Amlodipine Besylate

第一性原理计算解决50年悬而未决难题：半导体中铜为何扩散更快？ Ab initio及第一性原理入门参考书介绍 来自公众号：小柯生命 本文以传播知识为目的，如有侵权请后台联系我们，我们将在第一时间删除。 北京时间2024年12月19日，中国科学院遗传与发育生物学研究所吴青峰团队在Science Translational Medicine期刊上发表了一篇题为“Modeling craniopharyngioma for drug screening reveals a neuronal mechanism for tumor growth”的研究论文。 研究团队基于颅咽管瘤的基因突变特征和下丘脑伸展细胞（tanycyte）的致瘤潜能，成功建立了高度模拟人类颅咽管瘤特征的遗传性肿瘤动物模型。通过高通量药物筛选及细胞和动物实验验证，发现苯磺酸氨氯地平（SAB）对小鼠颅咽管瘤具有显著疗效。 研究团队通过研究药物的作用机制、解析肿瘤转录组学特征，并利用化学遗传学技术操控下丘脑内分泌神经元，进一步揭示了颅咽管瘤可能通过劫持神经元信号促进自身发展。 这一系列发现深化了对鞍区肿瘤发生发展机制的理解，阐明了下丘脑神经元-肿瘤互作的关键作用，并为颅咽管瘤的治疗提供了潜在的有效药物。 颅咽管瘤是常见的鞍区肿瘤之一，根据其组织学特征可分为造釉细胞型和乳头型两种亚型。尽管颅咽管瘤通常为良性，但由于肿瘤的生长位置毗邻下丘脑和垂体等关键区域，往往引发复杂的临床症状，包括肥胖、糖尿病等代谢紊乱和尿崩症、慢性疲劳等内分泌失调。临床治疗也面临巨大的挑战：彻底切除肿瘤往往会损伤下丘脑、离断垂体柄等，这会导致严重的术后并发症；而如果选择不完全切除，则容易导致肿瘤的高复发率。外科手术切除中的两难抉择使得颅咽管瘤的治疗效果难以达到理想状态。因此，开发安全有效的非侵入性药物治疗方案成为亟待解决的难题。目前，我们尚无针对颅咽管瘤的有效化学治疗方案，这一空白归因于我们对肿瘤发生、发展的分子机制缺乏全面而深入的认识【1】。全面揭示颅咽管瘤的发病机制和肿瘤微环境特征，将为突破治疗困境提供重要的科学依据。 为了解决这一问题，研究团队首先收集了人类颅咽管瘤样本，并通过全外显子测序分析，明确了乳咽管瘤的基因突变特征。在此前吴青峰团队发现下丘脑Rax+伸展细胞具有致瘤潜能【2】。在此基础上，研究团队进一步成功构建了两种遗传性乳头型颅咽管瘤的动物模型：一种是单基因突变模型，另一种为肿瘤增长更迅速的双基因突变模型。这些模型为深入研究颅咽管瘤的发病机制和开发治疗方案提供了强有力的研究工具。 这些动物模型在影像学、病理学、表型组学和转录组学等方面高度重现了人类乳头状颅咽管瘤的关键特征。在病理学上，小鼠肿瘤细胞也呈现出假乳头状、成巢状或条索状排列模式，并表达神经干细胞分子特征；在表型组学上，小鼠动物模型模拟了患者的内分泌功能失调和代谢紊乱；在转录组学上，小鼠肿瘤与人类颅咽管瘤相似，都高表达与蛋白激酶活性、细胞粘附和迁移、细胞外基质、囊泡运输等相关的生物过程。 为开发颅咽管瘤的潜在治疗药物，研究团队建立了小鼠颅咽管瘤细胞系，并开展了涵盖3100余种化合物的高通量药物筛选。最终，筛选出74种具有显著抗肿瘤活性的候选化合物。在随后的动物实验中， SAB在遗传性动物模型和患者来源的异种移植（PDX）模型中均呈现出显著的疗效，并且具有良好的安全性。SAB是一种临床常用的钙通道阻滞剂，主要用于治疗高血压。研究发现，SAB能够显著降低肿瘤细胞中的钙瞬变。单细胞和空间转录组学数据进一步显示，颅咽管瘤中与突触后谷氨酸受体和钙离子通道相关的基因高表达，而这些基因在SAB治疗后显著下调。这一发现提示SAB可能通过抑制突触化学信号传递，阻断神经元与肿瘤细胞间的信号传递，从而实现抗肿瘤作用。这些结果不仅验证了SAB的治疗潜力，也为颅咽管瘤的药物开发提供了新的思路。 近年来，越来越多的研究表明，神经系统在肿瘤的发生、发展和转移中起着重要作用【3】。在下丘脑中，内分泌神经元通过对门脉系统和神经垂体的轴突投射，可能为鞍区肿瘤（如颅咽管瘤、垂体腺瘤和生殖细胞瘤等）提供信号支持。这些肿瘤可能通过劫持下丘脑神经元的轴突侧支投射，促进自身的生长。然而，是否存在这种现象尚不明确。 研究团队发现，下丘脑室旁核（PVN）的神经元对颅咽管瘤所在区域具有明确的轴突侧支投射。通过电镜和免疫染色，发现神经元与肿瘤细胞之间存在突触连接；通过光、电刺激下丘脑神经元，能够观测到肿瘤细胞突触后电流的变化。这表明肿瘤细胞和下丘脑神经元之间存在结构性和功能性突触连接。进一步通过化学遗传学手段对PVN神经元进行激活或抑制，发现可以显著增强或减弱肿瘤细胞的增殖活性。这些结果强有力地支持了颅咽管瘤能够通过劫持下丘脑神经元的信号传递来促进其自身的生长和侵袭。 图1 颅咽管瘤的模型构建、药物筛选和神经调控机制 综上所述，该研究成功构建了颅咽管瘤动物模型，通过高通量药物筛选和动物实验验证发现SAB具有显著的抗肿瘤疗效；研究进一步明确了下丘脑神经元与肿瘤细胞之间的突触信号传递可能促进肿瘤细胞生长。 中国科学院遗传发育所吴青峰研究员、北京生命科学研究所齐湘兵研究员、北京天坛医院桂松柏主任和北京儿童医院吴迪主任为该论文的共同通讯作者。遗传发育所博士生李斯为该论文的第一作者，承担并完成了主要研究工作。遗传发育所博士生李薇、北京儿童医院博士生苗玉麒、北京华大生命科学研究院助理研究员高美茜和天坛医院已出站博士后贾艳飞为共同第一作者。 该研究在开展过程中得到了北京生命科学研究所曹鹏研究员、中国科学院遗传发育所艾有为研究员、北京儿童医院张鹏研究员、北京天坛医院田永吉主任和宮剑主任、清华大学李寅青教授、华大生命科学研究院刘龙奇、邓子卿和朱红梅研究员、上海华山医院叶红英主任的大力支持。该研究得到科技部、国家自然科学基金委、中国科学院和北京市科委的资助。 相关论文信息： DOI：10.1126/scitranslmed.adn6763 参考文献 1.H. L. Müller, T. E. Merchant, M. Warmuth-Metz, J.-P. Martinez-Barbera, S. Puget, Craniopharyngioma. Nat. Rev. Dis. Primers 5, 75 (2019) 2.W. Mu, S. Li, J. Xu, X. Guo, H. Wu, Z. Chen, L. Qiao, G. Helfer, F. Lu, C. Liu, Q.-F. Wu, Hypothalamic Rax+ tanycytes contribute to tissue repair and tumorigenesis upon oncogene activation in mice. Nat. Commun. 12, 2288 (2021). 3.R. Mancusi, M. Monje, The neuroscience of cancer. Nature 618, 467–479 (2023). 编辑 | 余   荷 排版 | 王大雪

本文系基于公开资料撰写，仅作为信息交流之用，不构成任何投资建议。 62亿入驻天士力后，华润系医药版图再度扩张。 作为国内四大央企之一，华润系布局遍布各行各业，尤其是医药领域，更是华润系整体布局的核心焦点。自2006年受国务院委托之日起，华润系历经近20年的发展，已然成为中国医药产业中的“巨无霸”。医药主体公司华润医药（HK:03320）已经成为国内第一大非处方药制造商，第二大医药制造商及第三大医药分销商，年总营收额超2000亿元。 但其合纵连横的故事却远未结束，随着国家吹响鼓励并购重组的冲锋号，华润医药不论是内部整合，还是外部并购的速度都在悄然加快。 01 俯瞰华润系“医药帝国” 华润医药的诞生，是另一个时代的落幕。 21世纪初期，曾经存在一家名叫“华源集团”的巨头公司。华源集团有着纺织工业部、对外经贸部（商务部前身）以及交通银行三重背景，在当时坐拥超500亿资产。 2004年的时候，华源集团营收额达485亿元，列中国千大企业第29名。其拥有医药制造业和纺织业两条发展主线，均位列国内头把交椅，集团整体出口额位列国内第28位。 尽管手里握有上药集团、北京医药、东北制药等优质资产，但华源集团还是因扩张并购速度过快，而负债过高，以至于国务院不得不出手对其进行重组。华润医药便受命于此，出资50亿，吸收了华源手里的若干优质医药资产，逐步组建自己的“医药帝国”。 俯瞰华润系“医药帝国”，遍布医药行业的各个细分领域，仅实际控制的上市公司就多达9家。其中A股7家，包括华润三九、江中药业、东阿阿胶、昆药集团、华润双鹤、博雅生物、迪瑞医疗；港股2家，包括华润医药和华润医疗。港股的华润医药作为集团整体上市的母公司，直接控盘所有的医药资产。 图：华润系医药版图，来源：华润医药 华润系“医药帝国”整体结构虽然庞杂，但却层次分明，脉络清晰。 从收入结构看，华润医药的主要业务分部有三个：制药、医药分销和药品零售。而以细分领域划分，又可分为化药、中药两大主线。2023年的营收组成中，中药板块收入215.93亿元，化药板块170.32亿元，营养保健品及其他27.04亿元，生物药收入仅21.36亿元。 由此可以看出，中药是当前华润医药的重心，其掌握的中药产品，均为优质资产，品牌响亮，深入人心。叠加华润医药自有的强大医药商业渠道，这些中药资产连年增长。 02 华润三九：战略控股平台 透视华润系中药资产，主要可以分为三大部分：华润三九、东阿阿胶、江中药业。这其中，华润三九的地位最高，除了是重要的中药资产外，亦是战略控股平台。 华润三九的前身，可追溯至1986年建立的南方制药厂，1993年三九企业集团与南方制药厂合二为一，并于2000年以“三九医药”的名称上市。受限于复杂且无序的资金往来与担保关系，三九医药在2004年爆发债务危机。 2007年，刚刚重组华源集团的华润系再次临危受命，成为三九集团债务解决方案的战略投资者。为解决这一烫手山芋，华润集团付出了44亿的重组款项，结清了37亿负债，并对其业务人员和资产进行了合理安置。在剥离掉其他非主要业务后，三九医药正式更名为“华润三九”。 经过十多年的经营治理，华润三九已经成长为华润系的“大当家”。据中国非处方药协会统计，华润三九位居2023年非处方药生产企业综合排名榜首。过去十年间，其年销售额过亿的产品由17个快速增至39个，“999感冒灵”、“999皮炎平”、“三九胃泰”等在相关品类内均处于领先地位。 除产品过硬外，华润三九也逐渐成为华润系的战略控股平台。从2011年整合北京华神制药开始，先后收购了中国最大皮肤外用药企业顺峰药业、中国最大的外用贴膏企业桂林天和药业、华威药业、众益制药、昆明圣火药业、山东圣海、澳诺制药等等大大小小数十家药企。 图：华润三九的组织架构，来源：方正证券 一众并购案中，最重要的非2023年收购的昆药集团及今年筹划收购的天士力莫属。 昆药集团肇启于明代，至今已有600多年的历史，为我国五大中药老号之一，改制后于2000年上市。依托云南丰富的植物资源，先后开发了青蒿、三七、天麻三大系列特色药，现有药品批准文号143个，独家产品21个，涵盖参苓健脾胃颗粒、舒肝颗粒、清肺化痰丸等多个独家或原研产品。 2022年5月，昆药集团首先公告华润三九即将入主的消息，至2022年12月，原控股股东华立医药和华立集团分别向华润三九过户转让。2023年1月转让完成后，华润三九持股28%成为昆药集团第一大股东，交易总价款29.02亿元。最新的2024年三季报显示，华润三九共持有昆药集团28.04%股权。 不同于往日的“接盘式”并购，在华润三九入主之前，昆药集团发展稳健，并非由于债务或经营上的问题而不得不进行重组。也就是说，这项并购案可以确定为华润三九的主动战略出击行为。 对于入主昆药集团，华润三九曾明确表示，将围绕昆药集团的三七资源发展产业体系。通过昆药集团承接云南省三七产业发展规划，将昆药集团打造成三七产业链龙头企业，并围绕三七、青蒿等核心植物资源精深发展，促进中医药现代化、产业化。 为实现这一战略目标，华润三九的一系列动作也就能十分清楚地理解了。 此前，华润三九旗下华润圣火的核心产品血塞通软胶囊与昆药集团形成直接竞争。为解决同业竞争问题，同时也想在三七产业链上与云南白药掰掰手腕，昆药集团在今年6月以17.91亿元收购了华润圣火51%的股权。股权收购完成后，昆药集团血塞通系列产品市场份额显著提升，同时也大幅强化了华润系在三七业务产业链的布局。 依托于华润医药的支持，昆药集团确立了未来的战略发展核心“银发经济健康第一股”，明确了以三七产业链为核心，立足于老龄健康，拓展慢病管理领域的战略方向。导入华润集团的整体商道体系后，昆药集团的发展前景十分值得期待。 图：昆药集团的组织架构，来源：西部证券 另一方面，筹划并购天士力，则充分展现了华润三九做大做强中药产业的目的。 今年8月，华润三九发布公告称，拟以62.12亿元购买天士力28%的股份，若交易顺利达成，华润三九将成为天士力的控股股东。同样是拿下28%的股份，但与29.02亿元并购昆药集团相比，华润三九出手天士力更显阔绰。 天士力相较于昆药集团，确实实力更强。2023年，其总营收达到了86.74亿元，达到了中大型药企级别。作为现代中药龙头，天士力以复方丹参滴丸带动了养血清脑颗粒（丸）、芪参益气滴丸、注射用益气复脉、注射用丹参多酚酸等系列领先品牌产品，构建了以心脑血管用药为主的现代中药大药体系。 目前华润三九对天士力的收购暂未完成，但从华润三九的战略决心上看，这几乎已经是板上钉钉的事情。随着对昆药集团和天士力的控股，华润三九也成为华润系最重要的战略控股平台。 03 东阿阿胶与江中药业 华润三九之外，华润医药还直接控制了两家中药上市公司东阿阿胶与江中药业。 华润系与东阿阿胶的故事，发生在华润医药成型之前，是一段相当漫长的爱恨情仇故事。2004年，山东省开始大步进行国有股退出改革，将省内众多上市公司拿到香港进行招商，东阿阿胶也在其中，被华润系看中。 当年，华润系便正式和聊城市国资局签订合资协议，组建华润东阿阿胶有限公司，持有东阿阿胶29.62%股权。华润持有“华润东阿阿胶”56.619%股份，聊城市国资委持股43.381%。换算比例下来，华润间接持股东阿阿胶16.77%。 但此后多年，由于华润所持股份不足以单方实施控制权，导致控股股东和管理层之间进行了多年的缠斗。直至2016年才打破僵局，华润医药经过数月的增持之后，直接持股达到9%，加之间接持股的13.3054%，合计持股22.3054%。又过了四年，东阿阿胶原总经理秦玉峰退休之后，华润医药才真正获得治理权。 秦玉峰刚一离任，东阿阿胶的财务数据就开始滑坡，总营收从2018年的73.38亿狂降至29.59亿，降幅达59.68%；利润更是从20.85亿元“变脸”为亏损4.44亿元。 经历过业绩的起落后，东阿阿胶以2019年为分界线，重回良性发展之路。总营收从2020年的34.09亿增长至2023年的47.15亿，净利润也大幅回升。应收账款更是在2023年仅有6299万元，比2022年下降了83.59%。 尽管这样的数据赶不上东阿阿胶的巅峰水平，但整体发展趋势已经呈现全面向好势头。根据2024年半年报显示，东阿阿胶金融负债为0，货币资金高达52.2亿元，妥妥的“现金奶牛”。 图：东阿阿胶股权结构，来源：华福证券 与东阿阿胶类似，华润系对江中药业的收购，也是从江西国资委手中接盘。 2018年，华润医药与江西省国控公司、江西中医药大学、江中集团21名自然人股东及江中集团就对江中集团增资事项签署了增资协议；2019年，华润医药取得江中集团51%股权，华润医药成为江中集团控股股东，间接控制江中药业43.03%股权，斥资约42亿元。 江中药业旗下多个品牌也是家喻户晓，拥有“江中”“初元”两个中国驰名商标和“杨济生”“桑海”两个江西省著名商标。其中“江中”品牌连续19年荣登世界品牌实验室“中国500最具价值品牌”榜单。 主要产品有江中牌健胃消食片、江中牌复方草珊瑚含片、江中利活牌乳酸菌素片、初元牌复合肽营养饮品等等。其中，健胃消食片是10亿元级单品，乳酸菌素片是5亿级单品，草珊瑚含片也是亿元级别单品。 华润医药能够收购江中药业，主要还是看中其在中成药健胃消食领域市场70%的占有率，以及中成药咽喉含片领域行业居前的市占率，这两大领域很好地补充了华润医药的产品群。此外，在渠道能力方面，华润医药与江中药业也可以形成互补和扩充。 04 外围产业布局 中药在市场上有其特殊性，即“越老越吃香”，讲究的是百年老字号、独家秘方、独家品种。谁掌握的“独家”、“老字号”越多，谁就越有话语权。但化药、生物药板块则恰恰相反，追求的是一个“新”字。这一点上，华润医药似乎花的心思并不多。 双鹤药业是华润医药最早获得控制权的企业。北药集团于2006年3月通过吸收方式合并万辉集团，取得双鹤药业53.55%股份，华润系从华源集团手中取得北药集团50%股权，从而间接持有双鹤药业48.89%股份，成为其控股股东。在2012年，双鹤药业正式更名为“华润双鹤”。 作为华润医药的化药平台，华润双鹤于2023年总营收首次突破百亿，达102.22亿。但其主要营收产品诸如复方利血平氨苯蝶啶片、苯磺酸氨氯地平片均为仿制药，受集采影响较大。 为了增加活力，华润医药在今年2月将华润紫竹整体注入华润双鹤，并购金额达31.15亿元。 华润紫竹的核心产品为国内知名紧急避孕药产品毓婷、金毓婷，长年稳居同类产品市占率第一位。近年来华润紫竹的业绩整体持续增长，2021年、2022年及2023年，分别实现营业收入9.03亿元、9.59亿元、10.88亿元；净利润分别为2.19亿元、2.69亿元、3.38亿元。该笔交易完成之后，华润双鹤的“女性健康+儿科”的战略拼图得以实现。 不过在创新药时代，华润双鹤却显得有些步履蹒跚。尽管在研发战略中，已转段启程“技术驱动”和“创新驱动”，可在研管线中绝大部分还是仿制药研发，只在少量的BD项目中才能发现创新药的身影，这或许是华润系最需要补充的。 在生物药方面，博雅生物的血液制品为华润医药生物药板块的营收大头，目前未见成熟的创新药如单抗、细胞疗法等生物药上市。我国在血液制品行业准入、原料血浆采集管理、生产经营等方面制定了一系列监管和限制措施，具有较高的政策壁垒。自2001年起，我国未再批准设立新的血液制品生产企业。 图：博雅生物股权结构，来源：万联证券 行业政策壁垒高筑，必然导致寡头垄断竞争。 经过不断的兼并、收购、重组，使我国血液制品行业集中度不断提升，截至目前我国仅有28家具有生产资质的血液制品企业，且已形成以天坛生物、上海莱士、华兰生物、泰邦生物等大型血液制品公司为第一梯队，以派林生物、博雅生物、卫光生物、博晖创新等为第二梯队的竞争格局。 血液制品已成为战略物资，控制权必须牢牢掌握在国家手里，因此近年来国企接手血液制品公司的并购案时有发生。 博雅生物的情况又有些特殊。 其于2007年12月获得高特佳集团战略性控股投资，并于2012年在创业板上市，是A股医药企业中唯一一家由行业知名PE控制的公司。但由于非常复杂的原因，牵涉博雅生物管理层的内讧、夫妻反目等狗血剧情。在历经长达十个月的波折后，华润医药最终斥资48亿元将博雅生物收入囊中。截至2024年前三季度结束，华润医药持有博雅生物股份29.28%。 收购之后，华润医药待博雅生物不薄。博雅生物于2024年7月收购斥资18.2亿元收购绿十字香港控股有限公司（以下简称“绿十字香港”）100%股权。这笔交易大幅溢价且未设置业绩对赌协议的并购，展现了博雅生物的豪气，而这样的豪气撒钱的底气，是“不差钱”的华润医药赋予的。 着眼未来，华润医药在血液制品行业方面必然还会有大动作，其致力于将博雅生物塑造为血液制品龙头。 05 结语 尽管华润医药不断并购，但其战略核心依然是中药版块，正在积极布局“银发经济”业务，纵深推进中药产业链建设。对于拥有强大医药商业网络加成的华润系来说，这个战略方向无疑是正确的，甚至还能产生意想不到的协同效应。 但在跟进时代方面，华润医药就有明显的短板，当前创新药热点已从ADC切换到GLP-1，再进入双抗时代，发展日新月异精彩纷呈，而华润医药在这方面却鲜有布局，并未展现出医药产业龙头的实力。 随着医保局对于创新药扶持力度的不断加大，创新药资产会成为华润系未来的布局方向吗？