PNPLA3

继FDA历史性地批准了首款NASH/MASH新药Resmetirom之后，全球MASH研发格局正式并入快车道。本月以来，除Madrigal的Resmetirom成功上岸外，更有多款创新疗法紧随其后取得积极进展，包括Akero的Efruxifermin；阿斯利康/Ionis的ION224；正大天晴/Inventiva的lanifibranor联合恩格列净联合疗法；微芯生物的西格列他钠……正大天晴/Inventiva：联用疗法，降糖+MASH改善2024年3月18日，正大天晴/Inventiva宣布旗下口服泛PPAR激动剂lanifibranor（拉尼兰诺）与恩格列净联用治疗MASH/NASH合并II型糖尿病的II期临床试验LEGEND中期分析结果阳性。中期结果显示，第24周时，联用治疗组相较于安慰剂组显著降低了HbA1c水平（安慰剂增幅0.26% vs 拉尼兰诺单药降幅1.14% vs 联用组降幅1.59%），达到了主要疗效终点。第24周时，通过MRI-PDFF技术对肝脏脂肪含量变化的评估显示，拉尼兰诺单药治疗组和联合用药组相较于基线阶段的肝脂肪含量分别减少了47%和38%，而安慰剂组无明显变化。其中，83%的单药治疗患者与67%的联合治疗患者降幅水平超过30%，安慰剂组为0%。此外，无论单药还是联用疗法，患者体内内脏脂肪（VAT）与皮下脂肪（SAT）比例均出现相对下降，单药组VAT/SAT比例下降5%；联用组VAT/SAT比例下降17%；而安慰剂组VAT/SAT比例上升了11%。拉尼兰诺是我国第一个进入临床III期的MASH口服药物。2023年7月，拉尼兰诺被CDE纳入突破性治疗品种名单。目前，该药正在全球开展III期临床试验，用于治疗F2/F3 MASH患者。2022年，正大天晴以超5000万美元引进拉尼兰诺大中华权益。微芯生物：西格列他钠老药新用2024年3月18日，微芯生物宣布旗下西格列他钠单药治疗非酒精性脂肪性肝炎（NASH）的II期临床试验（CGZ203研究）达成首要疗效终点。初步结果显示，首要疗效终点（18周治疗后经MRI-PDFF评估的肝脂肪含量相比基线的变化比例），西格列他钠48 mg、64 mg两剂量组均展现统计学改善，且剂量依赖的降低。次要疗效终点如，肝脂肪含量下降超过30%的患者比例、肝细胞损伤、炎症和纤维化等无创性指标上，西格列他钠48 mg、64 mg两剂量组也具有统计学改善，或剂量依赖趋势性改善，总体安全性良好。西格列他钠是全球首款获批的PPAR全激动剂药物，于2021年获NMPA批准用于治疗运动饮食无法有效控制的2型糖尿病患者。Ionis：一月一针，ASO创新疗法2024年3月13日，Ionis宣布旗下ASO疗法ION224治疗MASH的临床二期达到主要终点，即MASH 组织学改善的患者百分比，定义为 NAS 减少至少 2 分，肝细胞气球样变或小叶炎症至少改善 1 分，且病情没有恶化。结果显示，51 周后，ION224 90mg 组和 120mg 组中 MASH 组织学改善且纤维化未恶化的患者比例显著高于安慰剂组。次要终点方面，接受120 mg治疗的患者中有44%的肝脏脂肪变性相对减少≥50%，而安慰剂组的这一比例为3%；根据活检结果，有32%接受120 mg治疗的患者其纤维化得到≥1级的改善，且脂肪性肝炎没有恶化，而安慰剂组的这一比例为12.5%。ION 224 是一种反义寡核苷酸配体偶联（LICA）药物，可抑制二酰基甘油酰基转移酶2（DGAT2）的生成，每月一次皮下注射。值得注意的是，ION 224并非Ionis唯一一款在研MASH药物，另外两款分别为ION455和ION839。这两款MASH药物均由Ionis与阿斯利康合作开发，分别作用于两种不同的蛋白质HSD17B13和PNPLA3。其中ION839进度较快，已进入II期临床。Akero：失意后，强势归来2024年3月4日，Akero Therapeutics公布其周制剂FGF21类似物Efruxifermin（EFX）2b期临床HARMONY第96周数据阳性。结果表明，EFX在1级纤维化（f1）改善且MASH没有恶化的主要终点中，实现了持续改善。其中，50mg高剂量治疗组的患者响应率达到了24周中期数据的1.8倍以上。第96周时，28mg和50mg剂量组的响应率分别提升至46%（p=0.07）与75%（p<0.001），高剂量组数据达到安慰剂组24%的三倍以上。在2级纤维化（f2）改善且MASH没有恶化的组织学额外终点中，28mg和50mg剂量组达到了安慰剂组3%的10倍以上。EFX相较于已经获批的Resmetirom，在f1与f2改善中显著优于后者。值得一提的是，EFX在纳入f4（代偿性肝硬化）患者的IIb期临床SYMMETRY的中期分析中虽观察到了肝纤维化改善，但不具备统计学意义。结语Resmetirom的获批无疑填补了MASH治疗领域的长期空白，尤其其不再依赖肝穿刺检查的独特优势，使得治疗方案更为人性化，为市场开辟了前所未有的广阔发展空间。未来，无创检测将成为药物研发、疾病临床诊断，疗效评估及预后的主流。诸如Madrigal与Nordic Bioscience合作开发的Pro-C3等纤维化生物标注物也将具有极大的发展前景，有力驱动MASH检测行业的商业化进程，构建完整的产业链条。根据Evercore ISI分析师估计，到2030年，Resmetirom的全球销售额可能达到约26亿美元，峰值时可能达到55亿美元高位。面对Resmetirom独享MASH蓝海市场之际，国内外制药企业竞相加速研发步伐，力求争得次席之地。这其中，是与Resmetirom同靶点的Viking的VK2809、歌礼的ASC41、海思科的HSK31679等？是半路杀出的GLP-1类药物，司美格鲁肽、替尔泊肽等？还是89Bio的FGF21类似物pegozafermin、君圣泰的小檗碱熊去氧胆酸盐（HTD1801）、众生睿创的泛PDE抑制剂ZSP1601？为此，药时代热忱邀请业内同仁共襄盛举，参与我们的直播活动，一同探讨如何在这价值百亿美元的MASH赛道上启动全速前进的引擎，助力中国医药企业精准把握历史机遇，实现犹如巨龙腾跃般的崛起与飞跃。参考资料：1.微芯生物官微2.Inventiva官网3.里程碑！FDA批准首款代谢性脂肪性肝炎（NASH/MASH）新药上市！（药时代）4.肝功明显改善！一月一针，MASH新药Ⅱ期公布积极结果！（药时代）5.失意之后，这款MASH药物愈挫愈勇...（药时代）6.研究视角 | 创新药之NASH百亿美金蓝海市场即将启航（和谐汇一）7.其他公开资料点击这里，观看精彩直播！

▎药明康德内容团队编辑今日，Madrigal公司宣布其创新药resmetirom获美国FDA加速批准上市，联合饮食和运动用于治疗患有中重度肝纤维化（F2至F3期）的非肝硬化非酒精性脂肪性肝炎（NASH）成人患者。根据新闻稿，这是获得FDA批准的首款NASH疗法，标志着该领域的一项重要里程碑。NASH又名MASH（代谢功能障碍相关脂肪性肝炎），在2023年欧洲肝脏研究协会（EASL）大会上，来自多个不同国家与地区肝病协会的专家们决议更新这一疾病的命名。NASH是代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MAFLD）的晚期形式，是导致肝脏相关死亡的主要原因，患者进展为晚期肝病的风险（包括肝功能丧失和肝癌）也高于一般人群。然而，过去几十年间，针对NASH的药物研发进展一直不顺利，直到今日这类患者才迎来首款获FDA批准的疗法。公开资料显示，resmetirom之外，全球范围内还有许多针对NASH的在研疗法已经入临床试验阶段。本文将结合中国药物临床试验登记与信息公示平台信息和各公司新闻稿，为大家分享部分正在中国开展2期或3期临床研究的NASH疗法，仅供读者参阅（排名不分先后）。图片来源：123RF正大天晴/Inventiva公司：拉尼兰诺作用机制：口服PPAR激动剂拉尼兰诺（lanifibranor）是Inventiva公司开发的一种口服小分子过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR）激动剂，正大天晴拥有该药在大中华区（包括中国大陆、香港、澳门和台湾地区）的独家许可。PPAR是能调节与脂质代谢、血糖稳态和胰岛素信号转导相关的多个过程的核素受体。拉尼兰诺可通过激活三种PPAR亚型在体内调节抗纤维化、抗炎症通路，从而有益于血管和代谢变化。此前，该药已经获美国FDA授予治疗NASH的突破性疗法认定和快速通道资格，并被中国NMPA纳入突破性治疗品种。根据中国药物临床试验登记与信息公示平台，研究人员正在开展一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照加拉尼兰诺扩展治疗的3期研究，评价拉尼兰诺在无肝硬化、伴2期/3期肝纤维化的NASH成人受试者中的有效性和安全性。该试验中国主要研究者为吉林大学第一医院牛俊奇博士和重庆医科大学附属第二医院任红主任医师。诺和诺德：司美格鲁肽注射液作用机制：GLP-1受体激动剂司美格鲁肽是诺和诺德（Novo Nordisk）开发的一款每周注射一次的GLP-1受体激动剂。此类药物可以改善患者的整体代谢健康，在治疗糖尿病和肥胖症方面获得显著疗效后，治疗NASH也成为GLP-1类药物进一步开发方向。根据诺和诺德公开资料，在一项包含320名NASH患者的2期临床试验中，司美格鲁肽可剂量依赖性改善患者NASH症状的消除。在治疗72周后，与安慰剂相比，显著改善NASH症状清除的同时，未导致肝纤维化的恶化。目前，司美格鲁肽治疗NASH的相关3期试验ESSENCE也已经启动，预计招募1200位患者，于2029年完成。该国际多中心3期临床研究目前也已经在中国启动，中国主要研究者为首都医科大学附属北京友谊医院贾继东博士。该研究的目的是证明在NASH患者中使用司美格鲁肽治疗，是否可以改善肝脏组织学以及降低肝脏相关临床事件的风险。海思科：HSK31679片作用机制：THR-β激动剂HSK31679片是海思科自主研发的一种高选择性甲状腺激素β受体（THR-β）激动剂。甲状腺激素通过激活肝细胞中的β受体，在肝功能中发挥核心作用，影响从血清胆固醇和甘油三酯水平，到肝脏中脂肪病理性积聚等一系列健康参数。通过药物调节THRβ的活性可以改善NASH患者的代谢状态和肝脏炎症。临床前研究表明，HSK31679在NASH模型中具有良好的药效作用。根据中国药物临床试验登记与信息公示平台，海思科正在开展一项2期临床研究，旨在评估HSK31679片在中国NASH患者中的有效性与安全性。该研究主要研究者为北京清华长庚医院魏来博士。歌礼：ASC41作用机制：THR-β激动剂ASC41是歌礼在研的一款每日一次口服THR-β激动剂，具有肝脏靶向性和高度的THR-β选择性。根据中国药物临床试验登记与信息公示平台，歌礼正在中国开展一项随机、双盲、安慰剂对照及多中心的2期临床研究，旨在评估ASC41片治疗经肝穿活检证实的NASH患者的疗效和安全性。该研究主要研究者为杭州师范大学附属医院施军平博士。2024年1月，歌礼宣布该2期临床试验取得积极期中结果：患者服用ASC41片12周后，肝脏脂肪含量较基线的相对降幅平均值高达68.2%；第12周时，高达93.3%的患者肝脏脂肪含量较基线相对降低30%及以上；此外，在第12周时，服用ASC41片的患者经安慰剂校正后的丙氨酸氨基转移酶（ALT）和天冬氨酸氨基转移酶（AST）较基线相对降幅平均值分别高达37.8%和41.5%。维亚臻生物：VSA006注射液作用机制：靶向HSD17β13的siRNA药物VSA006是一款靶向肝细胞内羟基类固醇17-β脱氢酶13（HSD17β13）的小干扰RNA（siRNA）药物。全基因组关联研究表明，HSD17β13的功能缺失基因突变可以降低NASH患者从肝炎进展为肝纤维化或肝癌的风险。已完成的1/2期临床研究结果表明，VSA006可显著降低肝脏HSD17β13 mRNA和蛋白水平，同时有效降低患者丙氨酸转氨酶（ALT）水平。同时，VSA006治疗耐受性良好，无治疗相关严重不良事件或停药。根据中国药物临床试验登记与信息公示平台，维亚臻生物正在开展一项多中心、随机双盲、安慰剂对照的2期临床试验，以在中国成年NASH患者中评价VSA006注射液的疗效和安全性。该研究主要研究者为北京清华长庚医院魏来博士。阿斯利康：AZD2693作用机制：靶向PNPLA3的ASO疗法AZD2693是一款皮下给药的反义寡核苷酸（ASO）疗法，由Ionis Pharmaceuticals与阿斯利康（AstraZeneca）合作开发，旨在抑制Patatin样磷脂酶域蛋白3（PNPLA3）的产生。全基因组关联研究发现，PNPLA3的变体导致甘油三酯的潴留，以及多不饱和脂肪酸富集的脂滴形成，可能提高NASH和肝细胞癌的风险。临床前研究显示，AZD2693降低了148M风险等位基因纯合子患者PNPLA3的mRNA表达，从而降低了NASH的一个重要疾病驱动因素。靶向PNPLA3的ASO疗法在小鼠模型中可降低肝脏炎症和纤维化。根据中国药物临床试验登记与信息公示平台，阿斯利康正在中国开展一项国际多中心（含中国） 2b期研究，旨在携带PNPLA3 rs738409 148M风险等位基因纯合子的非肝硬化NASH伴纤维化患者中评价AZD2693的有效性、安全性和耐受性。该研究主要研究者为北京友谊医院贾继东教授。正大天晴：TQA2225作用机制：重组人FGF21-Fc融合蛋白TQA2225是正大天晴开发的一款超长效注射用重组人FGF21-Fc融合蛋白。成纤维细胞生长因子21（FGF21）是一种内源性代谢激素，可减缓细胞内应激反应并改善代谢调节。FGF21-Fc融合蛋白可以模拟FGF21的生物活性，有助于减少肝脏脂肪和炎症、逆转纤维化、增加胰岛素敏感性和改善脂蛋白水平，从而有潜力解决NASH复杂、多系统疾病状态，包括改善与心血管疾病相关的脂蛋白风险因素。根据正大天晴公开资料，该公司已经开展了一项2期随机、双盲、安慰剂对照研究，以评价TQA2225在成人NASH受试者中的有效性和安全性。该研究主要研究者为吉林大学第一医院牛俊奇博士和郑州大学第一附属医院余祖江博士。君圣泰：HTD1801胶囊作用机制：靶向肠道-肝脏的抗炎及代谢调节剂小檗碱熊去氧胆酸盐（HTD1801）为君圣泰医药研发的一款新分子实体，由两个活性组分小檗碱及熊去氧胆酸组成。作为靶向肠道-肝脏的抗炎及代谢调节剂，HTD1801对人体代谢过程中至关重要的多种通路产生调节作用，包括与代谢及消化系统疾病相关的通路。在美国，HTD1801已获得FDA授予针对NASH及原发性硬化性胆管炎适应症的快速通道资格。此外，该药已在针对NASH合并2型糖尿病（T2DM）患者的2a期临床试验达到主要终点。根据中国药物临床试验登记与信息公示平台，君圣泰正在开展一项国际多中心（含中国）、随机、双盲、安慰剂对照2b期研究（CENTRICITY研究），以评价HTD1801在患有进展至肝纤维化的NASH伴2型糖尿病或糖尿病前期的成人患者中，与安慰剂相比对组织学改善的影响。据悉，本研究将入组约210名经活检确诊为患有NASH且肝纤维化处于2期或3期的成年受试者，他们将接受最多60周的治疗。该研究主要研究者为杭州师范大学附属医院施军平博士和南京大学医学院附属鼓楼医院李婕博士。众生药业：ZSP1601作用机制：泛PDE抑制剂ZSP1601是一款专门针对NASH的泛磷酸二酯酶（pan-PDE）抑制剂。体外和体内研究表明，ZSP1601具有抗炎活性，可以增加细胞内cAMP的浓度，抑制肿瘤坏死因子α（TNF-α）的合成，TNF-α是一种促炎细胞因子，在NASH中诱导炎症和肝细胞损伤。根据此前发表在Nature Communications的一项1b/2a期研究结果，ZSP1601耐受性良好，可显著降低MAFLD患者的肝脏化学物质和肝脏脂肪含量，并在持续治疗28天后改善纤维化。根据中国药物临床试验登记与信息公示平台，众生药业正在开展ZSP1601片治疗NASH的随机、双盲、安慰剂对照的2b期临床研究。该研究主要研究者为南方医科大学南方医院侯金林博士以及吉林大学第一医院牛俊奇博士。默沙东（MSD）：MK-6024注射液作用机制：GLP-1R/GCGR双重激动剂MK-6024（efinopegdutide）是一款每周给药一次的GLP-1R/GCGR双重激动剂。2020年8月，默沙东以高达8.7亿美元获得该产品在美国和全球开发和推广的独家许可。研究表明，GLP-1R/GCGR双重激动剂具有多种作用方式，不但可以通过激活GLP-1R，提高胰岛素分泌并且降低食物摄入，而且可以通过激活胰高血糖素受体起到降低炎症和脂肪生成等效果。目前，GLP-1R/GCGR的双重激动剂疗法已成为治疗NASH的一个新方向。根据中国药物临床试验登记与信息公示平台，默沙东正在进行一项国际多中心（含中国）2b期临床研究，旨在肝硬化前NASH成人受试者中评价MK-6024的有效性和安全性。该研究主要研究者为北京清华长庚医院魏来博士。除了上述产品，还有多款通过不同作用机制治疗NASH的药物正在中国开展1期临床或即将开展1期临床，比如：博骥源医药新一代口服小分子ATP依赖的柠檬酸裂解酶（ACLY）抑制剂BGT-002、凯思凯迪开发的新型THR-β激动剂CS060304、赫吉亚生物GalNAc偶联小分子THR-β激动剂Kylo-0603、瑞捷医药高选择性THR-β激动剂RJ4287、四环医药靶向FXR的小分子激动剂XZP-5610、石药集团小分子激动剂SYHA1805、由中国医学科学院药物研究所/ 钻智制药开发的Nrf2通路激动剂IMM-H014片等等。希望这些在研的NASH新药在后续临床研究中顺利进行，并取得好的结果，早日为患者带来更多的治疗选择！参考资料：[1]中国药物临床试验登记与信息公示平台官网. Retrieved Mar 14 , 2024. From  http://www.chinadrugtrials.org.cn/clinicaltrials.searchlist.dhtml[2]各公司官网及官方新闻稿本文来自药明康德内容团队，欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权请在「医药观澜」微信公众号留言联系我们。其他合作需求，请联系wuxi_media@wuxiapptec.com。免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。

2024年3月13日，反义寡核苷酸（Antisense Oligonucleotide, ASO）领域的领军企业Ionis Pharmaceutics 公布了ION224在MASH治疗临床试验中的积极结果。根据披露信息，试验达到主要终点，所有试验组NAS评分至少降低2分的比例均有明显改善，且达到关键次要终点。临床数据此次公布的II期临床研究是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照试验，共分为两个部分。研究的第一部分将93例患者随机分配到60mg、90mg以及120mg组，然后每个剂量组再随机以3：1的比例接受ION 224或安慰剂。试验的第二部分将67名患者1:1随机分到90mg和120mg组，然后每个剂量组再随机以2：1的比例接受ION 224或安慰剂。所有试验组用药频率均为每4周一次皮下注射ION 224。根据Ionis官方公布的情况，这项涉及 160 名患者、时长51周的研究的主要有以下几个亮点：ION 224 实现了具有统计学意义的肝脏组织学改善，具体表现为NAS评分至少降低 2 分的患者比例明显提高。亚组分析表明，在 F2 和 F3（晚期）纤维化患者中观察到主要终点的显著改善。活检结果表明，研究实现了具有统计学意义的 MASH 缓解（p=0.039）。MRI-PDFF测量结果显示，相比于安慰剂组，120mg组患者脂肪变性减少至少50%的比例有明显优势，达到44%。活检结果显示，相比于安慰剂组，120mg组患者纤维化改善至少1期比例明显提高，且没有出现脂肪性肝炎恶化的情况。ION224在研究中表现出安全性和良好的耐受性。这项II期临床研究的积极结果很有价值，因为其证明了DGAT2被抑制后引起的肝脏脂肪减少与MASH组织学终点改善相关。那 ION 224是怎样达到治疗效果的？ION 224 是由Ionis自主研发的一款反义寡核苷酸配体偶联（LICA)药物，可以抑制二酰基甘油酰基转移酶2（DGAT2）的生成。Ionis 是ASO领域的领军者。自成立至今（1989-2024），Ionis共有五款产品上市，拥有核苷酸化学修饰和GalNAc LIAC递送两个技术平台。早在2020年，Ionis曾在《柳叶刀-胃肠病学与肝脏病学》上发布了一篇名为：Findings of first-in-class trial of IONIS-DGAT2Rx validate DGAT2 as a novel, potential therapeutic target for NAFLD and NASH的文章，首次公布了DGAT2在MASH治疗领域的潜力。文中提到，经过Ionis-DGAT2Rx治疗的患者其肝脏内脂肪含量显著降低，且不会对患者的肝功能、血糖水平产生不利影响。在Ionis 发布的新闻稿中也提到，DGAT2是甘油三酯合成过程中最后一步的关键物质。DGTR2酶在肝脏中高度表达，使用ION 224可有效抑制肝脏中DGAT2的产生，进而可以达到降低肝脏甘油三脂合成量的目的。值得注意的是，在MASH发生及发展过程中，甘油三脂的合成、分解及体内分布起着重要作用。正如罗希特·卢姆巴博士（加州大学圣地亚哥分校MASLD研究中心创始主任）所表示的，ION 224的作用机制与其他在研的MASH药物相比具有独特性，对于整个MASH领域来讲这款药的后续表现都是很值得关注的。小结Ionis对ION 224在MASH领域的前景十分有自信。早在2020年，即ION 224 II期临床研究开始前，Ionis就曾在其新闻稿中表示将优先考虑ION 224的研发并准备其商业化。ION 224并非Ionis唯一一款在研MASH药物，另外两款分别为ION455和ION839。这两款MASH药物均由Ionis与阿斯利康合作开发，分别作用于两种不同的蛋白质HSD17B13和PNPLA3。其中ION839进度较快，已进入II期临床，ION455则尚处于I期临床阶段。从MASH这个疾病概念被提出到现在，MASH药物的研发长期处于一边有人失意退出，另一边有人心怀壮志入局的状态。但这种持续的状态最近将有新变动，因为全球首款MASH新药已在FDA的后台等候多时，准备上市。整体来看，2024年的MASH领域注定喜讯不断。参考资料1.abdfce17-c2a5-48ec-86a9-e95adaf8447f (ionispharma.com)2.公司官网封面图来源：123rf版权声明/免责声明本文为团队原创文章。本文仅作信息交流之目的，不提供任何商用、医用、投资用建议。文中图片、视频、字体、音乐等素材或为药时代购买的授权正版作品，或来自微信公共图片库，或取自公司官网/网络，部分素材根据CC0协议使用，版权归拥有者，药时代尽力注明来源。如有任何问题，请与我们联系。衷心感谢!药时代官方网站:www.drugtimes.cn联系方式:电话:13651980212微信:27674131邮箱:contact@drugtimes.cnBCMA ADC复活！退市后「群狼环伺」，归来前「一团乱麻」全球首款端粒酶抑制剂能否获批？为什么这场ODAC会议值得关注默克终止BTK抑制剂开发！啃不动“自免”的骨头，肝损伤风险谁来验证……点击这里，欣赏更多精彩内容！