DGAT2

在这个“自我要求严格”的时代，体重似乎成了许多人心里永远的痛。你身边有没有这样的朋友：他们每天吃着也不少，却依然能保持令人羡慕的身材，而你只要稍微多吃一点，体重秤上的数字就开始“疯狂上涨”。令人不禁想大喊：这也太不公平了！！这种现象背后，除了遗传因素和生活方式的差异外，还可能隐藏着一个我们往往忽视的“帮凶”——肠道微生物。近年来，随着对肠道微生物研究的不断深入，科学家们发现，这些生活在我们肠道中的微生物，不仅影响着我们的消化和免疫功能，还可能与肥胖有着千丝万缕的联系。那么，肠道微生物是如何影响我们的体重的呢？究竟为什么会产生这种喝凉水都胖三斤的现象呢？来自上海交通大学医学院附属瑞金医院刘瑞欣教授团队与国内多个研究小组合作为这一问题带来了答案，相关研究以《Obesity-enriched gut microbe degrades myo-inositol and promotes lipid absorption》为题发表在国际顶级期刊《Cell Host & Microbe》上。在这项研究中，研究人首次从631名肥胖者与374名正常体重者研究队列中使用宏基因组测序鉴定出了一种名为巨单胞菌（Megamonas）的肥胖优势菌群，研究数据表明该菌株及其异源表达的iolG基因可增强肠道类器官和小鼠的脂质吸收能力，且与多基因风险存在累加效应。同时，该研究首次建立肠道菌群-肌醇代谢-宿主遗传互作轴，为肥胖的精准干预提供了新靶点。研究设计和分析在这项研究中， 研究人员纳入631例肥胖受试者（BMI 35.68±4.58 kg/m²）及374例健康对照（BMI 21.32±1.91 kg/m²），并排除了代谢相关药物干预个体，从而构建了肥胖-肠道菌群因果关联研究队列。图2：图片摘要通过粪便宏基因组鸟枪法测序（n=1,005），研究人员发现，肥胖者的肠道里有一种叫“巨单胞菌”的细菌特别多，而且这种菌似乎主导了肥胖者的肠道菌群结构。这一发现引发了研究人员的进一步思考：巨单胞菌的富集是否与肥胖的发生存在更深层次的关联？为了回答这个问题，研究团队对814例样本进行了全基因组测序，量化了多基因风险评分（PRS），并深入解析了PRS与肠道菌群之间的相互作用机制。结果发现，PRS与巨单胞菌之间存在叠加致胖效应，这意味着遗传风险和肠道菌群共同推动了肥胖的发生。为了验证这一机制，研究人员通过体外肠道类器官实验和小鼠模型进一步探索，发现巨单胞菌能够通过特异性降解肌醇（myo-inositol）来增强肠道的脂质吸收能力（脂滴面积增加38.6%±5.2%），并揭示了该菌株通过iolG基因介导的代谢通路驱动肥胖的分子机制。下面让我们来详细说说。肥胖元凶：巨单胞菌的鉴定首先，研究人员通过对631名肥胖者和374名正常体重者进行宏基因组测序，发现肥胖人群的肠道菌群α多样性显著降低，其中巨单胞菌属的富集最为明显，且与肥胖表型呈现强相关性。在巨单胞菌主导的肠型样本中，肥胖比例高达79%-84%，同时BMI、腰围、体脂及血糖代谢指标均显著升高。跨人群分析显示，中国肥胖人群中巨单胞菌属的携带率（61.39%）显著高于欧美人群（<10%），且其丰度与BMI呈正相关。值得注意的是，携带巨单胞菌的肥胖亚组表现出更严重的代谢紊乱，餐后2小时血糖及胰岛素水平分别升高12.3%和15.6%。这些发现表明，巨单胞菌属可以作为肥胖相关肠型的标志物，具有重要的诊断价值。图3：巨单胞菌鉴定巨单胞菌和多基因风险对肥胖的协同作用进一步地，研究人员通过整合814例个体的全基因组与宏基因组数据，系统解析了宿主遗传与肠道菌群在肥胖发生中的协同作用机制。全基因组风险评分（PRS）与微生物风险评分（MRS）分别独立解释5.0%-5.5%和5.0%-5.4%的BMI变异，两者联合可解析15.3%的表型变异，提示遗传与菌群因素对肥胖具有独立且互补的调控效应。特别值得注意的是，在低遗传风险（LPRS）人群中，菌群失调对BMI变异的解释度显著高于高遗传风险组（8.9% vs 0.8%，p<2.2e−16）。此外，低PRS肥胖个体的肠道菌群结构紊乱更为显著（Bray-Curtis相异性PERMANOVA p<0.001），提示遗传低风险人群对菌群扰动具有更高的易感性。图4：巨单胞菌对肥胖的作用同时， 研究人员分析发现，巨单胞属携带者中高PRS个体的肥胖比例达81.1%（OR=2.4），显著高于低PRS非携带者（34.5%），且该叠加效应在多达7种肥胖相关菌中普遍存在！这表明菌群与遗传因素通过改变关键物种丰度及代谢通路，协同驱动脂质代谢异常，重塑肠道代谢微环境，最终导致肥胖的发生。巨单胞菌诱导肥胖机制为了深入探究巨单胞菌导致肥胖的具体机制，研究人员构建了常规饲养（SPF）和无菌（GF）小鼠模型。实验结果表明，巨单胞菌可以通过增强肠道脂质吸收能力，加剧高脂饮食（HFD）诱导的肥胖。在SPF小鼠中，HFD联合巨单胞菌干预使小鼠体重增长量增加21.3%，脂肪量提升18.5%，同时血清瘦素（+37.2%）、血糖（+22.8%）及甘油三酯（TG，+29.1%）水平显著升高，小肠脂质吸收效率也提升了19.4%！图5：巨单胞菌导致小鼠肥胖机制在无菌小鼠实验中，研究人员进一步验证了巨单胞菌的作用。结果显示，与大肠杆菌共定植的巨单胞菌使小鼠脂肪组织重量增加了25.6%-31.2%，小肠上皮脂滴面积扩大了41.3%，同时粪便甘油三酯（TG）排泄量减少了28.5%。转录组分析表明，巨单胞菌定植显著上调了脂肪消化吸收相关基因（如Cd36、Slc27a4等），并激活了甘油三酯合成的关键酶DGAT2和GPAT3。这些结果提示，巨单胞菌可能通过特异性降解肌醇（myo-inositol）来促进脂肪酸转运蛋白介导的脂质吸收。图6：巨单胞菌促进脂肪吸收通过富集分析，研究人员还发现129条代谢通路显著富集，其中巨单胞菌特异性相关的主要通路为肌醇降解通路（PWY-7237，贡献度81.3%）。该菌不仅携带完整的肌醇降解基因簇（iolG/iolI/iolE/iolD/iolB），而且这些基因的丰度在肥胖组中较对照组升高了2.3-4.1倍！动物实验和类器官实验也进一步证实，巨单胞菌通过脱氢酶iolG介导的肌醇降解，解除了宿主肠道内源性肌醇对脂质吸收的抑制作用，激活了CD36/FABP2脂肪酸转运系统，导致膳食脂质吸收效率提升了29.8%。图7：巨单胞菌通过该降解肌醇抑制脂肪酸的转运最后，研究人员构建了异源表达肌醇降解关键基因iolG的工程化大肠杆菌，并在无菌小鼠模型中验证了微生物肌醇代谢对脂质吸收的调控作用。结果表明，iolG介导的肌醇降解能够解除内源性肌醇对脂质吸收的抑制作用，通过重塑肠道代谢微环境激活脂肪酸转运系统。总结这项研究揭示了有些人确实是更容易“吃胖”的原因——基因+肠道菌群的共同作用。简单来说，如果一个人携带多基因风险（PRS）且肠道中定植了巨单胞菌（携带iolG基因），其肌醇降解能力下降会导致30%的脂质吸收增加，从而形成“易胖体质”。那么，如何科学应对这一问题呢？首先，可以通过膳食纤维与抗性淀粉精准喂养阿克曼菌等“瘦菌”，抑制肥胖菌的定植。其次，易胖人群更需要通过高强度间歇训练激活AMPK代谢开关，以逆转遗传倾向。简而言之：管住嘴，迈开腿，永远是减肥的黄金法则！参考文献：Wu, Chao, et al. "Obesity-enriched gut microbe degrades myo-inositol and promotes lipid absorption." Cell Host & Microbe 32.8 (2024): 1301-1314.撰文｜研不透编辑 | lcc部分文字来源于网络，本文仅用于分享，转载请注明出处。若有侵权，请联系微信：bioonSir 删除或修改！精彩推荐：1、酸奶 vs 牛奶，喝错奶反而毁健康！超50万我国数据：每天多喝两杯牛奶，癌症、糖尿病风险显著增加，而适量饮用酸奶可延缓衰老2、「吃避孕药」正在偷走她的健康！多项研究证实：传统避孕药会提升女性中风、心肌梗死、乳腺癌风险！男性“口服避孕药”正在路上3、每天喝咖啡=少2h睡眠？PNAS Nexus：长期摄入咖啡因会改变睡眠 - 清醒周期，显著推迟快速眼动睡眠的开始时间，打乱脑血流4、你喜欢薄荷的味道吗？研究发现：薄荷的香味不仅能增强免疫力，还能降低大脑炎症因子水平，甚至延缓阿尔茨海默病的认知衰退！5、经常饿饿自己，寿命更长！Science和子刊发文：“饥饿感”本身不仅延长寿命，还能重塑免疫！不用节食，和吃多少无关点击下方「阅读原文」，前往生物谷官网查询更多生物相关资讯~

来源：药渡 撰文：哲武子卿     编辑：维他命 随着各MNC继续披露各自的2024年上半年年报，其在报告期内的各种业绩也相继浮出水面。最新的企业专利布局信息，虽然大部分年报/半年报/季报均未予以详细披露，但也值得关注与分析，因为其往往能反映出MNC最前沿的研发动态与方向，从而为研发决策提供最及时的洞见，而且MNC的专利布局策略也可以被国内企业所借鉴。 本文首先分析了默沙东公司申请且在2024年上半年公开的PCT专利中涉及的靶点与技术方案，以洞察其最新的研发动态与方向；随后分析了所述靶点相关的较新的专利布局（2021年及以后公开的PCT专利），从而了解其研发重点与专利布局策略。 相关系列文章： 最新！辉瑞重点领域专利布局全分析 最新！阿斯利康重点领域专利布局分析 1 方 法 本文所用详细方法如下表1： *注：a仅根据权利要求1判断各专利的发明主题类型，某专利的其他权利要求可能会覆盖本文未涉及的发明主题类型，比如“分子结构专利”通常还会对制备方法、组合物、用途等发明主题提出权利要求；“单药用途专利”也可能会在从属权利要求中覆盖联合用药的发明主题等。 2 结 果 NO.1 小分子治疗性化合物相关专利 1 分子结构专利 A类专利（如表2.1.1-A所示） 表2.1.1-A （2）B类专利（如表2.1.1-B所示） 表2.1.1-B 2 晶型专利 （1）A类专利（如表2.1.2-A所示） 表2.1.2-A （2）B类专利（如表2.1.2-B所示） 表2.1.2-B 3 联合用药专利  （1）A类专利（如表2.1.3-A所示） 表2.1.3-A （2）B类专利（如表2.1.3-B所示） 表2.1.3-B 4 单药用途专利 （1）A类专利（无） （2）B类专利（如表2.1.4-B所示） 表2.1.4-B 5 制剂专利 （1）A类专利（如表2.1.5-A所示） 表2.1.5-A （2）B类专利（如表2.1.5-B所示） 表2.1.5-B 6 化合物制备方法专利 （1）A类专利（如表2.1.6-A所示） 表2.1.6-A （2）B类专利（如表2.1.6-B所示） 表2.1.6-B NO.2 大分子治疗性化合物相关专利 1 分子结构专利 （1）A类专利（如表2.2.1-A所示） 表2.2.1-A （2）B类专利（如表2.2.1-B所示） 表2.2.1-B 2 联合用药专利 （1）A类专利（如表2.2.2-A所示） 表2.2.2-A （2）B类专利（如表2.2.2-B所示） 表2.2.2-B 3  单药用途专利 （1）A类专利（如表2.2.3-A所示） 表2.2.3-A （2）B类专利（如表2.2.3-B所示） 表2.2.3-B 4 制剂专利（1）A类专利（如表2.2.4-A所示） 表2.2.4-A *注：a 以玻璃酸酶或其变体为递送材料。 （2）B类专利（如表2.2.4-B所示） 表2.2.4-B *注：a 以玻璃酸酶或其变体为递送材料。 5 化合物制备方法（1）A类专利（如表2.2.5-A所示） 表2.2.5-A （2）B类专利（无） NO.3 非治疗用化合物相关专利（节选） 表2.3 3 总 结 本文所述A类专利涉及的治疗用化合物的作用机制/结构类型如表3-1所总结。 表3-1 如表3-1所示， 本文所述的A类及B类专利均以治疗用小分子化合物为最常见的主题化合物； 就治疗用小分子化合物而言： A类及B类均以分子结构为最常见的发明主题，提示默沙东持续性地努力寻找新的先导化合物； A类专利涉及但未公开于默沙东最新的PIPELINE公告中的作用机制/结构类型包括：TNF受体1拮抗剂、NaV1.x阻断剂、蛋白酶抑制剂、NLRP3抑制剂、PTPN1/2抑制剂、Adenosine受体拮抗剂、Orexin受体激动剂、TLR7或TL7/8激动剂、HSET抑制剂、DGAT2抑制剂、KV3抑制剂、Topoisomerase-1抑制剂、PI4K抑制剂、β-内酰胺酶抑制剂、DPPⅣ抑制剂、Oxazolidinone类抗菌剂； 就治疗用大分子化合物而言： A类及B类专利以联合用药为最常见的发明主题，且主要围绕PD-1抗体帕博利珠单抗展开，与联合用药在大分子相关临床试验（尤其是抗肿瘤临床试验）中的重要地位相一致； A类专利涉及但未公开于默沙东最新的PIPELINE公告中的作用机制/结构类型包括：胰岛素类似物、抗冠状病毒的抗体、结合CEACAM5的蛋白、抗191P4D12（Netctin-4）的ADC、抗MSLN×CD137的抗体、抗ILTx的抗体； 表3-1所示的专利发明主题分布反映了PIPELINE中已有作用机制/结构类型在研化合物的最新研发方向，尤其是包含PD-1抗体帕博利珠单抗的三联疗法专利布局。 写在文末 需要指出的是，由于默沙东只公开了Ⅱ期及更高研发状态下在研化合物的作用机制，因此上述新作用机制亦可能包括在其Ⅰ期临床试验项目中。 由于主客观条件的限制，本文在数据全面性与精确性方面抑或存在诸多不足，还望广大读者朋友不吝指正、补充。 *声明：本文仅是介绍医药疾病领域研究进展或简述研究概况或分享医药相关讯息，并非也不会进行治疗或诊断方案推荐，也不对相关投资构成任何建议。内容如有疏漏，欢迎沟通指出！ 告别肥胖困扰！最新临床数据及上市减肥药全盘点 生物制药企业裁员阴霾持续 | 8月汇总 2024 Q2全球肿瘤药销售额TOP10

//  首款MASH药物已经上市，但我们发现GLP-1类药物、小核酸疗法在MASH领域已经展现出活跃的势头，包括探索药物的联用。弗若斯特沙利文预计，MASH全球市场规模将在2030年突破300亿美元。初步数据显示，GLP-1R/GIPR/GCGR三靶点药物retatrutide能将患者的平均相对肝脏脂肪含量减少超过80%，而首款MASH药物resmetirom只有51%。有业内人士甚至认为，未来GLP-1（包含GLP-1/FGF21在内的双靶点和三靶点）将会抢占更多MASH市场。小核酸加入竞争阵营，则是瞄准MASH晚期即F4阶段的肝硬化、肝癌患者，从遗传因素角度找出晚期MASH的致病基因，进行针对性和精准化开发，实现逆转肝纤维化的可能性。例如PNPLA3基因分型就与肝硬化发病高度相关。在GLP-1类药物和小核酸之外，各类THR-β、FGF21、FXR、PPAR靶点仍然在MASH领域中寻找更多可能性。国内进入临床阶段的MASH药物较多聚焦在THR-β靶点，也有一些企业另辟蹊径开发同类首创产品。如，雅创医药的非胆汁酸结构的FXR激动剂HPG1860，2a期临床暂未观察到LDL-C升高。君圣泰医药的HTD1801由活性组分小檗碱和熊去氧胆酸盐组成，是全球首创的新分子实体。众生睿创的ZSP1601是国内首个获批临床治疗MASH的泛磷酸二酯酶（pan-PDE）抑制剂。来自GLP-1的压力：联合用药最早涉猎MASH的GLP-1是司美格鲁肽，也是全球进展最快的产品，已启动3期临床。而后再陆续延伸到GLP-1双靶点和三靶点。从具体数据看，GLP-1的跨界确实给其他MASH药物带来了压力。如，默沙东的10mg剂量efinopegdutide在用药24周后，肝脏脂肪含量（LFC）相对于基线降幅达72.7%；Altimmune的pemvidutide在2.4mg剂量在24周的LFC相对减少量达到76.4%。而resmetirom在治疗52周后，患者肝脏脂肪水平平均降低51%。efinopegdutide和pemvidutide均是GLP-1R/GCGR双重激动剂，上述结果也充分证明了GLP-1双靶点在MASH的治疗潜力。再看GLP-1R/GIPR/GCGR三靶点retatrutide，24周时，8mg和12mg剂量组的肝脏脂肪相对减少分别达到了81.4%和82.4%。单从LFC的数据看，GLP-1三靶点大于80%的减脂率显示出其优于双靶点及其他MASH靶点药物的治疗结果。但仅有LFC数据优势还不够，GLP-1还需要从FDA建议的临床终点中证明疗效。据FDA 2018年发布的指南推荐，MASH确证性研究的替代终点包括：肝组织纤维化改善≥1且MASH不恶化、MASH消退（MASH resolution）且肝纤维化未恶化。已公布的临床数据中，司美格鲁肽在MASH消退中显示出积极结果，但纤维化改善结果不具备统计学意义。礼来的替尔泊肽（tirzepatide）在2期临床中也达到了MASH消除且纤维化未恶化终点，最高剂量有73.9%患者获益，但尚未公布纤维化改善数据。其他GLP-1的双靶点和三靶点药物还要期待更进一步的临床结果。除了单药GLP-1多靶点的进一步优化，企业也尝试通过联合用药进一步改善疗效。如国内企业中，诚益生物在探索THR-β和GLP-1的联合疗法。众生睿创联合创始人兼总裁陈小新表示，众生睿创将来也会考虑将GLP-1分子与PDE抑制剂ZSP1601做联合治疗。海外企业的GLP-1联合治疗组合中，进展较快的有3个，分别是司美格鲁肽+efruxifermin、司美格鲁肽+firsocostat+cilofexor以及NNC0194-0499/司美格鲁肽复方制剂。其中联合的efruxifermin、NNC0194-0499均是成纤维细胞生长因子21（FGF21）类似物。陈小新解释道，GLP-1、FGF21从代谢角度改善MASH，同时FGF21展现了强大抗肝纤维化能力，GLP-1+FGF21是代谢和纤维化改善的结合。从目前已公布的数据中能看到，FGF21在改善肝脏纤维化中疗效是最优的。Akero公司最新公布的2b期HARMONY研究显示，efruxifermin单药治疗96周后，最高剂量50mg中患者纤维化改善≥1级且MASH不恶化的比例达75%，且纤维化改善≥2级的比例达到36%。且efruxifermin+GLP-1联合治疗已有积极数据公布，2b期研究显示，12周后相对肝脂肪含量平均降幅达65%，而GLP-1单药治疗降幅仅为10%；12周后，联用组有88%的受试者肝脏脂肪含量正常（≤5%），单药组仅有10%。相比司美格鲁肽单药，联合治疗显示出更优的治疗效果。“GLP-1类代谢机制药物能阻止MASH向后期阶段转归。而且GLP-1在减重阶段的广泛使用，就可能预防了MASH的发生，基于GLP-1的多靶点激动剂如GLP-1/FGF21、GLP/GIP、GLP/GCG明显有更好的治疗效果，对其他通路的MASH药物而言，将是降维打击。”陈小新认为。同时陈小新也指出了代谢机制药物暂时无法解决的问题，“MASH进展到F4期（肝硬化阶段）想要逆转肝纤维化非常困难，目前为止还没有药物能够解决，仅FGF21激动剂efruxifermin还有一线希望。”既往也有多项研究在F4期折戟的案例。如，奥贝胆酸的治疗MASH代偿期肝硬化（F4）患者的3期REVERSE研究未达到肝纤维化组织学改善≥1级且NASH没有恶化的主要终点。吉利德的ASK1抑制剂selonsertib在针对MASH F4患者治疗的3期stellar-4临床研究未达主要终点。吉利德开展的另一项cilofexor+firsocostat的2期研究，对F3-F4期的患者，未达到改善纤维化的主要终点。小核酸：挑战终极难关当其他靶点的小分子或抗体遭遇F4阶段挑战时，小核酸或能另辟蹊径提供不一样的治疗思路。今年初，瑞博生物与勃林格殷格翰达成治疗MASH的小核酸疗法合作，总金额超20亿美元。据瑞博生物联席CEO、全球研发总裁甘黎明透露，BI已有针对早期MASH的GCGR/GLP-1R双靶点抑制剂survodutide，而与瑞博生物合作，是希望开发针对晚期MASH及其并发症的小核酸药物。为什么小核酸有治疗晚期MASH的可能性？小核酸药物可以特异性靶向肝细胞内、而小分子和抗体无法突破的精准靶标，甘黎明介绍道，现有其他MASH药物的靶点和机制都是减缓肝脂肪和纤维化进展，没有从遗传因子角度考虑。而小核酸药物是找出表达肝纤维化进展的致病遗传基因，抑制基因异常表达，阻止或逆转肝纤维化，达到实质性治疗目的。目前国内外临床上应用较多、增加MASH风险的遗传因子有HSD17B13、PNPLA3。以PNPLA3为例，多项研究已证明PNPLA3（patatin样磷脂酶域3）的I148M变体是肝硬化的重要风险基因，与肝硬化发病率较高相关。因而靶向PNPLA3基因分型的小核酸药物，能够特异性识别和治疗PNPLA3致病MASH患者。“这就类似于肿瘤中针对性基因突变表达的药物开发，只针对该基因突变如EGFR表达的癌症人群。”甘黎明解释道。例如靶向PNPLA3小核酸疗法，其研究对象就是PNPLA3 148M风险等位基因携带的MASH患者。国内企业中，瑞博生物已开发两款临床前MASH产品RBD1073和RBD5083，其中RBD1073靶向HSD17B13。维亚臻生物已将HSD17B13靶向的siRNA VSA006推进至治疗MASH的2期临床阶段。舶望制药管线中有3款针对MASH的临床前siRNA，分别靶向PNPLA3、HSD17B13和CIDEB。放眼海外，MNC正通过合作的方式不断加码MASH小核酸领域，如Alnylam与Regeneron、Arrowhead与GSK、Ionis与阿斯利康的多笔合作交易。在小核酸治疗MASH赛道中，反义寡核苷酸（ASO）和小分子干扰RNA（siRNA）的临床进展似乎不分上下。目前仅有Ionis的ASO疗法ION224公布了2期结果，治疗51周后，90mg和120mg两个剂量组都达到了MASH组织学改善且纤维化未恶化的主要终点。但相比ASO，甘黎明更看好siRNA在MASH赛道中的地位。他表示，ION224靶向二酰基甘油酰基转移酶2（DGAT2），是通过抑制DGAT2降低肝脏甘油三酯以改善MASH，其治疗机制和适应症人群与GLP-1类似，而且其对早期肝纤维化的潜在影响主要是间接的。ASO现在能做到一月一次的给药周期，而siRNA的治疗周期是至少三个月到半年。“这样对于像MASH这种慢性病，siRNA会显著提高患者依从性。此外，ASO有血小板减少等安全性的疑问，而在siRNA中还未观察到类似风险。”甘黎明说。临床开发失败案例的启示再回头看那些MASH临床开发失败的药物，陈小新表示，部分产品失败是因为它们有效性不够导致风险获益比不足以支持其获批。例如奥贝胆酸，高剂量组的纤维化改善≥1级且MASH不恶化的比例为22.4%，虽具有统计学意义，但结合严重瘙痒、升高低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）等不良反应，最终FDA拒绝了其上市之路。再看另一款PPARα/δ激动剂elafibranor的结果，主要终点MASH改善且肝纤维化无恶化中，安慰剂组数据从2期的11%上升到3期的14.7%，即使给药组有效性达到19.2%，但异常安慰剂效应使临床结果不具备统计学意义，最终试验失败。从奥贝胆酸和elafibranor失败可总结出resmetirom能成功获批的原因。resmetirom的两个关键替代终点——纤维化改善≥1级且MASH不恶化、MASH消退而且未出现肝纤维化恶化都达到统计学意义改善，且还有降低心血管风险潜力，LDL-C相比安慰剂组显著下降。所以即便药物在纤维化改善≥1级且MASH不恶化的主要终点比例只达到26%，有效性相比奥贝胆酸仅高出一点。“从风险获益比角度考量，resmetirom的临床结果足以支持其获批上市，”陈小新解释道，“我们分析了所有MASH成功或失败临床试验，在F2-F3患者人群中，在MASH消退这个终点上，安慰剂组应答率基本在11%左右，如果某个药物的应答率能够达到40%以上，3期临床结果大概率能够做出统计学意义的差异。”而resmetirom的获批只是起点，未来还有更多疗效超过resmetirom的药物相继出现。编辑 | 姚嘉yao.jia@PharmaDJ.com 总第2115期访问研发客网站可浏览更多文章www.PharmaDJ.com