▎药明康德内容团队编辑现今社会,腰酸背痛似乎已成为步入中年的代名词,是困扰许多上班族每天醒来的第一件事。尽管市面上有许多药膏、贴布能够缓解疼痛,但仍缺乏能够根治这类慢性疼痛的有效疗法。然而近日由纽约大学(NYU)科学家发布在知名学术期刊PNAS上的一篇研究为开发治愈慢性疼痛的疗法带来一线曙光。通过使用靶向一种关键钠离子通道的基因疗法,小鼠的慢性疼痛与因化疗所引起的外周神经病变都获得显著的缓解。慢性疼痛指的是那些持续3个月以上或反复发作数月或数年的疼痛。除了身体症状外,慢性疼痛患者还可能有疲倦、失眠、食欲下降等症状,甚至可能产生抑郁症与焦虑症。通常慢性疼痛使用乙酰氨基酚、非甾体类抗炎药(NSAID)或阿片类镇痛药来治疗,但大量、长期使用这些药物往往会带来严重的副作用,因此开发更有效、安全的慢性疼痛疗法具有迫切的需要。因着钠离子通道在神经细胞间交流的重要性,它们对疼痛的产生和递送起着关键作用。科学家们在患有罕见遗传疼痛障碍的患者中发现一种称之为NaV1.7的钠离子通道蛋白,在一些家族中,编码NaV1.7蛋白的基因突变使得大量的钠离子得以进入细胞,引起强烈的慢性疼痛。在其他家族中,阻断NaV1.7的突变则使得患者完全没有疼痛的感觉。在过往,科学家们想要借由直接阻断NaV1.7蛋白来达到缓解疼痛的目的,然而这类方式的成效并不显著。本篇论文通讯作者Rajesh
Khanna教授便另辟蹊径,通过使用靶向钠离子通道调控蛋白CRMP2的小分子,小鼠身上的慢性神经病理性疼痛能获得有效的控制,目前此款小分子已授权给Regulonix公司作进一步的临床开发。为了进一步了解CRMP2调控NaV1.7的作用机制,Khanna教授团队使用肽图分析(peptide
mapping)技术发现了NaV1.7中一个与CRMP2结合的独特结合域,该结合域在其他钠离子通道中并不存在。他们还发现,如果去除该结合域,CRMP2就不能再调控NaV1.7。根据此结果,研究人员开发了一种相对应CRMP2-NaV1.7结合域的多肽,并将此多肽序列插入腺相关病毒(AAV)中以递送至神经细胞来抑制NaV1.7。研究人员发现具有坐骨神经损伤的雄性和雌性小鼠,在接受此基因疗法后的30天,其疼痛感觉似乎获得逆转,而接受对照病毒的小鼠则无疼痛缓解。此外,科学家也试着在对小鼠进行坐骨神经损伤手术(以诱发小鼠产生坐骨神经伤害)前施以此基因疗法,以检视此疗法是否能避免慢性疼痛的产生。实验结果显示,手术前接受基因疗法的小鼠在手术恢复期中都没有表现出疼痛反应,而对照组小鼠则表现出疼痛症状。为了检视此疗法是否能够用于缓解化疗所引起的外周神经病变,研究人员给雄性和雌性小鼠注射常见的化疗药物紫杉醇(paclitaxel),并评估之后小鼠的疼痛反应并检测小鼠是否对寒冷过度敏感,这是化疗诱导外周神经病变的一种症状。在确认小鼠出现高度疼痛和对寒冷的超敏反应后,研究人员对其中一组小鼠施与抑制NaV1.7的基因疗法,另一组则注射了对照病毒。研究人员发现小鼠在进行治疗后的第15天,其对寒冷的超敏反应降低,在第16天后小鼠的疼痛水平也获得缓解。值得注意的是,在对坐骨神经损伤和化疗诱导的外周神经病变的研究中,小鼠的运动功能都不受影响,没有发现脱靶效应的迹象。图片来源:123RF然而,这项研究获得转化之前仍有许多问题有待科学家解答。例如,研究人员指出CRMP2可能不是唯一与此NaV1.7结合域相互作用的蛋白,而当CRMP2与NaV1.7的相互作用被抑制时,其他蛋白也参与在其中,识别这些蛋白及其功用会是开发此项基因疗法的关键。此外,这项在小鼠中的发现是否能在人类中复制也需要进一步检视。虽然该疗法距离临床应用还有一段距离,然而这项发现无疑为根治慢性疼痛疗法的开发开启新的篇章,期待研究人员的努力能让此发现早日被推进临床,造福患者。大家都在看作为药明康德旗下专注于细胞和基因疗法的CTDMO,药明生基致力于加速和变革基因和细胞治疗及其他高端治疗的开发、测试、生产和商业化。药明生基能够助力全球客户将更多创新疗法早日推向市场,造福病患。如您有相关业务需求,欢迎点击下方图片填写具体信息。▲如您有任何业务需求,请长按扫描上方二维码,或点击文末“阅读原文/Read more”,即可访问业务对接平台,填写业务需求信息▲欲了解更多前沿技术在生物医药产业中的应用,请长按扫描上方二维码,即可访问“药明直播间”,观看相关话题的直播讨论与精彩回放参考资料:[1] Gomez, Kimberly et al. “Identification and targeting of
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