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▎药明康德内容团队编辑编者按：近年来，新分子疗法成为医药产业的关注焦点，为这个行业带来了革命性的创新及无限的可能性。这些前沿疗法不仅在治疗罕见疾病方面表现出惊人的潜力，同时也为一些常见疾病开启了崭新的治疗路径。为了让读者更深入地了解这个创新领域，药明康德的内容团队研究了近期研发投入最为活跃的十大药企的产品管线，深度探讨它们的新分子研发管线布局及其最新进展，以期为大家展示新分子疗法如何塑造医疗行业的未来格局。本系列讨论的新分子疗法涵盖了寡核苷酸疗法（包括RNA疗法、反义寡核苷酸等）、细胞和基因疗法、蛋白降解疗法、多特异性抗体，以及抗体偶联药物（ADC）。这些创新疗法各有其独特之处，它们的出现从根本上颠覆了传统治疗的范式。为了更系统地呈现这些信息，我们将内容分为四篇，与读者逐一分享。在今天的内容中，我们将详细盘点寡核苷酸疗法领域的最新研发进展。▲2022年研发投入最多的十家药企新分子疗法管线布局（药明康德内容团队制图）寡核苷酸疗法是一类基于短核苷酸序列的新颖治疗模式，它们作用于基因转录和翻译的过程，旨在调节细胞中特定RNA或DNA分子的表达或功能。这种治疗方法通常针对遗传突变，或在RNA水平上调节基因的表达。它具有调节以前被认为“不可成药”的靶点的潜力，并且因其快速的临床开发周期而备受关注。常见的寡核苷酸疗法主要有以下几种类型：反义寡核苷酸（ASO）、小干扰RNA（siRNA）、微小RNA（miRNA）、核酸适配体（Aptamer）以及诱饵寡核苷酸（Decoy ODN）等，这种创新治疗模式在治疗遗传疾病、癌症和传染病方面展现出了巨大的潜力。例如，可以通过设计特定的寡核苷酸，针对遗传疾病中的突变RNA分子，从而关闭或修复异常的基因表达。随着技术的进步，寡核苷酸疗法也已被引入到如非酒精性脂肪性肝炎和心血管疾病等常见慢性疾病的治疗中。▲2022年研发投入最多的十家药企旗下在研寡核苷酸疗法（药明康德内容团队制图）反义寡核苷酸（ASO）目前，共有3款ASO疗法处于早期临床研究阶段，此外还有1款ASO疗法已经在3期临床试验中进行测试。候选药物：RG6299（IONIS-FB-LRx）IONIS-FB-LRx是罗氏和Ionis Pharmaceuticals共同开发的反义寡核苷酸药物，可以减少补体先天免疫系统中关键蛋白FB的产生。FB主要在肝脏中产生，并在整个血液系统中循环，包括眼睛和肾脏中的血管。该补体蛋白在先天免疫原性级联反应中起关键作用，这一级联反应的过度活化，与多种补体介导疾病的发病有关。IONIS-FB-LRx目前正处于2期临床研究阶段，在针对IgA肾病的试验中，IONIS-FB-LRx达到了24小时尿蛋白变化的主要终点：从基线时到治疗第29周，患者的蛋白尿平均减少了44%。研究中所有患者的肾功能（以估算肾小球滤过率衡量）均保持不变，IONIS-FB-LRx还使血浆补体因子B（CFB）、替代途径活性（AH50）和尿液补体因子Ba（因子Ba）实现了显著且持续的降低。在这项研究中，IONIS-FB-LRx表现出了良好的安全性和耐受性。候选药物：RG6042（tominersen）Tominersen也是罗氏和Ionis公司合作开发的一种ASO疗法，拟开发治疗亨廷顿病（HD）。亨廷顿病是一种遗传性神经退行性疾病。突变的亨廷顿蛋白具有神经毒性，致使大脑中的神经细胞逐渐受损死亡，患者的智力和身体控制能力发生越来越严重的退化。作为一款反义ASO疗法，tominersen可以通过减少亨廷顿蛋白的产生，达到治疗亨廷顿病的目的。目前，tominersen处于2期临床研究阶段。候选药物：RG6084（RO7191863）RG6084是是罗氏开发的一种肝脏指向性的单链寡核苷酸，靶向PD-L1的mRNA，用于乙肝治疗。临床前概念研究显示，RO7191863能够有效结合靶标，扩增肝脏内CD4+/CD8+T细胞、NK细胞及抗原提呈细胞水平，诱导剂量依赖性抗病毒应答。在2021年11月举行的美国肝病研究学会年会（AASLD 2021）上，罗氏首次公布了RO7191863的1期临床研究结果。该研究入组的对象为接受稳定抗病毒治疗且无明显肝纤维化证据的病毒学抑制慢性乙肝患者，初步的安全性和有效性数据表明，通过肝脏定向抑制PD-1/PD-L1的mRNA表达，进而来靶向PD-1/PD-L1通路是可行的，并支持RG6084与其它疗法联合用药，以实现对慢性HBV感染患者的功能性治愈。目前，RG6084在治疗慢性乙型肝炎感染患者的2期临床研究中进行测试。候选药物：TQJ230（pelacarsen）TQJ230是由Ionis发现、并于2019年授权给诺华进行全球独家开发、生产和商业化的在研ASO疗法。它通过降解编码Lp（a）的mRNA以降低肝脏中Lp（a）的表达水平。此前公布的2b期临床试验数据显示，98%的患者在接受pelacarsen治疗后，Lp（a）水平降低到50 mg/dL以下，这是降低心血管疾病风险的阈值。Pelacarsen目前正在Lp（a）HORIZON试验中进行评估，该试验是诺华展开的一项全球性、双盲、安慰剂对照的关键性3期试验。目前，该研究已完成共8323位受试者的入组，预计于2025年会有数据发布。RNA干扰（RNAi）候选药物：RG6346（RO7445482）RG6346（又名RO7445482）是Dicerna公司开发的一款RNAi疗法，拟开发治疗慢性乙肝病毒（HBV）感染。2019年，罗氏与Dicerna公司达成一项14.7亿美元的研发合作与许可协议，共同开发这款创新疗法。图片来源：123RF目前乙肝难于治愈的原因是HBV能够在被感染细胞的细胞核中生成共价闭合环状DNA（cccDNA）和整合序列。这些序列的半衰期非常长，目前的标准疗法不能有效清除cccDNA。RG6346能够生成一款靶向HBV基因组特定区域的RNAi，它能够特异性敲低HBV mRNA的生成和HBV进入细胞所需的基因。2020年11月，Dicerna公司公布了RG6346治疗慢性乙型肝炎的1期临床试验结果。结果显示：每月一次，总计4次的RG6346治疗导致HBV疾病活动生物标志物的大幅和持久降低；最后一次给药后乙肝表面抗原（HBsAg）水平持续降低时间可长达1年。2021年3月，RG6346治疗慢性乙型肝炎病毒感染的2期临床试验正式启动。图片来源：123RF候选药物：LY3849891，APOC3 siRNA，solbinsiran，lepodisiranLY3849891是礼来开发的一款靶向PNPLA3的RNAi疗法，目前正在一项1期临床试验中测试其对具有PNPLA3 I148M基因型的非酒精性脂肪肝炎（NASH）患者中的安全性和耐受性。同时，研究人员还将通过对受试者肝脏进行血液测试和磁共振成像，以确定LY3849891对脂肪性肝病的影响。APOC3 siRNA，solbinsiran，lepodisiran也是由礼来开发的RNAi疗法，它们都处于1期临床开发阶段。有别于其他专注于遗传性疾病的寡核苷酸疗法，这几款药物所针对的适应症是心血管疾病。目前关于这几种疗法目前公开的信息并不多。图片来源：123RF候选药物：fitusiranFitusiran是赛诺菲旗下一款基于Alnylam公司的ESC-GalNAc偶联技术，增加皮下注射疗效与持久性的RNAi疗法药物，用以预防性治疗血友病A或B患者，无论这些患者体内是否带有凝血因子抑制物。Fitusiran被设计用以降低抗凝血酶（antithrombin）含量、提升凝血酶生产，以此恢复止血平衡并避免出血。Fitusiran已进入3期临床开发阶段，根据此前公布的临床数据，与对照组相比，每月一次给药fitusiran（80 mg）预防性治疗显著减少了两种类型血友病患者的出血事件，使年出血率（ABR）降低超过89%，并且改善了患者的生活质量。图片来源：123RFmRNA癌症疫苗候选药物：RG6180（autogene cevumeran）Autogene cevumeran是由罗氏开发的一款个体化新抗原疫苗。该药物是基于BioNTech的iNeST癌症疫苗技术平台生成的，可以编码数十种新抗原，旨在激发人体针对肿瘤细胞产生更为全面的免疫反应，防止肿瘤细胞逃避免疫系统的攻击。今年5月，《自然》杂志发表了该疫苗与抗PD-L1抗体atezolizumab和化疗联用治疗胰腺癌的早期临床结果。试验结果显示，这种治疗组合显著推迟接受手术切除的胰腺癌患者的复发时间，凸显了mRNA癌症疫苗的抗癌潜力。此外，该疫苗在试验过程中表现出良好的安全性，并成功诱导出了靶向胰腺癌癌症新抗原的T细胞活性。目前这款疫苗仍处于2期临床研究阶段。候选药物：VAC85135VAC85135是强生旗下杨森（Janssen）公司与Nouscom合作开发的一款新抗原癌症疫苗，基于Nouscom专有的病毒载体平台研制而成。2022年5月，该疫苗的临床试验申请（IND）得到了美国FDA的批准，目前该疫苗正处于1期临床研究中。图片来源：123RF预防性RNA疫苗候选药物：PF-07845104，PF-07926307，PF-07911145，PF-07252220在寡核苷酸疗法领域，一些公司专注于布局预防性RNA疫苗以对抗多种病毒感染。例如，现阶段辉瑞旗下共有4款RNA疫苗在临床1期研究中进行测试，分别是针对流感的saRNA疫苗PF-07845104，针对COVID-19和流感的mRNA疫苗PF-07926307，可预防水痘-带状疱疹病毒感染的PF-07911145，以及用于流感预防的PF-07252220。目前关于这些疫苗披露的信息不多。候选药物：SP0273，SP0256SP0273和SP0256是赛诺菲开发的2种用于预防病毒感染的mRNA疫苗，目前上述2款疫苗正处于1期临床研究阶段，关于这两款疫苗的公开信息不多。图片来源：123RF随着医药领域的不断发展，新分子疗法正逐渐引领治疗潮流。在此之中，寡核苷酸疗法以其丰富的候选靶点、短小的研发周期、持久的药效和高的临床开发成功率等多重优势，为许多原本难治的疾病指明了新的治疗方向。特别是在癌症、遗传性疾病以及传染病的治疗领域，该疗法已经取得了显著的进展。然而，这种疗法也面临一些技术挑战。寡核苷酸由于带有负电荷、分布不均、入胞难度大以及对核酸酶的抗性较低，很容易被降解，这些因素都给它的药物研发增添了难度。除了上述难题，寡核苷酸疗法的发展还面临着其他亟待解决的问题。大睿生物（Rona Therapeutics）的创始人兼首席执行官史艺宾（Stella Shi）女士曾在药明康德举办的全球论坛中指出，寡核苷酸的规模化生产和成本的降低，以及药物的可负担性都是目前制约寡核苷酸疗法发展的瓶颈。因此，业界需要探索一个先进的生产技术平台来降低成本，并更深入地了解各种内源性RNA的工作原理。尽管存在挑战，整个行业对寡核苷酸疗法的未来依然持乐观态度，各大药企纷纷在寡核苷酸领域布局研发管线，其中相当一部分疗法已在临床试验中取得了积极结果，未来可期。我们相信，在不远的未来，这种创新疗法将更为广泛地服务于患者，给他们带来健康和希望，并为医疗领域带来创新风潮和无限的可能性。大家都在看▲欲了解更多前沿技术在生物医药产业中的应用，请长按扫描上方二维码，即可访问“药明直播间”，观看相关话题的直播讨论与精彩回放参考资料：[1] Roche drops antisense drug after seeing efficacy data, leaving Biogen, Ionis and Ultragenyx to duke it out，Retrieved August 25, 2023, from https://www.fiercebiotech.com/biotech/roche-drops-antisense-drug-after-seeing-early-efficacy-data-leaving-biogen-ionis-and[2] Ionis partner licenses rare kidney disease treatment and will advance into Phase 3 clinical study，Retrieved August 25, 2023, from https://ir.ionispharma.com/news-releases/news-release-details/ionis-partner-licenses-rare-kidney-disease-treatment-and-will[3] Dicerna Announces Roche’s Initiation of GalXC™ RNAi Candidate RG6346 in Phase 2 CombinationTrial for Treatment of Chronic Hepatitis B Virus Infection，Retrieved August 25, 2023, from http://dicerna.com/wp-content/uploads/2022/04/Dicerna-Announces-Roches-Initiation-of-GalXC%E2%84%A2-RNAi-Candidate-RG6346-in-Phase-2-Combination-Trial-for-Treatment-of-Chronic-Hepatitis-B-Virus-Infection.pdf[4] Nouscom Announces Janssen Receives US FDA IND Clearance for VAC85135, an 'Off-The-Shelf' Cancer Immunotherapy Developed using Nouscom's Proprietary Viral Vector Platform，Retrieved August 25, 2023, from https://www.prnewswire.com/news-releases/nouscom-announces-janssen-receives-us-fda-ind-clearance-for-vac85135-an-off-the-shelf-cancer-immunotherapy-developed-using-nouscoms-proprietary-viral-vector-platform-301548215.html[5] Ionis enters collaboration to advance next generation program targeting Lp(a) for cardiovascular disease. Retrieved August 3, 2023 from https://ir.ionispharma.com/news-releases/news-release-details/ionis-enters-collaboration-advance-next-generation-program[6] A Single-Ascending and Repeated Dose Study of LY3849891 in Participants With Nonalcoholic Fatty Liver Disease，Retrieved August 3, 2023 from https://trials.lilly.com/en-US/trial/345456免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。版权说明：本文来自药明康德内容团队，欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权请在「药明康德」微信公众号回复“转载”，获取转载须知。分享，点赞，在看，聚焦全球生物医药健康创新

9 月 15 日，据 CDE 官网显示，礼来心脏代谢新药 LY3819469 注射液在国内递交的临床试验申请获受理（受理号：JXHL2200285）。来自：CDE 官网Dicerna 与礼来达成合作 2 款 RNAi 疗法进入临床阶段LY3819469 是一款心脏代谢在研新药，其 IND 申请已于 2021 年 5 月获 FDA 批准，当前正在开展一项针对心脏代谢疾病的 I 期临床研究（登记号：NCT04914546）。LY3819469 是基于 Dicerna 公司 GalXC™ RNAi 技术平台开发的一款 RNAi 候选药物。2018 年，礼来与 Dicerna 公司达成全球许可和研发合作，重点关注心脏代谢、神经退行性疾病和疼痛领域潜在新药的发现、开发和商业化。根据协议条款，Dicerna 将获得 1 亿美元的预付款，以及 1 亿美元的股权投资。此外，Dicerna 将有资格获得高达 3.5 亿美元的开发和推广里程碑付款，以及产品销售分成。此次合作主要基于 Dicerna 专有的 GalXC™ RNAi 技术，该技术平台旨在推动下一代基于 RNAi 疗法的开发，以沉默肝脏中的致病基因。基于 GalXC 技术的产品可实现皮下给药，延长作用时间，降低给药频率，为患者带来更多便利。GalXC™ 方法旨在优化 RNAi 通路的活性，使其以最具特异性和最有效的方式运作。Dicerna 最初设计的 RNAi 技术平台主要针对肝脏疾病领域，不过，当前 Dcerna 也在探索其他领域，其 RNAi 技术与 GalXC-Plus 的新应用拓展了肝脏靶向 GalXC 技术对肝脏以外组织和细胞类型的功能和应用。LY3819469 是两家公司合作开发的第二款进入临床阶段产品，此前于 2020 年 11 月，其合作的另一款 RNAi 疗法候选药物 LY3561774 已获 FDA 批准临床，当前正在开展正对高脂血症的 II 期临床研究（登记号：NCT05256654），暂未在国内报临床。LY3819469 全球开发进度甘特图来自：Insight 数据库网页版（http://db.dxy.cn/v5/home/）除已进入临床阶段的这两款产品外，两家公司也正在合作推进多款临床前的开发进度，计划合作超过 10 个靶标。Dicerna 与 MNC 广泛合作33 亿美元诺和诺德重金收购除礼来外，Dicerna 的 RNAi 技术平台同样受到 Alexion、罗氏、诺和诺德等多家企业的青睐，已在各领域达成多项合作。 Dicerna 合作项目来自：企业官网2017 年，勃林格殷格翰与 Dicerna 合作开发非酒精性脂肪肝炎（NASH）药物。截至当前，双方已经合作了第二个肝病靶点。根据协议条款，勃林格殷格翰将负责对今后的治疗靶点进行临床开发及商业化。Dicerna 有权获得开发及商业化里程碑付款以及全球净销售额的特许权使用费。2018 年，Alexion 与 Dicerna 达成合作，共同开发针对两个补体途径靶点，用于治疗补体介导疾病的 RNAi 疗法。2019 年 ，罗氏与 Dicerna 宣布了一项针对慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染的全球许可和研究合作。两者合作的新药项目相对来说开发进展更快。Dicerna 和罗氏公司合作开发的乙肝基因疗法 RG6346（RO7445482，DCR-HBVS）当前正在全球范围内开展一项 RG6346 II 期联合试验（登记号：NCT04225715）。在国内，也已于 2021 年 3 月获批临床（受理号：JXHL2000331）。RG6346 全球开发进度甘特图来自：Insight 数据库网页版此前，Dicerna 曾披露 RG6346 I 期临床试验数据，研究结果显示，治疗 4 个月后，RG6346 能够使受试者的乙肝表面抗原产生实质性、持久性下降，且在最后一次给药后 1 年随访期间仍能保持。此后，在 2021 AASLD 会议上公布了 1 期药代动力学（PK）数据。结果显示，亚洲与非亚洲人群 PK 数据基本一致。2019 年 11 月，常年深耕代谢疾病的诺和诺德与 Dicerna 宣布了一项专注于心脏代谢疾病的全球许可和研究合作。此后，诺和诺德与 Dicerna 保持密切合作，已经探索了 30 多个肝细胞靶点，涉及非酒精性脂肪性肝炎、2 型糖尿病、肥胖等适应症。但诺和诺德并不止步于此，于 2021 年 12 月斥资 33 亿美元重金收购了 Dicerna，以进一步加速 RNAi 药物研发以及扩展 RNAi 技术的应用，成为当年医药领域溢价率最高的收购案之一。诺和诺德收购 Dicerna来自：Insight 数据库网页版诺和诺德此前预计，将于今年启动第一个目标的临床开发。据不完全统计，2022 年迄今，除本次在国内申报 LY3819469 外，从全球范围内看，另有两款与礼来合作的产品 LY3849891 以及 LY3561774 研发进度推进到新阶段。LY3849891、LY3561774 2022 年研发进度推进到新阶段来自：Insight 数据库网页版LY3849891 于今年 5 月于境外首次公示临床，当前正在日本、美国开展一项针对非酒精性脂肪性肝病的 I 期临床试验（登记号：NCT05395481）。而 LY3561774 于今年 2 月启动 II 期临床研究。此外，值得一提的是，此前与 Dicerna 专利官司缠斗多年的 Alnylam 于 2020 年 4 月与 Dicerna 达成合作，双方将就 ALN-AAT02 和 DCR-A1AT（Belcesiran），开展一项治疗与 α-1 抗胰蛋白酶（A1AT）缺乏症相关肝病（α-1 肝病）治疗药物的研发合作。此外，两家公司还为其治疗 PH 的 Lumasiran 和 Nedosiran 的研究计划达成了各自知识产权的交叉许可。相信两家 RNAi 疗法巨头的联手，今后将为 RNAi 赛道带来更多重磅产品。全球 228 款 RNAi 疗法在研罗氏、诺华、赛诺菲…卷入国内RNAi 并非是新兴技术，然而此前由于其稳定性、体内递送技术等原因，RNAi 药物研发一度陷入低谷，直至 2018 年 Alnylam RNAi 药物 ONPATTRO（PATISIRAN） 获 FDA 批准上市，再次让 RNAi 赛道成为焦点。此后，RNAi 领域交易活跃。2019 年，诺华斥资 97 亿美金收购 The Medicines Company，以获得降胆固醇 RNAi 药物 Lnclisiran；2020 年，黑石集团与 Alnylam 达成 20 亿美元融资合作，以用于 RNAi 行业的研发；2021 年，除诺和诺德收购 Dicerna 外，葛兰素史克与 Arrowhead 公司的合作也备受关注，葛兰素史克以总额超 10 亿美元引进治疗 NASH 的 RNAi 疗法；……不断有跨国药企加速进军 RNAi 领域，这也带火了该赛道，目前，据 Insight 数据库显示，全球共有 228 款 RNAi 疗法在研，进入临床阶段的有 99 款，其中有 5 款已获批上市，具体如下：全球已获批上市的 5 款 RNAi 疗法来自：Insight 数据库网页版而对于国内企业来说，当前还处于初级阶段，共有 11 款新药进入临床阶段（含申报临床），其中进展最快的进口产品，包括诺华 Inclisiran 以及赛诺菲 Fitusiran，已处于 III 期临床阶段；罗氏、强生、安进等均有布局。此外，广州市香雪制药引进的科特拉尼已于 2017 年在国内获批临床，齐鲁引进的 AB-729 目前还处于申报临床阶段。从国产企业布局来看，目前该领域相对空白，仅有瑞博生物的 SR043、RBD106 以及苏州星曜坤泽生物的 HT101 3 款国产 siRNA 产品已进入临床阶段（含申报临床）。国内 11 款 RNAi 疗法进入临床阶段来自：Insight 数据库网页版点击卡片进入 Insight 小程序查询「RNAi 疗法」国内布局…随时随地查！点击「阅读原文」免费试用 Insight 数据库网页版更多新功能等你解锁