Hydralazine Hydrochloride

点击上方的 行舟Drug ▲ 添加关注质量标准的分类货架期质量标准制定质量标准策略性状制定质量标准的注意事项药品名称背景药物的安全性、有效性是建立在药物质量可控性的基础上，质量可控性是保证药品安全性和有效性的前提，也是研发和生产达到安全性和可控性的桥梁，在实际工作中首先保证质量可控性，质量可控性包括内容很多比如工艺稳定性、产品均一性、取样代表性、产品质量非边缘性等等，其中质量标准是一个很重要的保证产品质量可控性重要的技术标准，是保证药物安全性和有效性的重要一环。法规目前ICH[1]、欧州EDQM[2]、美国FDA[3]对质量标准制定了相关的技术指导性文件，国家食品药品监督管理局参照上述技术指导原则, 于 2005年发布了《化学药物质量标准建立的规范化过程技术指导原则》，但这些指导原则比较宽泛，本文就企业在实际制定质量标准过程中出现的一些纠结的问题进行厘清。No.1 质量标准的分类质量标准按照质量标准的目的可以分为货架期质量标准、放行质量标准、稳定性质量标准三种。1.1 货架期质量标准货架期质量标准是药品在放行后至效期内应该执行的质量标准，也是药品的法定遵循的标准，包括药典标准，企业注册的药品质量标准等。1.2 放行标准放行标准是企业在药品放行时所执行的质量标准，放行标准是为了保证药品在放行后有效期内均能符合货架期的法定标准，所以放行标准也称为企业内控标准，其可能严格于货架期标准，可能和货架期标准相当，但不得低于货架期标准，所以放行标准需要根据稳定性数据、分析方法验证数据、企业年度报告数据来制定。如某降解杂质货架期标准为不大于0.5%，稳定性数据表明，有效期内该杂质会增长0.18%，为保证近效期产品能够符合货架期标准，该杂质的放行标准应制定为不大于0.32%；如该杂质在分析方法验证的回收率约为90.0%，考虑到分析方法和检测误差，货架期的标准应该为不大于0.45%，考虑到稳定性数据，实际该杂质限度应制定为不大于0.27%；如年度报告数据统计多批实际该杂质平均为0.12，S值为0.04，根据3倍S原则，该杂质放行标准应该制定为不大于0.24%，如果产品不符合放行标准，需要评估进行放行，但同时需要进行OOS/OOT调查。1.3 稳定性质量标准稳定性质量标准顾名思义即为稳定性考察所起草的质量标准，其项目可以比货架期标准项目少,减少的贮存中不会增加的项目，如残渣、重金属；或在贮存中会可能减少的项目，如残留溶剂；其项目可以比放行的项目多，增加的主要用于稳定性考察的研究性项目如晶型、溶出曲线、部分剂型的水分等项目，最后是否列入货架期标准根据稳定性数据来决定，对于微生物等样品量很大的项目可以在关键时间进行测定如加速6个月、长期12个月、24个月等。No.2 制定质量标准策略质量标准一般分为性状、鉴别、检查和含量测定四个方面， 这些项目主要是控制药品安全性、有效性和制剂相关共三个方面，如含量、晶型、制酸力等项目是保证药品有效性要求，而含量、有关物质、重金属、异常毒性等是保证药品安全性的要求，含量均匀度、重量差异、崩解时限是鉴定制剂工艺的相关要求，在起草质量标准项目时需要围绕着这三个方面结合工艺和法规（含技术指南）来进行，从本质上理解质量标准的制定策略，现就这几个方面内容讨论如下：2.1 关于性状外观是对药品的色泽和外表感观的规定，而性状范围更广，包括外观、臭、味，溶解度、吸湿性、晶型以及物理常数等，两者都是物理的而非化学指标，除外观颜色外，其他一般均为研究性参考性指标，可在工艺验证或产品研究时研究，不需要进行日常放行测定。2.1.1 关于颜色：颜色是性状的重要指标，由于很少有纯白色的物质，所以质量标准中往往使用“白色或类白色”替代“白色”，即使起草标准外观为白色，实际质量控制也是目测为白色而非纯白色，此外，也可使用颜色组合来表述，如蓝绿色、紫红色、红棕色等，也可以使用淡、微、浓、浅、暗、深暗等形容词来修饰，但应避免使用柠檬黄、牛皮色等模糊而不统一的颜色（如“牛皮色”可用“暗黄色”表述更为科学）。有些品种如中国药典盐酸肼屈嗪外观为白色至淡黄色结晶性粉末，实际检测结果只能写其中一种情况，不能写白色至淡黄色笼统结果，为了避免这一问题，起草质量标准可以改为“白色或类白色或淡黄色结晶性粉末”。2.1.2 关于气味：气味包括“气味”和“味”两种，中国药典中较为常见的无臭描述即是指气味，而“味”的描述作为性状的指标，主要是老的原料药品种和中药品种，由于当时质量标准的鉴别没有使用光谱法或/和色谱法，“味”作为一个辅助的鉴别手段，实在是无奈之举，但现代科技的发展，有专属性更好的鉴定方法，质量标准中可必对“味”提出要求[2]，中国药典凡例明确规定臭和味作为制剂开发时参考，所以日常检测不需要进行臭和味的测定。2.1.3 关于溶解度：溶解度在一定的程度上反映药品的纯度，包括晶型情况，主要供精制或制备溶液时参考。如作为质量控制项目，需在检查项另行规定。溶解度测定在溶剂的选择上，应尽量采用常用的、与配制制剂或检验时有关的溶剂，溶剂品种应简化，不应罗列过多，并避免使用昂贵或不常用的溶剂。对于溶解度受溶剂影响的物质，应给出一个溶解度范围，比如：“略溶至溶解等”。对于脂肪油等物质，实践中经常将其他溶剂中和溶解性或混溶性一并加以描述。有些情况下，注明该物质在碱性溶液或酸性溶液中溶解度可能是有帮助的，特别是在上述溶剂中很难溶解的物质，可能需要注明特殊的溶剂，比如：二甲基甲酰胺或二甲基亚砜。各国药典对溶解度的测定方法规定不一样，相对来说中国药典的测定方法比较科学。2.1.4 关于引湿性和结晶性粉末：性状中引湿性是起草质量标准时给出了测定物质吸收空气中水分趋势描述，一些物质具有引湿性或者潮解性，在分析的称量过程中会造成困难，提醒分析人员在称量时需要注意环境湿度和暴露时间，同时也是供贮存时参考之用，所以日常放行也不需要进行引湿性的测定（药物研究影响因素研究时测定即可）。同样，质量标准性状中结晶性粉末除工艺验证进行测定外，日常放行也不必使用偏光显微镜观察“四明四暗”现象进行结晶性测定，如在检查项规定除外。2.2 关于鉴别鉴别方法分为专属性方法和证实性方法，鉴别必须含有专属性方法，如红外分光光度法、高效液相色谱法，同时鼓励使用证实性方法，紫外分光光度法由于没有专属性，只能作为证实性的鉴定方法，鉴别试验也不能太灵敏，应避免由限度内的杂质引起的错误的反应，对于盐类药物，除了鉴定活性成分还需要鉴定盐类基团。化学反应如颜色反应、沉淀反应、火焰反应是一个简单又科学的鉴定手段，在起草质量标准尽量使用，制剂由于辅料干扰，一般不建议采用红外分光光度法进行。2.2.1 如采用红外分光光度法，晶型会影响红外图谱，如有多晶型，除各论规定不能外，建议将对照品和样品同时使用一种溶剂如甲醇结晶后再测定，避免晶型误判.2.2.2 如采用高效液相色谱法，使用相对保留时间进行鉴别，其保留时间误差使用相对标准误差，建议不大于1%，如果大于该值，不能急于判定不合格，应该在规程中规定向主管汇报，进行评估后判定。2.3 关于水分水分是一个特殊项目，不能作为杂质来控制。因为水有两重性（结晶水是“好”水，对药物稳定性有利，游离水是“坏”水，对药物稳定性可能不利），而且水本身几乎没有毒性。具体来讲，药品中的水分可分为两种，一种是游离水（也叫吸附水），主要由于空气中一般含有0~4%的水蒸气，或多或少会吸附空气中的水，这种水对可能会对药品的稳定性产生影响，影响大小取决于药品的结构和性状，另外还有一种水为结晶水，结晶水影响药品的晶型，往往有助于药品的稳定性，所以控制合适的结晶水，减少游离水是制定水的质量标准需要区别的问题，包括测定方法也有所区别，如果含有结晶水，需要采用卡氏测定法，药物含量“以无水物计”表达，而不含有结晶水的药物质量标准控制干燥失重更为科学，因为干燥失重法只有称量操作，其误差较小而且方便，而且除测定水分外，还能检出易挥发溶剂，有时不使用麻烦的色谱法另行测定，药物含量“以干燥品计”来表达。需要说明的是，干燥失重并不能完全代替易挥发溶剂的测定，因为有些易挥发溶剂如乙醇可和药物某些结构形成分子间氢键，使用干燥失重不能全部挥发而导致质量失控，同理，如药品含结晶水，也不能使用干燥失重测定水分。2.4 关于酸碱度酸碱度有三种测定方法，如指示剂法（也称酸度或碱度）、标准酸碱法、pH法。使用何种方式，具体问题具体分析，如纯化水由于其不稳定使用指示剂法，而注射用水则使用pH法。2.4.1 对于易溶于水的含有强酸成盐的原料药，一般采用pH法控制，不再进行强酸的测定，如盐酸林可霉素，不再测定氯离子的含量，因为pH法更为灵敏。对于含弱酸盐类原料药或药物不溶于水或药物结构有酸碱基团，不宜采用pH进行质量控制，而是使用如HPLC测定弱酸根如富马酸喹硫平，总之，采用何种方式，首先是药物是否溶于水，不溶解的产品不宜使用pH，其次是使用药物在0.01mol/l的酸和碱中的pH差值（△pH）来决定，详见下表[2]：备注：供试品溶液的缓冲容量为pH的总变化量（△pH），在10ml供试品溶液中加入 0.01M盐酸溶液 0.25ml，在另一份10ml供试品溶液中加入0.01M氢氧化钠溶液 0.25ml，两份供试品溶液pH的变化量之就是供试品溶液的缓冲容量。△pH越大，表明供试品溶液的缓冲容量越小。2.4.2 测定一般使用pH计进行，目前市场有大量老款pH和新型的pH两种，为此，中国药典2020版由一种测定方法增加到两种测定方法，这是兼顾实际，与时俱进理念的体现，一种方法为三点校正，对斜率和漂移值制定要求，一种方法为两点校正，由于两点成一线，所以该法没有斜率要求，试验表明，这两种测定pH方法实际结果较为一致。2.4.3 pH值与温度有关，特别碱性溶液影响更大些，电极的氯化钾的浓度影响pH稳定性，需要特别注意氢氧化钙标准缓冲液特别不稳定，存放时应防止空气中二氧化碳进入，一旦出现浑浊，应弃去重配，如在只需测量大致pH值的情况下，可采用指示剂法或试纸法。2.4.4 pH除于温度有关外，还与浓度关，所以质量标准特别是放行报告单的pH指标需要标明温度和浓度，如25℃，50mg/ml水溶液。2.5 关于溶液澄清度和颜色溶液澄清度和颜色主要针对用于注射剂的原料药才需进行质量控制，如果产品本身有颜色，一般不控制颜色或控制其色级范围，如果产品本身无色，一般控制颜色小于相应色号，如1号黄色。澄清度测定注意放置位置，建议在伞光灯上端与眼睛视线平行位置按照中国药典要求在1000LX下进行，如果和标准浊度液相近，需要左右调换位置进行判断，但中国药典规定的光照强度并非为最佳照度，建议按照欧洲药典方法，即以1号和2号明显区分的照度为准。2.6 关于晶型同一物质具有两种或两种以上的空间排列和晶胞参数，形成多种晶型的现象称为多晶现象(polymorphism)，晶型的质量控制非常重要，尤其稳定差的或难溶性并用于口服制剂多晶型的原料药，由于晶型影响药物的稳定性和溶解度，从而影响制剂的稳定性和疗效，在药品研发时需要认真对待，并通过稳定性考察药物在贮存过程中是否有晶型转变，如有，在质量标准中加以控制甚至需要进行各类晶型的定量测定，常见的晶型测定有X-射线衍射法、红外吸收光谱法、热分析法、偏光显微镜法、核磁共振法等方法，需要具体情况具体选择。2.7 关于有关物质杂质通常分为两种，一种是内源性杂质即与药品的生产工艺包括使用的物料及可能接触的设备有关的杂质，内源性杂质是通过制定质量标准进行质量控制的；另外一种外源性杂质，这个主要是污染或交叉污染产生的，外源性杂质是通过GMP来控制，无法通过技术手段进行控制。有关物质是内源性杂质的一种，是与工艺相关的物质，并且在HPLC或GC分析图谱中中出现杂质，测定有关物质共有外标法、面积归一化法、自身对照法、自身对照法加校正因子法、主成分外标法、主成分外标法加校正因子法，对于原料药和制剂，建议使用自身对照法加校正因子法或主成分外标法加校正因子法，由于不需要将每批样品稀释为低浓度的过程，节省近一半的工作量，加之对于稳定性不好的药品更加准确，现在使用越来越广泛，对于原料药的中间体，其质量标准主要是满足工艺要求，能够生产出合格的原料药，所以采用哪种方法都可以，也不一定需要进行校正因子的校正。2.8 关于残留溶剂2.8.1 对于1类溶剂：生产工艺中应尽量避免使用，如工艺需要，被用作起始物料，应对其残留进行常规控制，可以是在适当的中间体中，也可以是在原料药成品中控制。如其存在于另一溶剂中（例如含苯的甲苯或丙酮），以下二种情况可以不进行常规检测：（1）已经采用一个验证过的检验方法证明1类溶剂在适当的中间体或原料药成品中不超过规定限度的30%，此时应提供连续6个中试批次或连续3个商业放大批次的支持性数据。（2）源溶剂中设定了1类溶剂的限度，评估后，该限度可以控制所用原料药中的该1类溶剂残留水平低于指南设定的水平（评估必须考虑干燥工艺中两种溶剂的挥发性）。但所用的源溶剂中的质量标准包括了对该1类溶剂的常规检测及限度。如作为杂质出现的1类溶剂：如原料药中的苯可能会是化学反应的副产物（例如，格氏反应，当卤化苯镁用于水解生成苯），则需要进行常规检测。2.8.2 对于2类溶剂：如被用作起始物料，应进行常规控制，根据其所用的合成步骤，可以是在适当的中间体中，也可以是在原料药成品中进行控制。如最后合成步骤以及精制使用的，应对原料药成品进行常规控制。如最后合成步骤前使用的：如连续6批中试数据（pilot scale batches)或连续3批工业化规模生产批（industrial scale batches)数据，残留溶剂中设定的可接受限度的10%（例如，乙腈41ppm）。需要注意的是，不进行常规检测，并不代表不制定质量标准，从GMP的角度需要进行一定数量的跳检。2.9 关于含量2.9.1 对于原料药：如采用非专属性的含量测定方法(如滴定法),除另有原因外,含量限度通常为 98.0%-101.0%，但对于采用色谱技术(如液相或气相色谱法)含量测定方法，考虑实际误差，含量限度的上限一般为 102.0%[2]，制定101.0%不太科学，这点在制定质量标准时需加以注意，否则，给实际质量控制带来不少麻烦，如某原料药品种原研质量标准采用比较精密的容量法，接受标准为98.5%~101.0%，但其分析方法如改为专属性较好的HPLC，其接受标准应修订为98.5%~102.0%而不能按照原研的质量标准制定。2.9.2 对于制剂：考虑到辅料的干扰，一般均采用专属性好的色谱法，标示含量一般为90.0%-110.0%，但由于现代生产设备和技术水平的提高，为了更好的保证药品的安全性和有效性，建议会结合原研的质量标准要求提高，如95.0%-105.0%，这个需在研究时要提前考虑，避免发补时出现麻烦。No.3 制定质量标准的注意事项3.1 关于药品名称原料药稀释不用注明API名称，如：“取本品，加流动相溶解并稀释制成每lml中约含×× mg的溶液，作为供试品溶液…”；但制剂因有辅料必须注明，如:“装量差异项下的内容物，混合均匀，精密称取适量，加流动相溶解并稀释制成每1ml中含氯唑西林×× mg的溶液，滤过，取续滤液作为供试品溶液；3.2 关于系统适用性误区系统适用性溶液、对照溶液和对照品溶液等问题。样品溶液不能作为系统适用性溶液，有预检嫌疑，但经过氧化等降解处理可以作为系统适用性溶液测定分离度等系统适用性参数，此外，对照溶液和对照品溶液也有所不同，对照溶液一般为自身对照法测定杂质由样品溶液稀释而成，一般不可以作为系统适用性溶液进行系统适用性重复性测定，需另采用对照品溶液进行。3.3 关于常见的用词纠正3.4 关于溶液的稀释倍数稀释倍数一般不作规定，1步稀释误差小，但消耗溶剂量大，论文[4]具体描述了各类稀释带来的误差，在制定时根据误差要求具体选择并通过方法验证进行，建议含量测定稀释次数不超过2步[2]，有关物质等微量测定稀释次数尽量不超过3步。3.5 关于分析色谱柱现在色谱柱的品牌和种类特别多，药典方法考虑到商业避嫌，一般不注明具体品牌和型号，所以实际应用需要根据验证或确认来选择，非药典的方法可以注明色谱柱品牌。效能相当除考虑柱长、粒径大小外，还要考虑含碳量和比表面积等参数。通常含碳量低/比表面积大，有利于组分保留。3.6 其他问题：3.6.1“与”和“和”的区别：连续加多种试液时，二种试液间用“与”，多种试液间用“、”最后两种试液间用“与”，不采用“和”与“及”。有关物质：用“和”，如：供试品溶液和对照品溶液。3.6.2“用”与“加”：操作定量稀释或稀释至刻度均采用“用”字，如用××稀释至刻度，而不用“加”。3.6.3注意质量标准项目顺序：顺序参照药典格式，不要自行改变，特别检查项，如制剂检查项次序分别为有关物质、溶出度、含量均匀度。文章信息源于公众号CROU制药在线，登载该文章目的为更广泛的传递行业信息，不代表赞同其观点或对其真实性负责。文章版权归原作者及原出处所有，文章内容仅供参考。本网拥有对此声明的最终解释权，若无意侵犯版权，请联系小编删除。学如逆水行舟，不进则退；心似平原走马，易放难收。行舟Drug每日更新 欢迎订阅+医药大数据|行业动态|政策解读

7月24日，罗氏（Roche）宣布将收购Alnylam的RNA干扰（RNAi）平台中的一款处于临床II期开发阶段的高血压治疗候选药物zilebesiran。根据协议，Alnylam将获得3.1亿美元的预付款，并有资格获得额外的大量近期付款，包括未来几年的开发里程碑付款，以及监管和销售里程碑付款，总额可能达到28亿美元。高血压是一种常见的慢性病，是指血管内的血液压力持续升高，超过正常范围（140/90 mmHg或更高）。根据世界卫生组织的数据，全球有12.8亿30-79岁成年人患有高血压。在中国，高血压是我国患病人数最多的慢性病之一，其患病率仍呈上升趋势。2019年LANCET发表的研究显示，高血压在中国心血管死亡重要的危险因素中排首位。高血压患病人数非常庞大，约2.7亿。随着我国老龄化逐渐加重，以及高血压的诊断标准可能下调，中国高血压的患病人数可能接近5亿左右。其次，高血压的达标率低。我国高血压患者的知晓率约为50%，治疗率仅在30%左右，因此达标率非常低，在10%-15%之间。这就导致心血管疾病越来越多见，包括脑卒中、心肌梗死以及严重的靶器官损伤等，医疗负担加重。所以高血压的防治管理刻不容缓。高血压的药物治疗主要包括：1.ACE抑制剂（血管紧张素转换酶抑制剂）：这类药物能够抑制血管紧张素转换酶，从而减少血管紧张素的产生，舒张血管，降低血压。常见的ACE抑制剂包括依那普利、卡托普利等；2.利尿剂（利尿药）：这些药物有助于促使身体排出多余的钠和水，从而减少血管内的血液量，降低血压。常见的利尿剂包括氢氯噻嗪、托拉塞米等；3.钙通道阻滞剂：这些药物通过阻断细胞膜上的钙通道，使血管舒张，降低血压。常见的钙通道阻滞剂包括氨氯地平、硝苯地平等；4.ARB（血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂）：这些药物能够阻断血管紧张素Ⅱ受体，从而减少血管收缩，降低血压。常见的ARB包括洛卡特普、缬沙坦等。5.β受体阻滞剂：这类药物能够阻断贝他受体，减慢心率，降低心脏的收缩力和输出量，从而降低血压。常见的贝他受体阻滞剂包括阿替洛尔、美托洛尔等；6.中枢性降压药：这些药物通过影响中枢神经系统，减少交感神经的活性，从而降低心率和血压。常见的中枢性降压药包括肼屈嗪、氯米帕明等。庞大的市场与未被满足的临床需求由于患者规模大加上用药周期长，高血压领域市场规模相当庞大。根据中国医药工业信息中心Pharma ONE智能药物大数据分析平台统计，2021年抗压药在中国三大终端的销售规模为565亿元，预计未来几年销售额将保持平稳。  图1: 国内抗压药销售额增长趋势及预测数据来源：Pharma ONE智能药物大数据分析平台‍中国医药工业信息中心说明：国内销售数据目前更新至2022年Q3，国内销售额为三大终端销售额其中，销售额排名第一的药物是拜尔1981年获批上市的硝苯地平，2021年国内销售总额达93.7亿人民币；紧随其后的是辉瑞1992年获批上市的氨氯地平，销售总额达54.3亿人民币。 图2：2021年中国销售额TOP 10的药品数据来源：Pharma ONE智能药物大数据分析平台‍中国医药工业信息中心虽然现有的高血压药物已经较为成熟，价格也便宜，但在增强药物依从性、药效，以及减少副作用方面还有待提高。比如，高血压市场当前的用药主要为日服，存在依从性较差的问题。因为需要每天服用，部分患者因为接受度等各种原因导致，会导致用药不及时。其次，是维持药效问题。有些患者可能吃一段时间药后发现血压控制的还不错，或者嫌麻烦，会主动停药，这会造成血压忽高忽低，反而增加心肌梗死和脑卒中的风险。最后，是副作用的问题，是药三分毒。比如说最常用的ACEI类（血管紧张素转换酶抑制剂）降压药，不少患者吃药后有干咳副作用。还有的降压药，对老年男性患者前列腺增生有好处，但服用后容易出现体位性低血压，出现跌倒的情况，这是非常危险的并发症。一年两针长效降压药Zilebesiran而据最新实验结果，Zilebesiran通过皮下注射的方式，打一针就能起效至少半年！Zilebesiran是一种特殊的小干扰RNA（siRNA）药物，它与N-乙酰半乳糖胺（N-GalNAc）配体共价结合，并经过多种化学修饰，通过皮下注射的方式进行给药。GalNAc能够与肝细胞表面特异表达的脱唾液酸糖蛋白受体高亲和地结合，从而实现精准的肝细胞递送。同时，Zilebesiran经过化学修饰，让它在肝细胞内能够稳定存在。肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS），是高血压发生发展的关键机制之一，血管紧张素原（angiotensinogen，aGT）是血管紧张素的唯一前体，也是Zilebesiran的作用目标。Zilebesiran在肝细胞内的作用是通过反义结合肝细胞中的血管紧张素原mRNA。这种作用抑制了肝细胞合成血管紧张素原的过程，从而使得血管紧张素的生成量减少。通过这种机制，Zilebesiran实现了长期稳定降压的效果。图3：Zilebesiran的作用机制Zilebesiran的1期临床试验结果发表在《新英格兰医学杂志》（NEJM）上。与安慰剂相比，zilebesiran与血清血管紧张素原（AGT）的剂量依赖性降低有关，在单次剂量≥200mg后持续6个月，在24小时内持续降压，从而实现持久的血压控制。Zilebesiran也证明了可接受的安全性，支持持续的临床开发。图4：Zilebesiran的1期临床试验相比于传统的降压药，Zilebesiran有着显著的优势。首先是它的长效性，Alnylam公司多年深耕RNA技术，目前的长效技术最长可支持一年一针，Zilebesiran注射频率为每年两次，从依从性的角度来讲，显著优于目前绝大多数口服药。有望通过提升依从性解决假耐药问题。其次它能够绕开耐药机制，针对肾素-血管紧张素系统(RAS)的降压药物，比如血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）和血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB），长期使用发生RAS 逃逸现象，而siRNA 治疗几乎完全耗尽了血管紧张素原，可以防止RAS 逃逸，对RAS 抑制更有效，长期的血压控制更好。但Zilebesiran也存在其局限性。1.这项研究还只是1期临床试验，研究的样本量小，只有107名患者入组，而且观察时间短，仅有24周。且选取了高血压1-2级中年人群，同时排除了患有其他心脑血管疾病的患者。未来，在多系统疾病和老年患者中的疗效和安全性如何，也需要进一步验证。2.起效慢。Zilebesiran虽然作用时间长，但也存在起效慢的特点，一般2-3周才会起效，所以并不适合用于进展期高血压或单药治疗高血压急症。3.价格。根据一项社区多中心研究数据，高血压患者使用目前的常用降压药，仿制药每年花费为220.4 美元（人民币1579 元）原研药为472.7 美元（人民币3393 元）。参照其他siRNA 疗法，zilebesiran最终问世时会如何定价、成本是否会大幅增加，都会是影响药物可及性的关键问题。未来慢病市场的展望实际上，这并不是Alnylam在慢病治疗领域研发的第一个RNAi药物，早在2021年，由Alnylam和诺华合作开发的靶向PCKS9的RNAi药物Leqvio(inclisiran)，获FDA批准用于治疗成人原发性高胆固醇血症(杂合子家族性和非家族性)或混合型血脂异常，一年两针持续有效降脂。Inclisran目前已在70个国家获得上市批准，在中国大陆还处于3期临床阶段，有望年底获批在国内上市。为何siRNA药物能在慢病治疗领域闯出一片天呢？关键在于RNAi疗法化学修饰升级后的偶联递送技术。将载体递送升级为偶联递送，siRNA药物摆脱了庞大脂质纳米颗粒载体的束缚之后，在肝外实质性器官中的渗透能力大增，为更有效的肝外递送创造了可能。高血脂、高血压、高血糖这3大慢病都与肝脏里的代谢过程高度相关，存在用肝脏靶向siRNA药物治疗的可能性。未来可以预见RNAi疗法将在慢性病领域上有着广泛的应用前景，我们也将持续关注！年度发布2023年《全球药研新动态》《中国医院市场用药格局》（2023版）2023年《数图药讯》权威发布2021年度中国医药工业百强榜单解读中国仿制药发展报告（2022版）《2023年专利到期药品概述》医药行业专项报告中国医药中间体和原料药行业调研报告中国非甾体抗炎类原料药市场调研报告中国祛痰类原料药市场调研报告中国钙拮抗剂类原料药市场调研报告中国血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂类原料药市场调研报告中国口服血糖调节类原料药市场调研报告中国中枢兴奋类原料药市场调研报告中国抗痛风类原料药市场调研报告中国脑血管病类原料药市场调研报告END如需获取更多数据洞察信息或公众号内容合作，请联系医药地理小助手微信号：pharmadl001