CXO最后的贵族

2023-07-12

交易

抗体药物偶联物并购细胞疗法临床申请基因疗法

擅长资本运作的药明生物，拆分药明合联上市，引发嘘声一片。但生物偶联药物市场的超高景气度，刚刚掀开一角。传统CXO从产能过剩进入产能出清阶段，一线CXO从高增长进入稳增长阶段（剔除新冠业务），而XDC CDMO的宏大叙事才启程。药明合联2020-2023Q1收入分别为9640万元、3.1亿元、9.9亿元和4.9亿元，相当于坐着火箭升空。全球ADC外包服务市场2022年至2030年复合增长率为28.4%，将扩张至110亿美元（据弗若斯特沙利文）。这是收缩时代的贝塔行业，倘若加上ADC之外的XDC，市场空间将无比辽阔。如果2023最热创新药属于ADC，那么XDC将跻身未来十年最热之列。CXO两大新兴赛道从此命运殊途，CGT CDMO还将苦等细胞基因疗法解决可及性问题，XDC CDMO将与多肽CDMO一起受益于对应药物市场的急剧膨胀。资料来源：药明合联招股书01 巨头博弈全球ADC发现、开发及制造外包率达到约70%，远超整体生物制剂34%的外包率。生物偶联药物的开发制造需要拥有在生物药、小分子药物及生物工艺方面的跨学科能力，而大多数Biotech不具备相关能力。ADC CDMO是一个巨头博弈的领域，市场集中度高，2022年全球收入排名前五合计占据50%市场份额。6月，Lonza收购糖基定点偶联先锋Synaffix，巩固ADC CDMO全球龙头的地位。Synaffix Synaffix的技术平台已授权给国内多家Biotech，其HydraSpace和GlycoConnect技术是ADC药物生产技术的基石。今后Synaffix将利用Lonza提供的潜力，加快细胞毒性ADC之外的生物偶联药物技术创新。药明合联位居全球ADC CDMO第二，市场份额约9.8%，国内市场份额约69.5%。2020-2023Q1净利润分别为2630万元、5490万元、1.56亿元、8070万元，处于快速爬坡趋势。截至5月未完成订单为3.73亿美元，有58个正在进行的临床前生物偶联药物项目及44个正在进行的IND后生物偶联药物项目。传统ADC开发周期（从抗体DNA序列至生物偶联药物IND提交）行业平均水平为24至30个月，药明生物可将其缩短一半，并将ADC产品的典型GMP生产周期从约一年半缩短至几个月。药明合联实施全球双厂生产策略，在新加坡建立生产基地，单克隆抗体中间体产能为最高2000升，用于偶联生产的生物偶联原料药产能为每批最高2000升，液体或冻干药品的药品产能为每年800万瓶，预期2026年前开始营运。1月JPM大会上，三星生物宣布主要扩张领域将是ADC，正计划在第4工厂建立一个ADC生产车间，并于2024年初开始生产。第4工厂被称为超级工厂，面积相当于29个足球场，为目前全球最大的制药工厂。生物偶联药物具有永续的延展性，潜在市场空间将随技术进步释放。●降低传统化疗的脱靶毒性，同时提高药效，兼顾安全性和疗效，目前近一半免疫疗法+化疗可被免疫疗法+ADC取代。●ADC治疗领域将从癌症拓展至心血管、糖尿病、自身免疫、感染、神经退行、罕见病，治疗线也将进入一线治疗并扩展到癌症的早期阶段。●万物皆可偶联，从ADC到XDC有无尽组合的可能，新型有效载荷、连接子、抗体（或其他种类载体）及偶联方法，将产生广泛的潜在生物偶联药物，为各种治疗场景提供多样化选择。资料来源：药明合联招股书02 XDC宇宙XDC正在变成现实。截至5月底，全球有134款XDC产品（不包括ADC）正进行临床试验，其中56款处于I期、64款处于II期、 14款处于III期。大量处于临床开发的XDC产品专注于新兴靶点，针对未满足的临床需求显示出巨大潜力。预计未来5年内将有17款XDC（不包括ADC）获得批准。超越ADC。药明合联已进行60个非ADC发现项目及10个非ADC的整体项目研发。XDC中的X（载体）：除单克隆抗体（即ADC中的A）外，拟进一步建立处理抗体片段、纳米抗体、双特异性抗体、多肽及合成聚合物（如纳米粒子）的能力，以改善患病细胞或器官特异性靶向。XDC中的D（有效载荷）：计划评估具有不同作用机制的其他类型的药物，包括核苷酸、类固醇、鳌合物、生物素、酶或靶向蛋白降解剂（PROTAC）。计划进一步探索标记和报告基团的结合，如标记和成像应用中的荧光团。XDC中的C（偶联）：迭代更新偶联创新技术，以增强XDC的稳定性、同构型以及放大及生产效率。XDC的探索，首先将化学药物以外的各种有效载荷与抗体偶联，然后进一步将抗体以外的各种载体与各种有效载荷偶联。除传统的细胞毒素外，目前有超过7种具有新型机制的不同类型有效载荷被纳入ADC设计中。RDC（放射性同位素偶联抗体）是放射性药物领域的一种新型疗法，利用放射性同位素发射治疗性辐射，对细胞造成损伤，而靶配体选择性地结合靶细胞上的特异性标记物，从而在各种适应症的靶向特异性方面显示出明显的优势。商业化表现优异，诺华拥有两款获批的治疗性RDC，Pluvicto于2022年获得批准，并在上市首年实现2,7亿美元的销售额。2023年3月，诺华向Bicycle投资17亿美元，用于合作开发新型RDC候选药物。PDC（多肽偶联药物）成为继ADC之后的下一代靶向疗法，可增强细胞渗透性，提高疗效及降低脱靶毒性。诺华开发的放射性同位素偶联多肽Lutathera于2018年获得FDA批准，2022年实现4.71亿美元销售额。IgG抗体是使用最广泛的ADC载体，研究人员正积极通过消除Fc片段缩小IgG抗体的大小。双特异性抗体技术也在为ADC打开新的可能性。Trop 2 ADC Trop 2 ADC结构设计对比资料来源：科伦博泰招股书、国家知识产权局、招商证券03 ADC中国势力如果说中国已成为ADC领跑者，没有丝毫夸大。ADC作为工程抗体，正好契合国内企业擅长改良式创新、组合式创新的特点。ADC对外授权交易数量，2022年至2023年5月，中国共有35笔交易，美国共有25笔交易。2022年以来10家中国创新药企达成14项ADC对海外授权交易，合计220亿美元。不过，中国创新药企在ADC技术的原创性和代际更迭上尚需努力。第三代ADC采用定点偶联技术：获得的产物均一性高并且可降低杂质带来的毒性及不稳定性，具有同质DAR（药物抗体偶联比）的ADC可提升药代动力学表现，确保药物在全身的最有效递送及分配；使用全人源化抗体，而不是嵌合抗体，有助于最大限度地减轻免疫原性问题；采用高效有效载荷，从而进一步提高疗效，DS-8201 DS-8201使用拓扑异构酶I抑制剂载荷(DXd)优于微管抑制剂MMAE，在血液中半衰期显著缩短，有助于减少毒副作用产生，具有较高的膜穿透性，释放后可穿透至邻近肿瘤细胞，通过旁观者效应发挥杀伤作用。还在做二代ADC的，有没有可能止损？ADC之外的XDC，上市公司少有涉及，主要是一级市场初创Biotech在探索。星联肽（2022年成立）聚焦多肽偶联药物研发，靶向Nectin-4的PDC产品SC-101预计2024年进入I期临床。迦进生物（2022年成立）从事小核酸偶联药物研发，以偶联方式实现小核酸的肝外递送，首个产品将聚焦单基因遗传病。主流源生物（2021年成立）聚焦多肽创新药物研发，拥有多肽偶联药物和双特异性多肽药物研发平台，核心产品是一款靶向CXCR4的多肽偶联药物MB1707，正在美国和澳大利亚开展1期临床试验。晶核生物（2021年成立）专注于核素偶联药物研发，已在肿瘤领域建立多个产品管线。核欣医药（2020年成立）开发放射性核素偶联药物（RDC），弼领生物（2021年成立）研发新型纳米药物和精准纳米递送技术。科伦博泰是今年生物科技IPO大热门，碰巧在上市前夕发生第一三共/阿斯利康 TROP2 ADC药物DS-1062受挫事件。DS-1062 DS-1062治疗晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的三期临床数据，未给出PFS、OS更明确的说明，并且在试验中有部分患者死亡。科伦博泰最核心的管线SHK264也是TROP2 ADC TROP2 ADC，已进入临床III期，海外权益以14亿美元授予默沙东。SHK264结构设计跟随吉利德 Trodelvy。抗体均为为hRS7，Payload（有效载荷）均选择喜树碱衍生物。Trodelvy使用可水解的CL2A型连接子，SKB-264连接子的结构与CL2A高度相似，可能是在CL2A的基础上进行修饰的。两者的DAR值也非常相近，分别平均为7.6与7.4，好在拉开与DS-1062 DS-1062的差别——SHK264选择的抗体、连接子均不同于DS-1062 DS-1062。不过，SHK264用于治疗非小细胞肺癌患者的II期拓展研究结果显示，主要治疗相关不良事件(TRAEs)为血液学毒性，三级以上的药物相关不良反应达67%。Trop-2 ADC Trop-2 ADC能否拿下大适应症NSCLC，还有待验证。科伦博泰现有核心管线的研发核心薛彤彤、蔡家强、肖亮已在2021年5月出走，创办宜联生物。希望科伦博泰证明平台的力量，不再重演贝达药业2017年7位高管离职后，自主研发难以为继的遗憾。今晚19:30开播，欢迎入群交流！封面图来源：123rf精彩推荐CM082终于上市了！能治眼底病吗？——CM082故事连载之四阿斯利康/第一三共组合受挫，Trop2 ADC格局或变，科伦/默沙东或成最终赢家！创新引领，高效务实 | 时安生物创始人杨志伟博士访谈认识「百年老店」的新面孔：诺和诺德，不只会降糖......点击阅读原文，与药时代一起快乐学习！