9月3日，舶望制药（下称“舶望”）宣布与诺华达成一项新的战略合作，双方共同开发针对心血管疾病的siRNA药物。此次合作是双方在去年1月首次合作基础上的再度深化，根据协议，舶望将获得1.6亿美元的预付款，总潜在里程碑高达52亿美元。加上此前合作的41.65亿美元，两次交易潜在总金额已近百亿，再创“天价”BD。
而就在9月2日，诺华才刚宣布以22亿美元（2亿美元预付款）与Arrowhead Pharmaceuticals达成合作，将后者的临床前siRNA药物ARO-SNCA的全球独家开发、生产和商业化权益收入囊中，用于治疗帕金森等突触核疾病，次日便继续加码，选择扩大与舶望的合作范围，力指多款、多阶段心血管领域资产。背后折射出的，既是舶望技术平台与管线的备受青睐，也是诺华紧密加码siRNA的战略意图。
01
从“买鱼”到“认渔”
本次交易的核心标的主要包括一款Ⅱ期siRNA药物的优先谈判权、两款早期分子中国以外权益的选择权以及一款临床前siRNA药物中国以外独家许可。
首先，双方将共同探索BW-00112（ANGPTL3）联合用药，用于治疗血脂异常。该产品目前在美国和中国处于 II 期临床试验阶段，后续联合用药的临床试验将由舶望主导开展，诺华则将获得该产品的优先谈判权。同时，舶望还将授予诺华两款处于早研阶段分子的中国以外权益的选择权，用于治疗重度高甘油三酯血症 (sHTG) 和混合型血脂异常。而针对另一款处于临床前研究阶段的 siRNA 候选药物，诺华将获得中国地区以外的独家许可，并包含在美国和中国分享损益 (P&L) 的互惠选择权，预计 2026 年将启动 I 期临床试验。
合作范围打包式涵盖多阶段，意味着在现有成果的基础上，舶望持续开发和发现优质候选的平台能力同样获得了MNC的认可，而不乏亮点的交易模式也为双方共进提供了极大支撑。通过选择权和优先谈判权，诺华保留了决策灵活性，以相对可控的成本提前锁定多个未来选项，而在中美两地的P＆L互惠选择权，也帮助舶望保留了参与两个最大医药市场商业化和分享利润的可能性。
回看两家的初次结缘，彼时舶望授予诺华两款心血管siRNA药物的海外权益，包括一款I期临床产品的全球权益和一款I/IIa期产品的大中华区外权益，协议中特别约定诺华保留“针对心血管疾病的最多额外2个靶点化合物的选择权”。而今新协议涉及的siRNA候选分子正属于该选择权覆盖范围。据了解，首次合作中的核心管线BW-00163（高血压siRNA）已于今年6月进入Ⅱ期临床，顺利触发里程碑付款，为此次深化合作奠定了基础。
值得注意的是，相较于常见的预付款+阶段性里程碑付款+销售分成的模式，本次交易在研发合作的基础上，还纳入了股权投资意向，进一步深化双方利益绑定和战略认可。 据舶望官网新闻披露，诺华已初步意向参与其下轮股权融资，具体参与（包括投资金额与时间）仍需履行例行尽职调查、并由双方协商并签署正式协议来确定。
可以看出，经过初次试水，双方已建立良好互信，舶望的技术实力与研发潜力得到了诺华的持续看好，实实在在地为其赢来了再度青睐和深化合作。
02
为什么是舶望？
小核酸药物（寡核酸药物，oligonucleotide）指长度小于30nt的寡核苷酸序列，包括多种机制和类型，如小干扰RNA（siRNA）、微小RNA（microRNA或miRNA）、ASO（反义寡核苷酸）、Aptamer（核酸适配体）和CpG寡核苷酸（CpG ODN），通过RNA干扰（RNA interference, RNAi）发挥药效，可对靶点进行限制性选择，具有较高的特异性，不受限于传统蛋白靶点的可成药性，理论上可靶向任何致病基因。
但早期因易被核酸酶降解、肾清除率高，小核酸药物一度陷入开发难的局面。其中，siRNA药物虽然凭借更高效率和精准度的基因调控潜力吸引了更多资本与研发投入，其技术临床转化却在Alnylam、Ionis等biotech的迅速崛起与行业首次迎来热潮的背景下很快遭遇瓶颈。
对于以RNA为基础的siRNA药物来说，递送系统至关重要，克服系统循环、外渗、组织渗透、细胞摄取以及内涵体逃逸等重大挑战的递送平台既是小核酸领域的“卡脖子”技术，也是此类药物获得成功的必要条件。如何将易降解的siRNA安全、有效地递送至特定组织或器官（除肝脏外），成为了一大关键障碍。彼时，以Alnylam、Arrowhead、Dicerna等企业为关键代表，多家药企持续改进递送系统和化学修饰技术，推动GalNac（N-乙酰半乳糖胺）偶联技术成熟，利用干细胞表面高度表达的ASGPR受体实现高效肝脏靶向，一举突破了肝内递送难题，推动siRNA领域自2016年起步入收获期。近年更是逐渐覆盖更加广泛的疾病谱，在某些领域替代或补充现有疗法，应用领域从早期的罕见病拓展到心血管代谢等常见慢性病——对于这种需长期管理的疾病来说，长效、低频次给药的siRNA药物可谓优势尽显。
目前，肝外递送（如针对中枢神经系统、肾脏、肌肉等组织）仍是待攻克的关键挑战。整体来说，递送系统也仍是siRNA领域的核心壁垒。可以说，增强递送能力、掌握递送平台，就是实现技术护城河的关键。也正因此，凭借其创新型递送平台，以及团队在核酸序列设计、化学修饰、GalNAc递送技术、肝外递送技术等全流程环节的丰富经验，专注siRNA药物开发的舶望虽然成立不足5年，却在短时间内快速赶上，成功构筑了一定的技术壁垒，并在初次合作后，凭借研发实力再获MNC青睐。
舶望建立了完整的核酸药物开发平台，并基于此开发了覆盖多种疾病的多元化药物研发管线。其搭建的自主创新siRNA技术平台名为 RADS（RNA with superior Activity, Durability, Safety），即具备“更强活性、更持久效力、更高安全性”的RNA分子平台。迅速搭建完成后，每隔2-3个月左右，即完成针对特定靶点的siRNA，例如AGT、HBV、LPA、PKK、C3、XDH的siRNA，筛选及优化能力十分出色。
通过对siRNA序列设计、化学修饰和递送方式的优化，该平台大幅提升了siRNA药物的药效和稳定性，降低给药频率和副作用，能够开发出更低剂量下疗效更好、持续时间更长的药物，在某些适应症上有望实现一年一次给药，已在多项临床试验中取得积极成果。更关键的是，对siRNA药物来说，一旦搭建成熟的技术平台，开发类似药物的速度便会明显加快，可实现较短的药物研发周期（通常为3-5年）和较高的成功率，有望接连迎来重要突破，收获持续看好态度，不难想见。
聚焦心血管代谢疾病领域，虽然Alnylam、Arrowhead等企业已较早布局PCSK9、ANGPTL3、LPA、AGT等靶点的RNAi药物（部分项目已进入后期临床或上市），舶望凭借自身技术平台，针对相同靶点实现了快速跟进甚至同步开发。
图1 舶望制药RANi技术平台RADS
此外，其核心团队也是本次合作的关键因素。董事长兼CEO舒东旭博士曾任职于Arrowhead，主导肝外递送平台开发，拥有北京大学化学专业及海外博士后科研背景；首席科学官邵鹏程博士在默克有近17年药物化学经验，曾任Arrowhead药物化学总监，参与心血管、糖尿病、肿瘤、中枢神经等多个领域项目；首席医学官金建军博士曾担任诺华中国临床开发负责人，主导过全球首款获批用于慢性疾病治疗的siRNA药物Inclisiran（Leqvio）的亚洲III期研究；首席商务官Patrick Gallagher拥有25年投资经验，累计完成约10亿美元资金募集，曾主导多项国际并购与合作项目。这支国际化团队为舶望快速建立技术平台、推进管线和达成国际合作提供了坚实基础。
目前，舶望已有6款RNAi候选药物进入临床研究，涵盖心脑血管疾病、病毒感染、代谢疾病及罕见病等多个治疗领域。
表1 舶望制药临床管线统计
03
诺华的迫切与布局
而对于诺华来说，豪掷千金的背后原因，正是看中siRNA药物对其心血管领域管线的强大助力。
2024年，心血管领域为诺华贡献了21％的销售额，高达78亿美元，成为除肿瘤外的另一大业绩主力，而其中高达15％来自于其重磅产品Entresto。然而，Entresto专利于今年7月到期，FDA仿制药批准下，多家欧美药企早已准备吞食市场份额，而中国药企如信立泰、石药欧意和正大天晴等，也已提早布局、伺机而动。有机构预测称，仿制药上市3个月内将瓜分85％-90％的市场的份额，造成数十亿损失。同时，2019年诺华斥巨资以97亿美元收购的Leqivo（首个且唯一上市的降血脂siRNA药物）销量仍未达预期，虽然贡献了一定业绩，却无法填补Entresto专利保护丧失造成的业绩空白，且爬坡速度已经见缓。
而除Entresto外，诺华的其他几款重要产品也将在2030年前迎来专利悬崖，包括2027年到期的Promacta（升血小板）和Kisqali（CDK4/6），2029年到期的Cosentyx（IL-17）和2030年到期的Kesimpta（CD20）。
由此，寻找下一个能支撑数十亿美元销售的心脑血管药物、填补心血管领域的增长接力空缺，已经成为诺华迫切妥善解答的关键问题，而借助siRNA药物的广阔前景扩充管线、长远布局其他核心领域也是不可忽视的重要考量。
近年来，诺华聚焦心血管、神经科学和免疫学等优势方向，对内侧重推进核心项目，对外着重获取储备技术和新分子实体，积极推进从内部研发向外部引进转型，48 小时内连续两笔“闪电交易”便很好地佐证了这一策略动向。与Arrowhead就临床前管线达成合作，不仅是为了押注优质管线，也旨在利用其TRiM平台的研发潜力，推进帕金森病等难治性神经退行性疾病的整体进展，而通过与舶望达成合作，诺华则能够在灵活决策的基础上获得多阶段极具潜力的心血管siRNA药物，快速强化现有布局的同时，提前锁定未来优质管线。
结语
这一合作不仅是一次双赢，也标志着中国创新药研发在RNAi前沿达到了国际水平。当前，行业已形成以Alnylan、Ionis、Sarepta为核心的鼎力竞争格局，持续引领行业创新，诺华、辉瑞、罗氏等MNC则通过合作与收购，先手布局、深度参与。即便如此，凭借过硬的技术平台创新和持续的研发投入，中国药企新兴力量仍能迎头赶上，走出产品简单交易模式，主导后续试验、成为创新源泉，参与全球市场竞争，实在令人欣喜。
引用：
1.舶望制药官网新闻及公开资料
2.Arrowhead官网新闻
3.https://mp.weixin.qq.com/s/qicDfsHRm-tQhbyNmgMiIA
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