Amlodipine Besylate

心血管疾病领域，一直是MNC的黄金赛道。眼下，一个新药靶点正在悄然密集产出大额BD交易。3月25日，恒瑞将旗下Lp（a）小分子抑制剂的海外权益，以总交易额19.7亿美元授权给默沙东，其中首付款达2亿美元，创了一个新纪录，这款口服小分子脂蛋白（a）抑制剂目前正在中国进行二期临床测试。大约半年前，2024年10月，石药集团与阿斯利康达成Lp（a）小分子药物授权交易，总交易金额达20.2亿美元。与以往将重注押在小核酸类药物之上不同，此番入局的MNC选择了此前呼声并不高的小分子药物。尽管基于小核酸技术平台开发的Lp（a）药物尚未获批上市，后发的MNC也只能选择弯道超车的策略。心血管新药赛道的激烈竞争，可见一斑。01巨头的10年鏖战Lp（a）新药并不是突然贵起来的。距离安进第一次砸下重金，买入Arrowhead的Lp（a）管线，时间已经过去近10年。部分Lp（a）靶点新药相关交易  数据来源：动脉橙数据库2016年9月，安进从Arrowhead引进Olpasiran。彼时，这项交易包含3500万美元首付款、2150万美元股权投资，以及最高6.17亿美元的后续里程碑、选择权款项，并没有引发太多关注。目前，Olpasiran正在进行全球多中心的Ⅲ期临床试验，来评估其能否降低心肌梗死、卒中等心血管事件的发生率，预计将在2026年公布试验结果。在2023年完成的Ⅱ期临床试验中，最高剂量组患者在每24周一次注射一次225 mg的Olpasiran后，Lp（a）降低超过95%，效果持续48周。眼下，Olpasiran已经成为全球最瞩目的三大Lp（a）明星管线之一，但进度却稍落后于诺华的Pelacarsen。2019年，诺华于与Ionis达成协议，获得Pelacarsen的独家授权。在这笔交易中，诺华已经将Lp（a）管线的对价拉升到首付款1.5亿美元，潜在里程碑付款最高可达 16亿美元。次年，礼来也入局，进一步拉高了Lp（a）管线的交易对价。根据礼来与Dicerna的协议，双方将共同开发RNAi疗法的共识，包括心血管、代谢和神经退行性疾病领域。这是一份价值超30亿美元的合作协议，其中，Dicerna的Lp（a）管线Lepodisiran是合作的核心项目之一，礼来获得其全球开发和商业化权益。在上一轮的扫货浪潮中，MNC频频为Lp（a）管线开出高价。如果将默沙东和阿斯利康的这两笔小分子管线交易计算在内，在Lp（a）药物真正出现商业化的曙光之前，MNC已经为这场豪赌砸下了近百亿美元的资金。背后的原因显而易见。一方面，心血管疾病领域盛产重磅炸弹药物。比如早期的立普妥，作为史上最畅销药物，在2011年专利到期前，就累计为辉瑞创收超1400亿美元。而首款获批上市用于心血管疾病的小核酸药物乐可为，自2021年上市后，销售额迅速放量，2023年的销售额同比增长100%，在2024年步入重磅炸弹药物行列。相比肿瘤、自免等其他热门疾病赛道，心血管疾病药物在市场端的优势十分明显。比如单药的使用人群广泛，立普妥的适应症就覆盖了从血脂异常到心血管事件全程管理。即便专利到期后，有多款仿制药上市，立普妥仍然占据重要的市场份额。再如，心血管疾病用药往往市场持续性长，降压药、降脂药都往往需要终身服用，全球处方量最大降压药之一的络活喜，在专利过期多年后，销售也依然强劲。拿下一款心血管疾病重磅药物，对于MNC而言，就是获得了专利独占期内业绩增长的压舱石。另一方面，心血管疾病药物领域生产重磅BD交易。在Lp（a）大热前的PSCK9靶点管线争抢中，就频频出现总金额数十亿美元的重磅交易。2012年，安进通过收购冰岛公司DeCode Genetics获得了其心血管疾病相关基因研究资产，包括对PCSK9靶点的早期发现技术。这笔交易涉及金额4.15亿美元，为安进开发Repatha®奠定了基础，后者在2015年获批，成为首个上市的PCSK9抑制剂之一。此后，2019年，诺华斥资97亿美元收购The Medicines Company，获得其核心资产Inclisiran，也就是后来获批上市的乐可为。2021年，阿斯利康以2亿美元首付款、在里程碑付款至25亿美元收购Ionis的PCSK9反义寡核苷酸AZD8233，用于高胆固醇血症，有望成为首个口服PCSK9抑制剂。如今，在这个巨头的赛场上，Lp（a）也成了不可小觑的厮杀力量。02小核酸药突出重围Lp（a），即脂蛋白（a），是一种由肝脏产生的脂蛋白，其水平升高被认为是冠状动脉疾病、心脏病发作和中风等心血管事件的独立危险因素。数据显示，全球约20%人群Lp（a）水平偏高（50mg/dL）。目前，针对Lp（a）水平升高，全球尚无获批特效药。研究表明，用于降低低密度脂蛋白的PCSK9抑制剂，可以在一定程度上降低Lp（a），但降幅仅有约20%～35%左右。有临床专家表示，血液中的Lp（a）水平至少要降低50%以上，患者才有可能临床获益。而传统的降血脂扛把子他汀类药物，在降脂的同时反而会导致Lp（a）水平轻度升高。不过，以Lp（a）为靶点的药物开发，却并不容易。由于一系列复杂的生物学特性，Lp（a）靶点难以成药。一方面，Lp（a）由低密度脂蛋白样颗粒和载脂蛋白（a)（apo（a））共价结合组成，apo（a）与纤溶酶原高度同源，可能干扰纤溶系统，导致血栓和炎症风险。这就要求靶向Lp（a）的药物，必须特异性抑制apo（a）而不影响纤溶酶原功能，避免出血风险。另一方面，Lp（a）主要在肝脏合成，且水平高度由遗传决定，无法基于传统的降脂药开发逻辑去构建新药模型。直到小核酸技术在成药方面趋于成熟，靶向Lp（a）的新药开发才开始有了早期的路径。现阶段，全球开发进展最快的，是诺华2021年从Ionis买入的Pelacarsen，已经进入Ⅲ期临床，预计2026年将读出数据。实际上，此前，诺华曾表示，将在2025年公布Pelacarsen的Ⅲ期临床数据。有从业者推测，Pelacarsen公布最新临床数据的时间之所以推迟，可能由于其降低心血管事件的效果好于预期，从而出现临床试验设计中主要终点的时间更晚。Pelacarsen是一款反义寡核苷酸（ASO）药物，通过靶向并切割Apo（a） mRNA，来抑制Apo（a）蛋白的表达，阻断Lp（a）生成。根据此前公布的Ⅱ期临床数据，Pelacarsen能将患者的Lp（a）水平降低约80%，80mg/月的给药剂量可使98%的患者Lp（a）水平降至50 mg/dL以下。一直以来，Pelacarsen都被视为首款有望获批的Lp（a）降脂药。此外，Lp（a）降脂药在研三剑客中的lepodisiran，也在近期发布了亮眼的临床数据。上月末，《新英格兰医学杂志》发布了长效降脂药lepodisiran的临床试验结果，仅需注射一针，患者的Lp(a）水平降低了约94%，且至少持续半年。不同于Pelacarsen，lepodisiran就是一款小干扰RNA（siRNA）疗法药物，通过类似“基因沉默”效应，来从基因翻译水平阻断载脂蛋白（a）的合成。lepodisiran的作用原理与安进的Olpasiran相近，但在长效性上表现更突出。部分Lp（a）靶点在研新药管线进展  数据来源：动脉橙数据库此外，Biotech自主开发的Lp（a）小核酸药物也陆续跟进。其中，Silence Therapeutics开发的siRNA疗法Zerlasiran，已经完成了IIa期临床试验，正进入IIb期临床试验阶段。根据IIa期临床数据，300 mg剂量组患者在加收每16周一次的Zerlasiran治疗后，Lp（a））中位数降低89%，并维持48周。Zerlasiran也成为由Biotech自主开发，进展最快的Lp（a）小核酸药物。国内方面，除了瑞博生物、舶望生物等小核酸药物明星企业频频传出布局La（a）靶点消息外，赫吉亚生物和靖因药业的Lp（a）小核酸管线已经开始取得临床进展。03口服剂型的夹击在许多从业者看来，Lp（a）新药的开发，正走在GLP-1的来时路上，因此也会走向一个造富能力极强的商业化未来。从某种意义上讲，Lp（a）新药和GLP-1药物的商业化逻辑确有相似之处。比如，应用场景方面，两者都服务于慢性疾病的长周期管理，而且面向的都是人类社会中发病率极高的几类慢性疾病。再如，成长轨迹方面，Lp（a）新药和GLP-1药物都经历了从短效制剂到长效制剂的迭代过程，正在突破口服剂型的技术瓶颈，从而覆盖更多依从性更低的患者群体。或许正是在这样的逻辑下，口服Lp（a）新药被视为这类药物开发的未来，后发的MNC也愿意为这类更富想象空间的管线，开出更高的对价。过去半年完成的2笔BD交易中，Lp（a）口服新药管线体现出了明显的更早阶段、更高对价趋势。其中，创下恒瑞BD交易记录的HRS-5346，2024年才进入Ⅱ期临床试验，尚未公布最新进展。而此时距离恒瑞首次提交HRS-5346的临床试验申请，还不到2年。而石药集团授权给阿斯利康的YS2302018则可能处于更早期的开发阶段。从公开信息看，这款药尚处于临床前研究中。与GLP-1药物开发相似，Lp（a）口服剂型的开发难度也更大。首先是靶向apo（a）蛋白的合成难度极大。通常，小分子抑制apo（a）的合成，需要干预肝细胞内的蛋白质翻译或分泌途径，但这类靶点往往缺乏选择性，从而导致全身毒性。其次，即便合成了apo（a）抑制剂，其阻断Lp（a）组装的效果也十分有限。此前，默克公布了小分子抑制剂Muvalaplin的I期临床数据，通过抑制apo（a）与低密度脂蛋白的结合，仅实现了65%的Lp（a）水平最大降幅，远小于小核酸类药物降低Lp（a）水平的能力。其中一个重要原因就在于，小分子难以完全阻断细胞内的高效组装过程。此外，小分子Lp（a）的肝靶向递送也存在难题。Lp（a）主要在肝脏合成，但口服小分子需通过首过效应到达肝细胞。这个过程还需要克服肝细胞特异性摄取障碍，从而极大降低了递送效率。现阶段，礼来的muvalaplin仍是全球进展最快的口服Lp（a）降脂药，已经进入Ⅲ期临床试验阶段。根据此前公布的Ⅱ期临床数据，在60毫克剂量下，muvalaplin能帮助患者Lp（a）水平下降81.7%。当然，相比GLP-1药物，Lp（a）新药的商业化也存在独特的难题。其中一个亟待解决的难题在于，作为临床上心血管疾病管理的一个较新的指标，Lp（a）水平的检测，在实践中并没有普及开。这背后，有检测工具缺失的原因，也有医生和患者对Lp（a）更全面的认识还没有建立起来的因素。前者基于现有的医学工程能力，可以在短期内补齐，但后者的认知构建，却是相对漫长的过程。此外，尽管已经有研究表明，Lp（a）水平的升高与心血管事件的发生率存在关联，但这种关联尚没有细化到具体数值，也增加了Lp（a）新药在临床应用普及的难度。经过近10年鏖战，Lp（a）新药开发终于出现曙光。但这款新药真正改变临床上心血管疾病的诊疗实践，还有更长的路要走。*封面图片来源：神笔PRO如果您认同文章中的观点、信息，或想进一步讨论，请与我们联系；也可加入动脉网行业社群，结交更多志同道合的好友。近期推荐声明：动脉网所刊载内容之知识产权为动脉网及相关权利人专属所有或持有。未经许可，禁止进行转载、摘编、复制及建立镜像等任何使用。动脉网，未来医疗服务平台

特约作者 | 张自然博士责任编辑 | 郑瑶哪些品种、企业销售额最大，一直是业界比较感兴趣的话题。本文即对最近一整年（23.7.1～24.6.30）时间内，全国院内、院外终端销售额最大的品种、企业做一排名分析。01Top20品种一、销售额：人血白蛋白最大23.7.1～24.6.30，全国院内外终端Top20品种销售额在50～370亿元之间。包括化学药11个（占55%）、生物药9个（占45%），中药暂无一上榜。其中，销售额最大的是人血白蛋白，卖了372亿元，也是唯一超300亿的品种。共有26家企业，杰特贝林（澳大利亚）的安博灵最大，占了近1/4（24.2%）；＞200亿的有1个，即氯化钠注射液239亿，因无参比制剂不能做一致性评价而免被集采降价，故仍居高位。共有96家企业，其中，科伦的最大，占了29%；＞100亿的有2个，即静注人免疫球蛋白（pH4）133亿元、贝伐珠单抗注射液132亿元。前者有16家企业，国药集团的占了近1/4（23%），后者有11家企业，齐鲁的安可达占了近半（46%）市场，安可达也是我国销售额最大的生物类似药；70～100亿的有3个，即阿托伐他汀钙片96亿（原研辉瑞的立普妥占68%）、注射用曲妥珠单抗82亿（原研罗氏的赫赛汀仍占51%）、葡萄糖注射液79亿（科伦的占1/3）；60～70亿的有4个，即硫酸氢氯吡格雷片69亿（原研赛诺菲的波立维仍占58%）、达格列净片68亿（阿斯利康的安达唐独霸市场，占97%）、甲磺酸奥希替尼片65亿（阿斯利康的泰瑞沙独占100%市场）、他克莫司胶囊64.6亿（安斯泰来的普乐可复占49%）；55～60亿的有3个，即苯磺酸氨氯地平片59亿（原研辉瑞的络活喜仍占51%）、注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠(2：1)58亿（原研辉瑞的舒普深占95%）、利妥昔单抗注射液55亿（复星的汉利康占45%）；50～55亿的有6个，即硝苯地平控释片54亿（拜耳的拜新同仍占64%）、替雷利珠单抗注射液53亿（百济神州的PD-1百泽安独家）、丁苯酞氯化钠注射液52亿（石药独家）、重组人血小板生成素注射液51.9亿（三生制药独家）、司美格鲁肽注射液51.7亿（诺和诺德独家）、聚乙二醇化重组人粒细胞刺激因子注射液50亿（石药占51%）。（详见下图）二、增速：司美格鲁肽最快如上图所示，上述Top20品种与上年同期相比，销售额升降各半。其中，增长最快的是司美格鲁肽注射液，同比增长了43%，也是增速唯一超过40%的品种；增速20%～40%的有3个，即替雷利珠单抗注射液增长37%、贝伐珠单抗注射液增长29%、达格列净片增长27%。降幅最大的是硝苯地平缓释片，下降了25%。其次是注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠(2：1)（-17%）、聚乙二醇化重组人粒细胞刺激因子注射液（-7%）。02Top20企业一、销售额：华润最大23.7.1～24.6.30，全国院内外终端销售额Top20企业的销售额分布在170～450亿元之间，本土（12家）：外企（8家），之比为3:2。其中，销售额最大的是华润医药，卖了443亿元，也是唯一超过400亿的企业，华润医药最大的品种是感冒灵颗粒。300～400亿元的有5家，即阿斯利康397亿（最大单品：安达唐，达格列净片）、辉瑞370亿（最大单品：立普妥，阿托伐他汀钙片）、国药集团350亿（最大单品：静注人免疫球蛋白（pH4））、扬子江312亿（最大单品：地佐辛注射液）、恒瑞302亿（最大单品：碘佛醇注射液）；250～300亿元的有4家，即诺华286亿（最大单品：诺欣妥，沙库巴曲缬沙坦钠片）、齐鲁279亿（最大单品：安可达，贝伐珠单抗注射液）、石药278亿（最大单品：恩必普，丁苯酞氯化钠注射液）、正大天晴药业集团250亿（最大单品：福可维，盐酸安罗替尼胶囊）；    200～250亿元的有6家，即拜耳235亿（最大单品：拜糖平）、复星医药230亿（最大单品：汉曲优）、默沙东215亿（最大单品：K药）、上海医药214亿（最大单品：麝香保心丸）、远大医药212亿（最大单品：福美欣）、科伦209亿（最大单品：氯化钠注射液）；100～200亿元的有4家，即赛诺菲195亿（最大单品：波立维）、罗氏193亿（最大单品：帕妥珠单抗）、诺和诺德177亿（最大单品：诺和泰）、步长169亿（最大单品：脑心通胶囊）。（详见下图）二、增速：诺华最快如上图所示，上述Top20企业与上年同比，只有1/4（5家）增长，3/4(15家)销售下滑。其中，增长最快的是诺华，同比增长了8.9%。其他4家的增长率依次是齐鲁（+8%）、恒瑞（+2.8%）、赛诺菲（+2.5%）、复星医药（+1.4%）。降幅最大的4家都是本土药企。Top品种、Top企业的规模和分布一定程度上反映了行业的发展状况和基本趋势，集采使老药规模缩水，国谈使新药尤其生物药排名跃升，腾笼换鸟成效初显，为《国务院办公厅关于全面深化药品医疗器械监管改革促进医药产业高质量发展的意见》提出的“打造具有全球竞争力的创新生态，推动我国从制药大国向制药强国跨越”奠定了基础。注：欢迎转载！但在转载或引用本文图片时，除公众号外，还请标明作者。谢谢！   END内容沟通：郑瑶（13810174402）