复宏汉霖：两款创新ADC临床启程

2023-10-31

抗体药物偶联物疫苗临床研究临床结果申请上市

▎Armstrong2023年10月27日，复宏汉霖 HLX42、HLX43的临床试验申请同日获得NMPA的默示许可。根据公开信息，HLX42为EGFR ADC，HLX43为PD-L1 ADC PD-L1 ADC，这也是复宏汉霖首次申报的ADC新药。此外，复宏汉霖还有LIV1 ADC、Nectin-4 ADC Nectin-4 ADC和STEAP1 ADC STEAP1 ADC处于临床前研究阶段。复宏汉霖围绕ADC进行了重点布局，并引进了多家AXC产品和技术平台，包括与Palleon合作开发双功能唾液酸融合蛋白疗法，与诺灵生物合作开发不超过3个ADC产品，与宜联生物合作开发2个ADC产品等。根据复宏汉霖披露的信息，HLX42、HLX43基于与宜联生物的合作开发。宜联生物TMALIN技术平台的多款ADC产品已经在美国进入临床阶段，并就HER3 ADC与BioNTech达成超10亿美元授权合作。HLX42采用了独特的差异化设计，连接子-有效载荷可以在肿瘤微环境中特异释放，从而扩大了治疗窗，而胞外释放可以保证很强的旁观者杀伤效应。此次ESMO会议上，复宏汉霖汇报了HLX42的临床前研究数据。在体内药效学研究中，在HT-29模型中，HLX42与VC-MMAE这一传统ADC技术头对头比较，HLX42显示出更佳的体内疗效和更持久的抗肿瘤能力。在NCI-H1993模型中，HLX42治疗的肿瘤抑制率（TGI）为91.5%，而anti-EGFR Ab-GGFG-DXd ADC给药组的TGI仅为79.8%。此外，HLX42与奥希替尼联用表现出协同效应，且对奥希替尼耐药模型仍然有效。综上，HLX42有望成为最优的EGFR ADC。HLX43为全球第二款、国内首款进入临床阶段的PD-L1 ADC PD-L1 ADC，分子设计上同样可以在肿瘤微环境中特异释放，达到扩大治疗窗的效果，以及胞外释放保证更强的旁观者杀伤效应。此次ESMO会议上，复宏汉霖汇报了HLX43的临床前研究数据。在体内药效研究中，HLX43与等剂量给药的anti-PD-L1 Ab-GGFG-DXd ADC组相比，HLX43在所有体内模型中（包括PD-L1低表达、高度异质性和对PD-1/PD-L1抑制剂不响应的模型）展现出更优异的抗肿瘤效果。PD-L1作为肿瘤免疫的经典靶点，但同时也可以作为肿瘤相关抗原（TAA）。根据Seagen发表的信息，体内研究中，SGN-PDL1V在低至1mg/kg的剂量即可以对多个肿瘤模型表现出抗肿瘤活性。进一步地，SGN-PDL1V对于免疫功能低下、对于PD-1/PD-L1抗体治疗抵抗的肿瘤模型仍然有效。这些研究与HLX43的临床前研究一样，都初步论证了PD-L1 ADC PD-L1 ADC的成药可能性。PD-L1 ADC PD-L1 ADC不仅可以发挥传统PD-L1抗体接触免疫抑制的作用机制，还可以直接杀死癌细胞来发挥药效。从分子设计上看，HLX42、HLX43都具有肿瘤微环境特异性释放的特点，且不依赖于内吞后胞内的裂解释放毒素。这一设计对于ADC的安全性和有效性都至关重要。传统的ADC药物，抗体需要被细胞吸收到溶酶体中，因此ADC药物的抗体选择是有限的。这种情况下有效载荷需要通过多个环节释放，如肿瘤细胞内吞和溶酶体溶解，每个环节的低效都可能导致ADC效果大打折扣。因此，HLX42、HLX43的设计一方面可以保证肿瘤微环境特异性释放，在血液中高度稳定，规避了系统性毒性大的问题，从而扩大了治疗窗。胞外裂解则让抗体的选择范围大幅扩展，同时可以有效发挥旁观者杀伤效应。需要注意的是，在肿瘤免疫成为许多癌症一线治疗的背景下，PD-1+ADC联合治疗已经成为重要的探索方向，且已经取得了诸多临床突破。复宏汉霖有自己的差异化PD-1抗体斯鲁利单抗 PD-1抗体斯鲁利单抗，这是全球首个获批治疗小细胞肺癌的PD-1抗体，并在多个适应症开展广泛临床布局。因此，斯鲁利单抗+ADC联合治疗在后续临床探索中将有更多突破机会。总结复宏汉霖在ADC领域进行了深度布局，结合自身在抗体药物发现方面的优势，并通过合作引进新一代ADC技术来开发迭代的ADC药物。临床前研究中，EGFR ADC、PD-L1 ADC均表现出比同靶点DXd-ADC药物等更优的疗效，期待其后续临床研究验证分子设计的优势。在布局上，EGFR ADC EGFR ADC、PD-L1 ADC的竞争格局相对较好，同靶点ADC领先者均处于早期临床阶段，仍有跻身第一梯队的可能性。Armstrong技术全梳理系列GPRC5D靶点全梳理；CD40靶点全梳理；CD47靶点全梳理；补体靶向药物技术全梳理；补体药物：眼科治疗的重要方向；Claudin 6靶点全梳理；Claudin 18.2靶点全梳理；靶点冷暖，行业自知；中国大分子新药研发格局；被炮轰的“me too”；佐剂百年史；胰岛素百年传奇；CUSBEA：风雨四十载；中国新药研发的焦虑；中国生物医药企业的研发竞争；中国双抗竞争格局；中国ADC竞争格局；中国双抗技术全梳理；中国ADC技术全梳理；Ambrx技术全梳理；Vir Biotech技术全梳理；Immune-Onc技术全梳理；康哲药业技术全梳理；科济药业技术全梳理；恺佧生物技术全梳理；同宜医药技术全梳理；百奥赛图技术全梳理；腾盛博药技术全梳理；创胜集团技术全梳理；永泰生物技术全梳理；中国抗体技术全梳理；德琪医药技术全梳理；德琪医药技术全梳理2.0；和铂医药技术全梳理；荣昌生物技术全梳理；再鼎医药技术全梳理；药明生物技术全梳理；恒瑞医药技术全梳理；豪森药业技术全梳理；正大天晴技术全梳理；吉凯基因技术全梳理；基石药业技术全梳理；百济神州技术全梳理；百济神州技术全梳理第2版；信达生物技术全梳理；信达生物技术全梳理第2版；中山康方技术全梳理；复宏汉霖技术全梳理；先声药业技术全梳理；君实生物技术全梳理；嘉和生物技术全梳理；志道生物技术全梳理；道尔生物技术全梳理；尚健生物技术全梳理；康宁杰瑞技术全梳理；科望医药技术全梳理；科望医药技术全梳理2.0；岸迈生物技术全梳理；礼进生物技术全梳理；康桥资本技术全梳理；余国良的抗体药布局；荃信生物技术全梳理；安源医药技术全梳理；三生国健技术全梳理；仁会生物技术全梳理；乐普生物技术全梳理；同润生物技术全梳理；宜明昂科技术全梳理；派格生物技术全梳理；迈威生物技术全梳理；Momenta技术全梳理；NGM技术全梳理；普米斯生物技术全梳理；普米斯生物技术全梳理2.0；三叶草生物技术全梳理；贝达药业抗体药全梳理；泽璟制药抗体药全梳理；恒瑞医药抗体药全梳理；齐鲁制药抗体药全梳理；石药集团抗体药全梳理；豪森药业抗体药全梳理；华海药业抗体药全梳理；科伦药业抗体药全梳理；百奥泰技术全梳理；凡恩世技术全梳理。