 尽管SAD的概念早在四十年前就被提出并定义，但其确切的病理机制仍然有待深入探究。 近日，华中科技大学生命科学与技术学院张珞颖教授团队在《Nature Metabolism》杂志上发表了题为“Human PERIOD3 variants lead to winter depression-like behaviours via glucocorticoid signaling”的文章。科学家们发现，人类生物钟基因PERIOD3的一种变异（PER3-P415A/H417R）在模拟冬季日照减少的情况下，会增加一种压力激素——糖皮质激素的分泌，从而导致类似抑郁的行为。这项研究不仅解开了冬季抑郁症潜在的病理基础，还提供了关于情绪如何受季节影响的重要线索。 研究团队在之前的研究中发现，在一个遗传家系中，携带PER3-P415A/H417R突变的人群更易患冬季抑郁症。为了进一步探索这一现象，他们创建了转基因小鼠模型，这些小鼠分别携带正常人类PER3基因（PER3-WT）和两种突变基因（PER3-P415A 和 H417R）。 研究团队首先让这些小鼠生活在模拟冬季日照条件的环境中，即每天只有4小时的光照和20小时的黑暗（4L20D），并观察它们的行为。结果发现，携带PER3-P415A 和 H417R突变的小鼠表现出明显的抑郁样行为，如在尾悬挂测试和强迫游泳测试中不动的时间延长。而在正常的昼夜等长光照条件下（每天12小时光照和12小时黑暗，12L12D），这些小鼠则没有表现出异常行为。这些结果有力地说明了P415A和H417R可能就是冬季抑郁症的致病原因。 图一：PER3 突变体导致类似冬季抑郁症的表型 为了理解为什么PER3基因突变（PER3-P415A 和 H417R）的小鼠更容易感到压力，研究人员查看了它们体内的皮质酮水平——这是一种与压力相关的激素。他们发现，在模拟冬季短日照的情况下，这些小鼠的皮质酮水平比正常小鼠高得多。 为了测试高皮质酮是否导致了抑郁行为，研究人员给小鼠注射了一种名为米非司酮的药物，它能阻止皮质酮的作用。结果，携带突变的小鼠不再表现出那么多抑郁行为，而正常小鼠则没有明显变化。此外，当通过手术移除小鼠的肾上腺——这个产生皮质酮的器官后，小鼠之间的行为差异和皮质酮水平差异都消失了。 图二：PER3 突变体在肾上腺中起作用并增加促肾上腺皮质激素（ACTH）诱导的皮质酮合成 接下来，研究者们想了解为何这些小鼠的皮质酮水平会升高。众所周知，大脑垂体分泌的促肾上腺皮质激素（ACTH）可以刺激肾上腺制造皮质酮。但研究人员检查后发现，突变小鼠的ACTH水平并没有增加。这表明突变可能直接增强了小鼠肾上腺制造或释放皮质酮的能力！ 为了验证这一点，研究人员在实验室中用ACTH刺激了正常小鼠和突变小鼠的肾上腺细胞，并测量了皮质酮的产量。结果显示，突变小鼠的肾上腺在受到ACTH刺激时产生了更多的皮质酮，这表明突变确实提高了肾上腺对ACTH的反应。 最后，通过基因工程技术制，研究人员制造了一种特殊的小鼠——这种小鼠只在肾上腺中表达PER3突变。这些小鼠在模拟冬季日照条件下表现出了更多的抑郁行为和更高的皮质酮水平，但在正常的光照条件下则表现正常。这一系列实验表明，PER3基因突变通过增强肾上腺制造皮质酮的能力，导致了类似冬季抑郁症的行为。 那过量的皮质酮又是如何导致抑郁情绪的呢？ 过去的研究已经发现，糖皮质激素信号能够抑制大脑中缝背核（DRN）区域的色氨酸羟化酶-2（Tph2）的生成。Tph2是一种重要的酶，它在制造5-羟色胺（5-HT，也就是血清素）的过程中起着关键作用。 研究人员注意到，携带PER3基因突变的小鼠体内Tph2的数量减少了。为了验证高皮质酮是否导致了Tph2的减少，研究人员给这些小鼠注射了一种叫米非司酮的药物，它能阻止皮质酮的作用。结果发现，这种药物能够恢复突变小鼠体内的Tph2水平，而对正常小鼠没有显著影响。这表明，是高皮质酮水平导致了Tph2的减少。 图三：PER3 突变小鼠的色氨酸羟化酶-2（Tph2）表达降低是由于增强的糖皮质激素信号传导引起的 另一方面，当研究人员直接向正常小鼠的大脑中与情绪调节有关的区域注入一种类似皮质酮的物质（地塞米松），他们观察到Tph2水平下降，并且小鼠表现出更多的抑郁行为。但是，当他们在突变小鼠中增加Tph2的数量时，小鼠的抑郁症状得到了改善。 图四：PER3 突变体引发冬季抑郁样行为的模型 小结 这项研究表明，PER3基因突变和冬季抑郁症之间存在直接联系，并揭示了皮质酮在情绪调节中的重要作用。这些发现帮助我们理解季节变化如何影响情绪，并为开发新的治疗季节性情感障碍（SAD）的方法提供了线索。通过调整皮质酮的影响或增强血清素的功能，未来可能会有更有效的治疗方法来帮助人们摆脱冬季的情绪低落。 参考文献： Gao Q, Tang Z, Wang H, Yamazaki M, Jiang J, Fu YH, Ptacek LJ, Zhang L. Human PERIOD3 variants lead to winter depression-like behaviours via glucocorticoid signalling. Nat Metab. 2024 Nov 11. doi: 10.1038/s42255-024-01163-z. Epub ahead of print. PMID: 39528818. 撰文｜之予 编辑 | lcc 部分文字来源于网络，本文仅用于分享，转载请注明出处。若有侵权，请联系微信：bioonSir 删除或修改！ 精彩推荐： 1、轻断食没效果？可能是过了年纪！多项研究：「过5不食」可减肥、增强免疫力、重塑肠道微生物群！而年轻时轻断食效果最佳 2、十个中国人中就有至少五人感染这种细菌！系列研究：11年随访发现幽门螺杆菌感染与胃癌发生密切相关，而多吃这几种食物容易增加感染风险 3、单身有理！Nature：何时发生首次性行为、何时成为父母，早就写在基因里！ 4、原来「人越老，觉越少」是真的！研究证实：随着年龄增长，分泌Hcrt神经元中的KCNQ2/3钾通道功能受损，导致睡眠不稳定和片段化 5、熬夜伤身，阿司匹林能逆转！哈佛最新：“百年神药”再添新用，减轻睡眠不足导致的炎症 点击下方「阅读原文」，前往生物谷官网查询更多生物相关资讯~

▎药明康德内容团队编辑   “自古逢秋悲寂寥”，正如古诗所言，人们早就意识到季节变化会影响人的情绪。如果你也是一到寒冷的秋冬季节就总觉得情绪低落、容易疲惫、丧失活力，而等到冬天过去，情绪又会随着气温上升而逐渐高涨……那么，你有可能是受到了“季节性情感障碍”的影响。（文末提供了抑郁症倾向测评，感兴趣的读者可扫描二维码测试。） 季节性情感障碍（简称SAD），也常被称为“悲秋综合症”“冬季抑郁”，主要特征为在秋冬季节抑郁反复发作，到春夏季节则自发缓解。据估计，SAD影响了全世界1%-10%的人口。 图片来源：123RF 通常认为，冬季抑郁可能是秋冬季节白昼长度过短、日照过少所致，这也是为什么强光暴露治疗有助于缓解抑郁症状。然而，日照的减少究竟为何会导致情绪变化，背后的调控机制至今并不完全清楚。 为了进一步理解日照变化影响情绪的机制，更好地应对冬季抑郁，华中科技大学生命科学与技术学院张珞颖教授带领团队围绕人的生物钟基因PERIOD3（PER3）展开了研究，揭示了在遗传因素和短光照的影响下，体内应激激素的表达改变，继而诱发抑郁行为的详细机理。 ▲研究结果近期发表在《自然》子刊Nature Metabolism上 研究团队在过往的工作中发现，人的生物钟基因PER3有两种天然变体（P415A和H417R）与个体更容易罹患冬季抑郁有关。新研究中，作者分别构建了携带人类野生型PER3和突变型PER3-P415A/H417R的转基因小鼠，并通过控制每天的光照时间模拟不同季节，观察小鼠受到的影响。 结果显示，相比正常的光照（每天12小时光照-12小时黑暗）条件，模拟冬季的短光照（每天4小时光照-20小时黑暗）条件下，PER3突变型组的小鼠出现了更明显的类似抑郁的行为表现。 有趣的是，运用清晨光暴露疗法，也就是临床上治疗冬季抑郁的常用方法，或使用经典的抗抑郁药氟西汀，都能够显著缓解突变型小鼠的抑郁样表现，进一步表明PER3的这两种变异极有可能是冬季抑郁的致病变异。 ▲多项行为学实验表明，PER3-P415A/H417R基因导致小鼠出现类似冬季抑郁的行为（图片来源：参考资料[1]） 研究人员还注意到，突变型小鼠对慢性社交挫败更为敏感，提示PER3-P415A/H417R增强了对应激的敏感性。检查小鼠血液中的应激激素——皮质酮（corticosterone）则显示，在短光照下，突变型小鼠的血浆皮质酮水平明显高于野生型组。 下丘脑-垂体-肾上腺轴（HPA轴）的激活是机体响应应激的重要通路，皮质酮水平的升高意味着肾上腺对垂体释放的促肾上腺皮质激素（ACTH）更敏感，从而合成并释放了更多的皮质酮。研究人员进一步构建了仅在肾上腺（而非全身）表达人类PER3基因的转基因小鼠进行验证，发现仅仅在这一个组织表达PER3-P415A/H417R就能导致冬季抑郁样表型以及血浆皮质酮水平的升高。由此可见，突变型PER3在肾上腺起效导致冬季抑郁。 随后的分子生物学、生物化学实验揭示，突变的PER3蛋白通过稳定皮质酮合成过程中的关键蛋白StAR促进肾上腺合成皮质酮，导致应激激素的过量表达。 但光照时间的长短起了什么作用呢？为了解开其中的谜团，作者比较了小鼠在不同光照下的血浆皮质酮水平，发现作为对照的野生型小鼠在短光照下呈现出皮质酮水平的下调，而突变型小鼠却没有同样的下调，从而使得在短光照下突变型小鼠的皮质酮水平高于对照组。通过一系列药理学及神经生物学手段，作者发现这是因为HPA轴响应光照长度改变，在短光照下ACTH会下调，然而由于PER3-P415A/H417R增强了肾上腺对ACTH的敏感性，即便短光照下ACTH变少，肾上腺仍然合成了大量皮质酮，使得突变型小鼠的皮质酮水平仅在短光照下比对照组高。 后续的实验证明，过量的皮质酮会抑制脑内中缝背核（DRN）内色氨酸羟化酶-2（TPH2）的转录，这个蛋白是5-羟色胺（5-HT）合成途径的关键限速酶，而5-HT在情绪调节中发挥的关键作用众所周知，其减少可能直接导致抑郁情绪的加重。 ▲携带PER3变异的个体可能存在5-HT信号的缺陷（图片来源：研究团队提供；作者：曹晨媛） 研究人员发现，TPH2蛋白水平本身会随光照长度而变化，在短光照下会降低，而短光照下突变型小鼠的过量皮质酮又会使TPH2进一步减少，继而增加了抑郁的可能。基于皮质酮在这一过程中的作用，使用糖皮质激素受体拮抗剂，研究人员成功缓解了小鼠的抑郁样行为。 ▲PER3基因天然变异导致冬季抑郁的机制示意图（图片来源：研究团队提供） 综合上述结果，研究团队详细阐述了PER3基因天然变异导致冬季抑郁之谜：人的PER3-P415A/H417R通过增加肾上腺中皮质酮合成的关键蛋白StAR的丰度，使肾上腺对ACTH更易感，在模拟冬季的短光照下产生过量皮质酮，抑制脑内DRN中Tph2的表达，从而导致冬季抑郁样表型的产生。 研究负责人张珞颖教授向学术经纬介绍，作为抑郁的一种特殊类型，冬季抑郁在四十年前就已被正式提出，但关于其发生发展的机理并不清楚，这项研究揭示了冬季抑郁的发病机制，为理解情绪的季节性调控机理提供了基础，为光疗和抗抑郁剂氟西汀（具有增强5-HT信号的效应）为何能缓解症状提供了初步的解释。临床研究表明在清晨进行强光暴露的治疗效果最好，目前该团队正在进一步探究光疗发挥作用的机理。 华中科技大学生命科学与技术学院博士后高倩、博士研究生唐志炜和王海莉为本文的共同第一作者，华中科技大学生命科学与技术学院张珞颖教授为本文的通讯作者。对本研究感兴趣的读者还可以点击文末的“阅读原文”进一步阅读论文作者受邀撰写的“Behind the paper”博客，了解更多细节。 专家点评 薛天教授（中国科学技术大学）： 张珞颖团队的这项研究工作，揭示了季节性情感障碍（SAD）背后可能的分子机制，为理解情绪与季节变化的深层关联提供了全新的生物学视角。SAD，也称“冬季抑郁症”，长期以来被认为与日照时间缩短有关。日照的减少不仅影响生物钟，还改变了体内激素的平衡，导致情绪和行为的波动。尽管光疗法是目前较常用的治疗方法，但情绪变化如何产生、及其背后的调控机制仍未明晰。 在此背景下，张珞颖团队创新性地发现了PER3基因的两个变体（P415A和H417R）在短光周期下显著增加了小鼠的抑郁样行为，揭示出SAD的分子机制。研究构建的PER3变异转基因小鼠在模拟冬季白昼的短光周期（4小时光照-20小时黑暗）下，表现出显著的抑郁样行为，同时血浆皮质酮水平显著升高。值得注意的是，糖皮质激素受体拮抗剂米非司酮可逆转这些抑郁症状，暗示了糖皮质激素在SAD中的关键作用。进一步实验表明，这种现象并非通过交感神经通路，而是直接通过肾上腺促进皮质酮合成，进而抑制中缝背核的Tph2表达，从而触发抑郁样行为。这一发现揭示了基因、光周期、内分泌系统和情绪之间复杂的跨层次调控网络，深化了我们对环境适应和情绪调节的认识。 本研究为理解SAD的机制带来了深远影响，使我们认识到个体在自然季节变化下的适应能力。这一成果不仅为SAD的防治提供了新靶点，更在广义上启示我们，季节性环境因子或许在心理健康、内分泌调控乃至行为适应中扮演重要角色。这一研究为理解光照在调控情绪中的多层次影响提供了新思路，激励未来研究进一步探讨环境与情绪的复杂关系。 胡海岚教授（浙江大学）： 许多情绪障碍，例如抑郁症，其症状多存在季节性波动现象，秋冬的抑郁症状较春夏更严重。既往研究多认为这种情绪变化多与体内激素以及影响情绪的单胺递质水平随光周期变化形成的季节性变化有关，但导致季节性情绪障碍（SAD）发生的分子和环路机制一直没有系统的研究和解读。 继前期通过在家族性睡眠障碍并伴有抑郁量表高分人群中发现了生物钟基因PER3的两个变异P415A/H417R，2024年11月11日，华中科技大学张珞颖团队又在前期的研究基础上深入解析了“P415A/H417R突变能够通过糖皮质激素信号通路诱导冬季抑郁样行为”，这项研究发现携带P415A/H417R的突变动物能够稳定类固醇急性调节蛋白（StAR）, 阻断了短光周期下的肾上腺皮质酮下调，引起小鼠中缝背核色氨酸羟化酶（Tph2）以及下游血清素水平下降，最终诱发了动物抑郁样表型，完成了从遗传因素到激素水平到单胺递质以及动物行为的多脑区和多层面精细分析。 这篇文章深入探讨了SAD的潜在机制，特别是通过PER3基因变体的视角。研究的重要发现在于：首次将SAD的病理机制从传统认知的大脑中心论转向了肾上腺皮质的作用。文章揭示了一个复杂的调节网络：光周期变化→肾上腺对ACTH的敏感性（受PER3变体影响）→皮质酮分泌→血清素合成的调控。这一发现不仅解释了SAD的季节性特征，也为疾病的异质性提供了新的解释框架，对未来个性化治疗策略的制定具有重要意义。 陈晓科教授（斯坦福大学）： 季节性情感障碍（SAD），也叫做“冬季忧郁症”，是一种普遍的情绪障碍，通常在秋冬季节出现抑郁情绪，而在春夏季节有所缓解。随着对SAD及其生物学机制研究的深入，越来越多的研究开始探讨如何将遗传因素与环境因素结合来理解这一复杂的心理健康问题。最近，发表在Nature Metabolism上名为Human PERIOD3 variants lead to winter depression-like behaviours via glucocorticoid signalling的研究揭示了人类周期基因PERIOD3（PER3）中的两个变异（P415A和H417R）如何通过糖皮质激素信号通路导致冬季抑郁样行为。 在这项研究中，研究人员使用了携带PER3基因两种变异（P415A和H417R）的人源化小鼠模型。这些小鼠在短日照的环境下表现出明显的抑郁样行为。这种抑郁情绪与它们体内皮质酮（压力激素）水平的上升密切相关。具体而言，这些变异使小鼠的肾上腺对促肾上腺皮质激素（ACTH）的反应更加敏感，从而导致皮质酮的合成增加。与此同时，这种变异还抑制了色氨酸羟化酶2（Tph2）的表达，而Tph2是合成5-羟色胺的重要酶。5-羟色胺的减少可能直接导致抑郁情绪的加重。此外，研究还发现，糖皮质激素在情绪调节中扮演了复杂的角色。通过使用糖皮质激素受体拮抗剂，研究人员能够成功缓解小鼠的抑郁样行为，这表明糖皮质激素在冬季抑郁症的发病机制中起着关键作用。 这项研究不仅为理解冬季抑郁症的生物学基础提供了新的视角，还强调了基因与环境之间的相互作用。总的来说，这项研究为我们提供了新的认识，显示出遗传因素如何影响情绪和行为，进而影响心理健康。这些发现也为未来的治疗和干预策略提供了新的方向，帮助我们更好地理解和应对冬季抑郁症，改善患者的生活质量。 扫描下方二维码，即可开始抑郁倾向测试。 参考资料： [1] Gao, Q., Tang, Z., Wang, H. et al. Human PERIOD3 variants lead to winter depression-like behaviours via glucocorticoid signalling. Nat Metab (2024). https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1038/s42255-024-01163-z 本文来自药明康德内容微信团队，欢迎转发到朋友圈，谢绝转载到其他平台。如有开设白名单需求，请在“学术经纬”公众号主页回复“转载”获取转载须知。其他合作需求，请联系wuxi_media@wuxiapptec.com。 免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。 更多推荐 点个“在看”再走吧~