Shanghai Argo Biopharma Co., Ltd.

近些年来，小核酸药物研发热情高涨，2024年已经达成3项重磅合作交易，潜在总金额超百亿美元。 随着小核酸研发技术不断的突破，小核酸药物涉猎的疾病领域越来越宽，从罕见病到慢性病，如治疗高血脂的Leqvio、治疗高血压的Zilebesiran等，里程碑药物Leqvio在今年前9个月销售额同比增长130%至5.31亿美元，突破10亿美元大关指日可待。 目前临床上有很多在研的小核酸药物，大药企如诺华、阿斯利康和罗氏等纷纷加入布局研究，小核酸领域正在蓬勃发展。   01   获批上市的小核酸药物 小核酸药物是指一类以DNA或RNA为载体或靶向目标的药物，它们通过基因抑制、添加、替换或编辑来达到持久且根本的疗效。 这类药物主要包括反义寡核苷酸（ASO）、小干扰RNA（siRNA）、微小RNA（miRNA）、小激活RNA（saRNA）、信使RNA（mRNA）、RNA适配体（Aptamer）等。 小核酸药物与传统的小分子化学药和抗体类药物相比，具有研发周期短、效果持久、研发成功率高、不易产生耐药性和治疗领域广等优点。 它们通过碱基互补配对原则作用于细胞内的mRNA，调控蛋白质的表达，实现治疗疾病的目的。 近些年来，随着技术不断的突破，小核酸药物全球市场规模从2016年的0.1亿美元增长至2021年的32.5亿美元，年复合增长率高达217.8%。预计到2024年，全球小核酸药物市场规模预计将达到86亿美元。 小核酸药物的适应症涵盖范围广泛，包括肿瘤、罕见病、病毒性疾病、肾脏疾病、心血管疾病、炎症类疾病和代谢类疾病等。随着对疾病分子机制理解的深入，小核酸药物将被应用于更多复杂疾病的治疗，如神经退行性疾病、自身免疫性疾病、病毒感染等。 据不完全统计，截至目前，全球共有19款小核酸药物获批上市（包括已退市药物），80%以上都在2016年后获批，而2016年之前获批的三款小核酸药物Vitravene、Kynamro和Macugen由于各种原因，包括销售额过低等，已经退出市场（图1）。 图1. 获批上市的小核酸药物 在获批的小核酸药物中，Ionis公司研发的Spinraza是最畅销药物，Spinraza于2011年开始在人体进行临床试验，由于效果显著，短短5年时间，就于2016年12月获得FDA批准作为首个用于治疗儿童和成人SMA的新药，此后，Spinraza获得了欧洲药品管理局（EMA）、日本药品与医疗器械管理局（PMDA）和NMPA的批准，现在全球50多个国家和地区的脊髓性肌萎缩症患者可以使用这一药物进行治疗，2023年Spinraza全球销售额达到了17亿美元，自2016年上市至今累计销售额已超百亿美元。 此前，大部分获批的小核酸药物应用于罕见病领域，Alnylam/诺华共同开发的Leqvio是首款且目前唯一一款用于降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）的siRNA药物，相继于2021年和2023年在美国和中国上市，突破了小核酸药物应用于罕见病的局限，首次成功进军慢性病领域，极具里程碑意义。 Leqvio自获批以来销售额稳步上升，2022年销售额为1.12亿美元，2023年达到3.55亿美元，根据诺华近期的财报，2024年第三季度，Leqvio的全球销售额同比增长119%至1.98亿美元，2024年前三季度，Leqvio的全球销售额达到5.31亿美元，同比增长130%，增长迅速（图2）[1]。 图2. Leqvio销售额   02   2024年小核酸领域重磅交易 近些年来，小核酸药物研发火热，自2024年开年以来，小核酸药物领域便发生了几起重要的收购和合作事件，包括： 1.1月3日，瑞博生物与勃林格殷格翰以总交易金额超过20亿美元达成合作协议，共同开发治疗非酒精性或代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（NASH/MASH）的小核酸创新疗法； 2.1月8日，舶望制药宣布与诺华就RNAi疗法达成潜在总价值高达41.65亿美元两项独家许可合作协议，舶望制药将获得1.85亿美元的首付款，并有资格获得潜在的期权和里程碑付款，以及商业销售的分级版税； 3.11月26日，Arrowhead Pharmaceuticals与Sarepta Therapeutics达成潜在超百亿美元的合作协议，合作范围覆盖5款临床阶段和2款临床前管线，以及针对罕见病、遗传性肌肉疾病、CNS、肺部疾病开发最多6个靶点的siRNA药物。 这些事件显示了小核酸药物领域在2024年的活跃度和市场潜力，同时也反映了全球制药行业对于小核酸药物技术和产品的高度关注和投资热情。 未来随着临床阶段产品的不断上市，修饰技术和递送技术的不断发展，适应症从遗传病等小人群适应症扩大到广泛人群适应症，整体市场将继续保持快速增长。   03   临床在研的小核酸药物 据不完全统计，全球小核酸药物进入临床管线的约200个，以ASO和siRNA药物为主，正在开拓常见病领域，如慢性病、病毒感染、癌症和乙肝等（图3）。 图3. 部分临床在研的小核酸药物 代表性化合物 3.1 Ulefnersen Ulefnersen是由Ionis Pharmaceuticals开发一种ASO药物，用于治疗因融合肉瘤（FUS）基因突变引起的肌萎缩侧索硬化症（ALS）患者，近期，大冢制药与Ionis达成全球独家许可协议，获得生产和营销Ulefnersen的权利。 Ulefnersen目前正在进行国际多中心的3期临床试验，研究对象为FUS基因突变的ALS患者（12岁及以上），预计研究完成时间为2025年。 一项针对25岁FUS p.525L ALS患者的同情使用授权下进行的首次人体研究中，使用了多个剂量的Ulefnersen，范围从20mg到120mg，共进行了12次输注，历时10个月。这项研究显示，在尸检组织中，野生型FUS和变异型FUS蛋白水平显著降低至接近无法检测的水平。在参与者去世前，临床数据表明ALSFRS-R下降速率显著减慢。 3.2 Pelacarsen Pelacarsen是由Ionis Pharmaceuticals原研的一款作用于Lp（a）的ASO药物，2019年，诺华从Ionis 获得Pelacarsen全球独家开发、制造和商业化权利授权。 Pelacarsen已在全球开展多中心临床III期研究，包括中国，且Pelacarsen在国内已获得 “突破性治疗药物”认定。 此前，Pelacarsen的一下II期临床研究数据显示，其可以使Lp(a)降低80%，80mg/月的给药剂量可使98%的患者Lp(a)水平降至50 mg/dL以下。 Pelacarsen正在进行一项名为Lp(a) HORIZON的关键性3期临床试验，旨在评估Pelacarsen在减少心血管疾病和Lp(a)水平升高患者的心血管事件方面的安全性和有效性。该研究已完成共8323位受试者的入组，预计于2025年会有数据（图4）。 图4. Pelacarsen的HORIZON实验方案 3.3 Danvatirsen Danvatirsen是Ionis和阿斯利康合作开发的一种靶向信号转导和转录激活因子3（STAT3）的ASO药物，可选择性与STAT3 mRNA结合，抑制转录本的翻译，用于治疗头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）。 在日本进行的一项评估Danvatirsen作为单药治疗和与durvalumab联合治疗在晚期实体瘤患者中的安全性、耐受性、药代动力学和初步抗肿瘤活性的I期研究结果显示，Danvatirsen在单药治疗和联合治疗中均显示出一定的疾病控制和部分反应，STAT3表达倾向于降低。 一项评估Danvatirsen与免疫检查点抑制剂联合治疗效果的SCORES实验达到了主要终点，在非小细胞肺癌患者中，4/6（66.7%）的患者实现了4个月疾病控制，在胰腺癌患者中，4/23（17.4%）的患者实现了4个月疾病控制，展示了其在联合免疫检查点抑制剂治疗中的潜力和效果。 Danvatirsen正在进行一项名为PEMDA-HN的多中心、开放标签、随机的II期研究，该研究比较了Danvatirsen联合pembrolizumab与单独使用pembrolizumab在一线复发和/或转移性头颈鳞状细胞癌（RM HNSCC）中的疗效。 该研究计划招募约81名PD-L1综合阳性评分（CPS）≥1的患者，以2:1的比例随机分组接受Danvatirsen和pembrolizumab联合治疗或单独使用pembrolizumab作为一线治疗。主要终点是客观反应率（ORR），关键次要目标包括安全性、额外的抗肿瘤活性评估（CR率、持续反应时间、疾病控制率、无进展和总生存期）和药代动力学。 3.4 Fitusiran Fitusiran是由赛诺菲与Alnylam公司联合开发的靶向作用于抗凝血酶III（ATIII）的皮下注射的siRNA疗法，通过降低抗凝血酶水平，促进凝血酶生成，重新平衡止血功能并预防出血。 Fitusiran采用了Alnylam Pharmaceutical公司的ESC-GalNAc偶联技术，因此在皮下给药时具有更强的效力和持久性，用于血友病A和血友病B成人和青少年患者的预防性治疗，无论患者体内是否产生凝血因子抑制物。 Fitusiran在两项3期ATLAS-A/B和ATLAS-INH随机对照试验中表现出显著效果，研究结果发表在《柳叶刀》和《柳叶刀-血液病学》杂志上，与对照组相比，Fitusiran预防治疗组患者的年化出血率降低了90%，在安全性上，报告的Fitusiran最常见不良事件与重度血友病A和血友病B基础疾病相关风险一致（图5）[2]。 图5. Fitusiran在两项3期ATLAS-A/B和ATLAS-INH取得积极结果 2024年5月7日，Fitusiran注射液的上市申请获得中国国家药品监督管理局（NMPA）的受理，有望实现中国率先上市 3.5 Zilebesiran Zilebesiran是由Alnylam研发的一种靶向肝脏表达血管紧张素原（AGT）的siRNA药物，由一个小干扰RNA与N-乙酰半乳糖胺（GalNac）配体共价链接组成，GalNAc能与肝细胞表面特异表达的蛋白受体结合，实现精准递送。 Zilebesiran可以大幅降低肝细胞AGT的生成量，同时经RNA干扰沉默复合体（RISC）反复循环利用而达到长效的作用，目前正处于临床2期研发阶段，用于治疗未满足高需求人群的高血压。 2023年7月24日，Alnylam宣布与罗氏达成战略协议，共同开发和商业化Zilebesiran，交易总额高达28亿美元，预付款达3.1亿美元。 Zilebesiran在两项2期临床试验KARDIA-1和KARDIA-2中均达到了主要终点。 KARDIA-1试验显示，单剂量的Zilebesiran在第3个月通过动态血压监测（ABPM）测量的24小时平均收缩压（SBP）显示出具有显著临床意义的降低（图6）。  图6. KARDIA-1试验结果 KARDIA-2试验中，将Zilebesiran添加到标准治疗方案中，在第3个月显著降低患者的24小时平均收缩压（SBP），部分患者在6个月后随访时血压持续降低的效果仍能维持。   小结   小核酸药物突破了罕见病的局限，应用范围越来越宽，在癌症、慢性病等领域都有所应用并且临床都取得积极结果，随着技术的突破，未来必将有更多小核酸药物获批上市。 随着不断获批的小核酸药物以及新的小核酸技术突破，小核酸药物市场有望突破百亿美元。 参考文献 1.Investor presentation October 29, 2024, Novartis 2.Two fitusiran Phase 3 studies published in The Lancet and The Lancet Haematology highlight potential to address unmet needs across all types of hemophilia 3.Akshay S. Desai, M.D. et.al, Zilebesiran, an RNA Interference Therapeutic Agent for Hypertension, N Engl J Med 2023;389:228-238 共建Biomedical创新生态圈！ 如何加入BiG会员？

此次医博会由同写意策划，以“发展新质生产力，共享健康新未来”为主题，用全新的视角瞄准国内外医药及大健康产业发展前沿。诚邀海内外医药及大健康各界嘉宾齐聚中国医药城，共赴时代之约。 根据医药魔方的统计数据，2024年第一季度至第三季度，中国在医药领域的交易中，尤其是license-out交易，呈现出显著的增长趋势。与去年同期相比，license-out交易数量同比增长了18%，这一增长不仅反映了中国创新药企在全球医药市场中的活跃度，也显示了国内制药行业创新成果由“引入”向“出海”转变的重要趋势。 在这些交易中，总交易金额超过20亿美元的交易有3笔，占已披露金额交易的6%；而大于10亿美元的交易数量达到13笔，且这些交易均为license-out类型。这些数据点揭示了一个重要现象：在国内直接IPO融资受限受阻的背景下，中国创新药企正在通过出海交易形成新的资金来源。这种新的循环正在形成，为中国创新药企提供了新的生命力和发展机遇。 1 近期出海汇总 近期，中国创新药企在国际合作和授权交易方面取得了显著进展，标志着中国医药行业的全球竞争力正在逐步增强。 首先，11月18日博奥信生物（Biosion）与Aclaris Therapeutics达成了全球（除大中华区外）独家授权协议，涉及两款药物BSI-045B和BSI-502。BSI-045B是一种处于临床阶段的新型抗TSLP单克隆抗体，而BSI-502是一种处于临床前的新型抗TSLP和IL4R双抗。根据协议，博奥信将获得超过4000万美元的现金付款，作为首付款以及承担部分开发成本和药物产品材料费用，并将获得Aclaris Therapeutics 19.9%的股权。此外，博奥信还有望获得超过9亿美元的研发及销售里程碑付款以及单位数比例的销售分成。 同一天橙帆医药（VelaVigo Cayman）宣布与Avenzo Therapeutics达成全球战略合作协议。根据协议，橙帆医药将获得高达5000万美元的首付款及近期里程碑付款，未来还有望获得高达7.5亿美元的后续里程碑付款，并根据Avenzo区域的销售情况获取分级特许权使用费。 此外，11月17日康诺亚与Platina Medicines Ltd达成了双抗新药CM336的授权交易。康诺亚将获得1600万美元的首付款和近期付款，以及最高6.1亿美元的额外付款，并且获得一部分Ouro Medicines, LLC的少数股权。 最后，11月13日普米斯宣布与BioNTech达成股权收购协议，BioNTech将以8亿美元预付款收购普米斯100%已发行股本，并在普米斯达到双方约定的里程碑条件时，额外支付最高1.5亿美元的里程碑付款。 这些交易不仅为中国创新药企带来了资金支持，也为其在全球市场的布局和发展提供了重要机遇。通过这些合作，中国药企能够利用国际合作伙伴的资源和市场优势，加速创新药物的研发和商业化进程，进一步提升在全球医药市场的竞争力。 2 回看“出海”来时路 中国医药企业的出海历程，是一部不断进步与突破的发展史。从原料药到仿制药，再到创新药，每一步的跨越都标志着中国在全球医药市场中地位的提升和竞争力的增强。 在这一历程的起点，1992年，海正药业获得了中国首个FDA证书，这不仅是海正药业的里程碑，也是中国原料药出海之路的开端。这一事件标志着中国原料药生产企业开始获得国际市场的认可，并逐步融入国际中高端原料药市场，为中国医药企业的国际化发展奠定了基础。 随后，2006年微芯生物转让西达本胺的海外权益，实现了中国创新药出海从0到1的突破。西达本胺作为我国首个获批上市的原创化学新药，也是全球首个亚型选择性组蛋白去乙酰化酶（HDAC）口服抑制剂，在全球近三十个国家和地区获得发明专利权，这不仅是微芯生物的成就，也是中国创新药走向世界的重要一步。 2017年，华海药业的帕罗西汀胶囊成为首个在美专利挑战成功的首仿药，这不仅是华海药业的成就，也是中国仿制药出海的重要一步。帕罗西汀胶囊的成功，证明了中国医药企业在专利挑战路径上的摸索和专利诉讼体系的建立，展现了中国仿制药企业在全球市场的竞争力。 到了2022年，传奇生物的Carvykti获得FDA批准上市，这是首款成功出海的CAR-T产品，标志着中国在创新药领域的研发管线数量位于全球第一梯队。这一成就不仅展示了中国创新药出海的显著成果，也预示着中国医药企业在全球医药市场中的竞争力。 综上所述，中国医药企业出海已是大势所趋。随着越来越多的中国医药企业成功出海，它们将深入融入国际医药全价值链，让中国医药为更多的患者提供帮助，为全球健康事业贡献中国力量。 （图片来源：Frost＆Sullivan 《中国生物医药出海现状与趋势蓝皮书》） 3 该出海时就出海！ 在医保控费和集采政策的背景下，中国医药企业面临着药品价格下降和利润空间压缩的挑战。这促使企业寻求更广阔的海外市场空间，以分散风险并提高盈利能力。海外市场，尤其是发达国家，展现出更广阔的创新药物市场潜力和更高的药品定价空间，为中国医药企业提供了新的市场机遇。 并且，随着中国医药企业研发能力的不断提升，一些企业在创新药、特色原料药、高端仿制药等领域取得了显著成果，具备了参与国际竞争的实力。中国创新药企通过加大研发投入，推动技术创新，成功研发出一系列具有自主知识产权的新药，并在国际市场上获得认可。 再者，License out模式成为中国创新药企出海的主流选择。这种模式可以大幅降低创新药出海的投入门槛，同时缓解企业资金营运压力。2023年中国已披露的License-Out交易总金额超460亿美元，显示了中国创新药企出海的强劲势头。 此外，中国创新药企的技术水平不断提升，在国际医药行业中扮演的角色愈发重要。2023年，中国创新药license-out数量首次反超license-in数量，显示中国正从生物医药资产的净流入国变成净输出国。这表明中国创新药企的全球竞争力得到了国际市场的认可。 最后，中国已成为世界上最大的原料药生产国与出口国，原料药出口从粗放型低端中间体向特色原料药、专利药等精细化高端产品转化。中国在创新药领域的研发管线数量位于全球第一梯队，仅次于美国，并与其他国家拉开明显差距。 综上所述，License out不仅是中国医药企业出海的重要途径，也是中国医药企业在全球医药市场中地位提升和竞争力增强的重要标志。随着越来越多的中国医药企业成功出海，它们将深入融入国际医药全价值链，为全球患者提供更多的帮助。 — 未来展望 — 中国创新药行业的发展起步较晚，因此在早期成长阶段，为了商业生存和发展，主要采取了快速跟进（fast follow）海外优质创新药的策略，或是通过license-in模式引进国外创新药的中国权益。这一时期，国内涌现出了一批依靠license-in模式起家的biotech公司，如再鼎医药、基石药业等，它们通过引进国外创新药物，加速了自身产品线的发展和市场布局。 然而，随着时间的推移，中国创新药行业的发展模式正在发生逆转。2023年，中国创新药出海案例不断涌现，标志着中国创新药行业开始从“引进”向“输出”转变。君实生物、和黄医药以及亿帆生物等公司的国产新药成功进入欧美市场，其中百济神州的BTK抑制剂泽布替尼成为首个国产“十亿美元分子”，在2023年全球收入达到12.6亿美元，这一成就不仅展示了中国创新药企的国际竞争力，也反映了中国创新药企在全球医药市场中的地位提升。 在这一年里，license-out交易的热度空前高涨，本土药企License-out的交易数量持续增长，交易规模不断刷新。2023年，中国创新药行业的license-out事件共发生58起，首次超过了从license-in的项目数量。这一转变意味着中国创新药企不仅在国内市场取得了成功，也开始在国际市场上展现出强大的竞争力和影响力。 如今，国内药企将资产license out出去，支撑着在海外市场创办的公司，这些公司由海外的管理层主导，吸引海外资本的投入，从而在全球范围内割取“海外韭菜”的资金。这一现象不仅体现了中国创新药企在全球医药行业中的竞争力，也标志着中国创新药行业在全球价值链中的地位正在逐步提升，为中国医药企业在全球市场上的成功奠定了坚实的基础。 （图片来源：Frost＆Sullivan 《中国生物医药出海现状与趋势蓝皮书》） License-out模式成为2023年以来中国医药最为主要的出海方式之一。近年来国内药企的创新能力增强，在生物医药领域资本市场收缩、市场空间有限的大背景下，海外市场显示出许多开拓的可能性。对于本身还未盈利或商业化能力不足，通过将产品管线授权给海外药企，能够获得首付款、里程碑付款及销售提成等，这些现金流回报有助于缓解药企的资金压力、支持其后续的研发和运营活动。 国产创新药资产的价值得到诸多国际MNC认可，例如GSK、诺华、BMS、罗氏、默克等。收购的海外权益包括化药、ADC、CAR-T等多个方向。此外，近期的license-out交易不再仅限于百济神州、信达生物等Biotech企业。越来越多于近年来处于早期阶段的Biotech，如宜联生物、安锐生物、舶望制药等，也开始积极参与这一模式，寻求与国际市场的合作机会。同时，恒瑞医药等传统转型药企在license-out交易中的出现频次也有所增加，这进一步证明了该模式在中国创新药出海战略中的重要地位。 参考资料： 1.Frost＆Sullivan 《中国生物医药出海现状与趋势蓝皮书》 2.其余素材来源官方媒体/网络新闻 同写意媒体矩阵，欢迎关注↓↓↓

欢迎关注凯莱英药闻 2024年11月17日，Alnylam Pharmaceuticals在芝加哥举行的 2024 年美国心脏协会科学会议上，口头报告了旗下药物nucresiran（ALN-TTRsc04）的最新研究数据。Nucresiran是公司开发的第三代靶向TTR的RNAi 治疗药物，正开发用于治疗转甲状腺素蛋白淀粉样变性（ATTR）。 关于最新研究数据 本次披露的1期研究是一项随机、双盲、安慰剂对照、单次递增剂量试验，旨在评估nucresiran对健康成年受试者的安全性、耐受性、药代动力学 (PK) 和药效学 (PD) 作用。该研究招募了 48 名健康成年受试者，按 3:1 的比例随机分配接受单次递增剂量的nucresiran或安慰剂，剂量分别为 5、25、100、300、600 或 900 mg。 研究的主要终点是安全性，次要终点包括血清转甲状腺素蛋白 (TTR)随时间的变化，以及使用nucresiran后的血浆和尿液药代动力学 (PK) 特征。 结果显示： 采用单剂量 300 mg或更高剂量的 nucresiran 可快速降低血清 TTR，且患者间差异较小；第 15 天平均降低幅度超过基线的 90%，并持续到至少第 180 天。 在这些剂量下，第 29 天平均 TTR 水平的峰值降低幅度超过 96% 。 在第 360 天血清TTR 水平仍然大幅降低；其中，单剂量300 mg后平均降低幅度超过 70%。 患者在所有测试剂量下均具有良好的耐受性；剂量间大多数不良事件都很轻微，且均未被认为与治疗相关。未发现注射部位反应，也未发现包括肝脏相关的安全信号。 关于Nucresiran Nucresiran 是一种临床在研的RNAi 疗法，可快速抑制突变型和野生型TTR，从根本上解决ATTR。该药物由Alnylam 专有IKARIA™ 平台开发，可能实现更深层次、更持久的 TTR 快速抑制，减少给药频次。上述数据支持nucresiran一年两次或一年一次皮下给药，公司计划将于2025 年第一季度公开该药物的III期开发计划。 此前的临床前研究中，IKARIA 平台显示出了长效潜力和高特异性，或许可以实现每年给药一次。 关于转甲状腺素蛋白淀粉样变性 ATTR是一种累及多系统的致死性疾病，患者在遗传、肿瘤或者感染等不同因素的作用下会产生由异常蛋白质分子折叠形成的淀粉样纤维，这些纤维可沉积至全身多个组织和器官，并最终导致其结构和功能损伤。心脏可为受累器官之一，表现为浸润性心肌病（即心肌增厚）、舒张功能明显受限及传导阻滞等，称为心脏淀粉样变（CM）。有30余种异常蛋白质会导致淀粉样变，其中最常见的两种为轻链型淀粉样变性（AL）和转甲状腺素蛋白（TTR）。 TTR由肝脏合成，是在血中负责转运视甲状腺素和黄醇结合蛋白-维生素A复合物的蛋白，正常情况下为四聚体，当解离成单体并错误折叠为淀粉样物质并沉积于心肌间质时，会导致心肌病变，即ATTR-CM。ATTR-CM患者生活质量差、生存率低，野生型（wtATTR）患者的中位生存期为诊断后43~57个月，而由遗传导致的突变型（hATTR或mATTR）患者的生存期则取决于突变基因，其中Val122Ile突变型患者的中位生存期仅为诊断后31个月。ATTR-CM患者死亡原因多为心原性因素，包括猝死和心衰。 由于ATTR为罕见疾病，因此，医师对此疾病的临床认识不足、疾病的临床表现缺乏特异性以及既往缺乏治疗手段等因素，最终导致了此病导致误诊率高、诊断延迟、预后差。 目前，全球约有5万名hATTR患者，20-30万名wtATTR患者。 以ATTR-CM为例：根据一项法国的全国范围流行病学数据，2011年至2017年间，法国ATTR-CM患者发病率涨幅超6倍，从2011年的0.6/100,000人每年增至2017年的3.6/100,000人每年。患者的性别比（男/女）从2011年的1.52上升至2019年的2.23，确诊时的中位年龄为82.0岁。 据统计，全球约有80%的ATTR-CM患者并没有得到治疗，约有75%的患者对目前的标准治疗没有应答或者仅有部分应答。因此，ATTR-CM治疗领域存在巨大的未满足临床需求。 目前，有许多改善ATTR淀粉样变性的策略正在开发中，包括：1）TTR mRNA敲除和/或沉默；2）TTR稳定；3）TTR淀粉样纤维断裂和/或提取。 药物类型主要以靶向TTR RNAi/ASO，单抗、小分子药物、基因编辑疗法为主。 关于靶向TTR RNAi 据不完全统计，目前在研的靶向TTR RNAi药物约5种。 以Alnylam领衔，公司曾用ALN-TTR01和ALN-TTRsc这两个失败候选药物来铺垫，目前已开发出三代TTR RNAi药物，即Onpattron (patisiran)、Amcuttra(vutrisiran)以及在研的ALN-TTRsc04。 Patisiran是一种包裹在脂质纳米颗粒中的siRNA，通过输注直接递送至肝脏，与编码异常TTR的mRNA相结合，阻止TTR的产生。有研究显示，patisiran治疗能够明显改善hATTR多发性神经病患者的神经功能，该药物已于2018年8月获FDA批准。 Vutrisiran是一种皮下给药的siRNA，是基于Alnylam公司的增强稳定化学（ESC）-GalNAc偶联递送平台设计而成的，与patisiran相比增加了效力和代谢稳定性，可以每3-6个月进行皮下注射，该药物于2022年6月获FDA批准。 除此以外，国内公司圣诺医药（STP152G）和舶望制药（TTR RNAi）亦在该领域进行布局，研发均处于临床前的在研阶段。 参考资料 1、公司官网 2、华创证券、招商证券、国金证券 感谢关注、转发，转载授权、加行业交流群，请加管理员微信号“hxsjjf1618”。 “在看”点一下