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又一百亿美元赛道,GLP-1和小核酸正在抢跑 | 行业观察
2024-05-23
·
交易
·
研发客
临床3期
临床结果
基因疗法
核酸药物
// 首款
MASH
药物已经上市,但我们发现
GLP-1
类药物、小核酸疗法在
MASH
领域已经展现出活跃的势头,包括探索药物的联用。弗若斯特沙利文预计,
MASH
全球市场规模将在2030年突破300亿美元。初步数据显示,
GLP-1R
/
GIPR
/
GCGR
三靶点药物
retatrutide
能将患者的平均相对肝脏脂肪含量减少超过80%,而首款MASH药物
resmetirom
只有51%。有业内人士甚至认为,未来
GLP-1
(包含
GLP-1
/
FGF21
在内的双靶点和三靶点)将会抢占更多MASH市场。小核酸加入竞争阵营,则是瞄准
MASH
晚期即F4阶段的
肝硬化
、
肝癌
患者,从遗传因素角度找出晚期MASH的致病基因,进行针对性和精准化开发,实现逆转肝纤维化的可能性。例如PNPLA3基因分型就与
肝硬化
发病高度相关。在
GLP-1
类药物和小核酸之外,各类
THR-β
、
FGF21
、
FXR
、
PPAR
靶点仍然在MASH领域中寻找更多可能性。国内进入临床阶段的MASH药物较多聚焦在
THR-β
靶点,也有一些企业另辟蹊径开发同类首创产品。如,
雅创医药
的非胆汁酸结构的
FXR
激动剂HPG1860,2a期临床暂未观察到LDL-C升高。君圣泰医药的
HTD1801
由活性组分小檗碱和熊去氧胆酸盐组成,是全球首创的新分子实体。
众生睿创
的
ZSP1601
是国内首个获批临床治疗
MASH
的
泛磷酸二酯酶(pan-PDE)抑制剂
。来自
GLP-1
的压力:联合用药最早涉猎MASH的
GLP-1
是
司美格鲁肽
,也是全球进展最快的产品,已启动3期临床。而后再陆续延伸到GLP-1双靶点和三靶点。从具体数据看,GLP-1的跨界确实给其他MASH药物带来了压力。如,
默沙东
的10mg剂量
efinopegdutide
在用药24周后,肝脏脂肪含量(LFC)相对于基线降幅达72.7%;Altimmune的
pemvidutide
在2.4mg剂量在24周的LFC相对减少量达到76.4%。而
resmetirom
在治疗52周后,患者肝脏脂肪水平平均降低51%。
efinopegdutide
和
pemvidutide
均是GLP-1R/
GCGR
双重激动剂,上述结果也充分证明了
GLP-1
双靶点在MASH的治疗潜力。再看
GLP-1R
/
GIPR
/
GCGR
三靶点
retatrutide
,24周时,8mg和12mg剂量组的肝脏脂肪相对减少分别达到了81.4%和82.4%。单从LFC的数据看,
GLP-1
三靶点大于80%的减脂率显示出其优于双靶点及其他MASH靶点药物的治疗结果。但仅有LFC数据优势还不够,
GLP-1
还需要从
FDA
建议的临床终点中证明疗效。据
FDA
2018年发布的指南推荐,MASH确证性研究的替代终点包括:肝组织纤维化改善≥1且MASH不恶化、MASH消退(MASH resolution)且肝纤维化未恶化。已公布的临床数据中,
司美格鲁肽
在MASH消退中显示出积极结果,但
纤维化
改善结果不具备统计学意义。
礼来
的
替尔泊肽(tirzepatide)
在2期临床中也达到了MASH消除且
纤维化
未恶化终点,最高剂量有73.9%患者获益,但尚未公布
纤维化
改善数据。其他
GLP-1
的双靶点和三靶点药物还要期待更进一步的临床结果。除了单药
GLP-1
多靶点的进一步优化,企业也尝试通过联合用药进一步改善疗效。如国内企业中,
诚益生物
在探索
THR-β
和
GLP-1
的联合疗法。
众生睿创
联合创始人兼总裁陈小新表示,
众生睿创
将来也会考虑将
GLP-1
分子与
PDE
抑制剂ZSP1601做联合治疗。海外企业的GLP-1联合治疗组合中,进展较快的有3个,分别是
司美格鲁肽
+
efruxifermin
、
司美格鲁肽
+
firsocostat
+
cilofexor
以及
NNC0194-0499
/
司美格鲁肽
复方制剂。其中联合的
efruxifermin
、
NNC0194-0499
均是
成纤维细胞生长因子21(FGF21)
类似物。陈小新解释道,
GLP-1
、
FGF21
从代谢角度改善MASH,同时
FGF21
展现了强大抗肝纤维化能力,
GLP-1
+
FGF21
是代谢和纤维化改善的结合。从目前已公布的数据中能看到,FGF21在改善肝脏纤维化中疗效是最优的。
Akero
公司最新公布的2b期HARMONY研究显示,
efruxifermin
单药治疗96周后,最高剂量50mg中患者
纤维化
改善≥1级且MASH不恶化的比例达75%,且
纤维化
改善≥2级的比例达到36%。且
efruxifermin
+
GLP-1
联合治疗已有积极数据公布,2b期研究显示,12周后相对肝脂肪含量平均降幅达65%,而
GLP-1
单药治疗降幅仅为10%;12周后,联用组有88%的受试者肝脏脂肪含量正常(≤5%),单药组仅有10%。相比
司美格鲁肽
单药,联合治疗显示出更优的治疗效果。“GLP-1类代谢机制药物能阻止MASH向后期阶段转归。而且
GLP-1
在减重阶段的广泛使用,就可能预防了
MASH
的发生,基于GLP-1的多靶点激动剂如
GLP-1
/
FGF21
、GLP/
GIP
、GLP/
GCG
明显有更好的治疗效果,对其他通路的
MASH
药物而言,将是降维打击。”陈小新认为。同时陈小新也指出了代谢机制药物暂时无法解决的问题,“
MASH
进展到F4期(肝硬化阶段)想要逆转
肝纤维化
非常困难,目前为止还没有药物能够解决,仅
FGF21
激动剂efruxifermin还有一线希望。”既往也有多项研究在F4期折戟的案例。如,
奥贝胆酸
的治疗
MASH代偿期肝硬化(F4)
患者的3期REVERSE研究未达到肝纤维化组织学改善≥1级且
NASH
没有恶化的主要终点。
吉利德
的
ASK1
抑制剂selonsertib在针对
MASH F4
患者治疗的3期stellar-4临床研究未达主要终点。
吉利德
开展的另一项
cilofexor
+
firsocostat
的2期研究,对F3-F4期的患者,未达到改善
纤维化
的主要终点。小核酸:挑战终极难关当其他靶点的小分子或抗体遭遇F4阶段挑战时,小核酸或能另辟蹊径提供不一样的治疗思路。今年初,
瑞博生物
与
勃林格殷格翰
达成治疗
MASH
的小核酸疗法合作,总金额超20亿美元。据
瑞博生物
联席CEO、全球研发总裁甘黎明透露,BI已有针对早期MASH的
GCGR
/GLP-1R双靶点抑制剂survodutide,而与
瑞博生物
合作,是希望开发针对晚期MASH及其并发症的小核酸药物。为什么小核酸有治疗晚期MASH的可能性?小核酸药物可以特异性靶向肝细胞内、而小分子和抗体无法突破的精准靶标,甘黎明介绍道,现有其他
MASH
药物的靶点和机制都是减缓肝脂肪和纤维化进展,没有从遗传因子角度考虑。而小核酸药物是找出表达肝纤维化进展的致病遗传基因,抑制基因异常表达,阻止或逆转肝纤维化,达到实质性治疗目的。目前国内外临床上应用较多、增加
MASH
风险的遗传因子有
HSD17B13
、
PNPLA3
。以
PNPLA3
为例,多项研究已证明
PNPLA3
(patatin样磷脂酶域3)的I148M变体是
肝硬化
的重要风险基因,与
肝硬化
发病率较高相关。因而靶向
PNPLA3
基因分型的小核酸药物,能够特异性识别和治疗
PNPLA3
致病MASH患者。“这就类似于
肿瘤
中针对性基因突变表达的药物开发,只针对该基因突变如
EGFR
表达的
癌症
人群。”甘黎明解释道。例如靶向
PNPLA3
小核酸疗法,其研究对象就是
PNPLA3
148M风险等位基因携带的
MASH
患者。国内企业中,
瑞博生物
已开发两款临床前MASH产品
RBD1073
和
RBD5083
,其中RBD1073靶向
HSD17B13
。
维亚臻生物
已将
HSD17B13
靶向的siRNA VSA006推进至治疗
MASH
的2期临床阶段。
舶望制药
管线中有3款针对
MASH
的临床前siRNA,分别靶向
PNPLA3
、
HSD17B13
和
CIDEB
。放眼海外,
MNC
正通过合作的方式不断加码MASH小核酸领域,如
Alnylam
与
Regeneron
、
Arrowhead
与
GSK
、
Ionis
与
阿斯利康
的多笔合作交易。在小核酸治疗MASH赛道中,反义寡核苷酸(ASO)和小分子干扰RNA(siRNA)的临床进展似乎不分上下。目前仅有
Ionis
的ASO疗法
ION224
公布了2期结果,治疗51周后,90mg和120mg两个剂量组都达到了MASH组织学改善且纤维化未恶化的主要终点。但相比ASO,甘黎明更看好siRNA在MASH赛道中的地位。他表示,ION224靶向
二酰基甘油酰基转移酶2(DGAT2)
,是通过抑制
DGAT2
降低肝脏甘油三酯以改善MASH,其治疗机制和适应症人群与GLP-1类似,而且其对早期肝纤维化的潜在影响主要是间接的。ASO现在能做到一月一次的给药周期,而siRNA的治疗周期是至少三个月到半年。“这样对于像MASH这种慢性病,siRNA会显著提高患者依从性。此外,ASO有
血小板减少
等安全性的疑问,而在siRNA中还未观察到类似风险。”甘黎明说。临床开发失败案例的启示再回头看那些
MASH
临床开发失败的药物,陈小新表示,部分产品失败是因为它们有效性不够导致风险获益比不足以支持其获批。例如
奥贝胆酸
,高剂量组的
纤维化
改善≥1级且MASH不恶化的比例为22.4%,虽具有统计学意义,但结合严重
瘙痒
、升高低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)等不良反应,最终
FDA
拒绝了其上市之路。再看另一款
PPARα/δ
激动剂elafibranor的结果,主要终点MASH改善且肝纤维化无恶化中,安慰剂组数据从2期的11%上升到3期的14.7%,即使给药组有效性达到19.2%,但异常安慰剂效应使临床结果不具备统计学意义,最终试验失败。从奥贝胆酸和
elafibranor
失败可总结出
resmetirom
能成功获批的原因。
resmetirom
的两个关键替代终点——纤维化改善≥1级且MASH不恶化、MASH消退而且未出现肝纤维化恶化都达到统计学意义改善,且还有降低心血管风险潜力,
LDL-C
相比安慰剂组显著下降。所以即便药物在纤维化改善≥1级且MASH不恶化的主要终点比例只达到26%,有效性相比
奥贝胆酸
仅高出一点。“从风险获益比角度考量,
resmetirom
的临床结果足以支持其获批上市,”陈小新解释道,“我们分析了所有
MASH
成功或失败临床试验,在
F2
-
F3
患者人群中,在
MASH
消退这个终点上,安慰剂组应答率基本在11%左右,如果某个药物的应答率能够达到40%以上,3期临床结果大概率能够做出统计学意义的差异。”而
resmetirom
的获批只是起点,未来还有更多疗效超过
resmetirom
的药物相继出现。编辑 | 姚嘉yao.jia@PharmaDJ.com 总第2115期访问研发客网站可浏览更多文章www.PharmaDJ.com
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机构
Yachuang Medical
广东众生睿创生物科技有限公司
Merck Sharp & Dohme Corp.
[+16]
适应症
代谢功能障碍相关的脂肪肝病
肝硬化
肝癌
[+7]
靶点
glucagon
GLP-1R
GIPR
[+16]
药物
瑞他鲁肽
瑞司美替罗
小檗碱熊去氧胆酸盐
[+17]
标准版
¥
16800
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