CIDEB

NIH data show that globally less than 2% of genetic information being studied today originates from people of African ancestry1 The newly established Diaspora Human Genomics Institute (DHGI) will manage the Together for CHANGE initiative, which aims to increase available genomic data for people of African ancestry and enhance representation in STEM careers NASHVILLE, Tenn. and TARRYTOWN, N.Y. and WILMINGTON, Del. and BAGSVAERD, Denmark and BASEL, Switzerland, Oct. 18, 2023 (GLOBE NEWSWIRE) -- Meharry Medical College, along with partners Regeneron Genetics Center® (RGC™), AstraZeneca, Novo Nordisk, and Roche, today announced the launch of the Together for CHANGE™ (“Changing Healthcare for People of African Ancestry through an InterNational Genomics & Equity”) initiative to create better health care and outcomes for all. The Together for CHANGE initiative seeks to address inequities in STEM careers and research with a two-pronged approach. First, the Diaspora Human Genomics Institute (DHGI) will establish a grant program to support research and educational capacity in genomics and related fields at Meharry Medical College, as well as broader STEM programs in racially diverse communities for grade school-aged children. Second, in close consultation with the local Black community through listening sessions and ongoing input, the DHGI will help facilitate the building of the largest African ancestry genomics research database, composed of de-identified genomic and phenotypic data from up to 500,000 volunteer participants. Meharry Medical College, one of the oldest and largest historically Black academic health sciences centers in the U.S., is a co-founder and academic convener of this initiative. The DHGI, a newly chartered non-profit organization, will serve as the governing organization for Together for CHANGE. Data collected from the Together for CHANGE initiative will be secured and managed by the DHGI to ensure the integrity and transparency of all activities of the initiative. Additionally, the DHGI will form an ethics committee with leaders from the Black community to provide stewardship of the data. Accenture will also provide support as a strategic partner to the DHGI as the program rolls out. “Historically, African Americans have been – and continue to be – underrepresented in scientific and medical research, as well as in STEM careers, negatively impacting both health outcomes and career opportunities for this population,” said James E.K. Hildreth Sr., Ph.D., M.D., President and Chief Executive Officer, Meharry Medical College. “Working with our local community and biopharmaceutical partners, we are eager to bring to life a vision of more equitable health care through the Together for CHANGE initiative.” Meharry worked with Regeneron Genetics Center to convene three founding partners for the initiative, AstraZeneca, Novo Nordisk, and Roche, and welcome participation from additional partners. Each organization intends to make contributions worth $20 million during the initiative, with Regeneron Genetics Center also undertaking and funding the sequencing of genetic samples. The DHGI launch is underway, with more information about study participation and grants to be available later this year. “People of African ancestry have been underrepresented in genomics studies, which leads to clinical genetic testing that has less reference data and less confident testing results,” said Aris Baras, M.D., Senior Vice President, Regeneron, and Head of Regeneron Genetics Center. “At RGC, we know that genetic databases function best as global resources when they reflect humanity’s broad spectrum of ethnic and genetic diversity, so that the resulting research and medical innovation may benefit all populations. With one of the most diverse genomic datasets in the world, we are immensely proud to spearhead this impactful initiative that aims to shift the makeup of available genetic data and better equip promising students and researchers to create much-needed medicines of the future.” “We are proud to be part of this collaborative initiative that will strengthen our understanding of human disease and unlock scientific discovery, prioritizing inclusive science to reduce healthcare disparities for under-represented populations. This will enable us to develop medicines that reflect the needs of a diverse patient population,” said Sharon Barr, Executive Vice President of BioPharmaceuticals R&D at AstraZeneca. “The STEM career pipeline is lacking in Black professionals whose presence will bring more diverse thoughts to solving research problems, which will better inform care for people of African ancestry, as well as inspire others to pursue scientific and medical careers,” said Lyndon Mitnaul, Ph.D., Executive Director, Research Initiatives, RGC. “Even though similar proportions of Black and white students start to pursue STEM degrees, far fewer Black students succeed in achieving them. This initiative is intentionally designed to inspire new Black scientists and changemakers.”2 “Through this initiative, several new programs will be launched to nurture young people throughout their educational pathways, including the creation of a DNA Learning Center, mentorships, and a Master of Science program in Genetic Counseling. In addition, researchers from historically Black colleges and universities and Africa will have access to the first-ever reference genome of African ancestry people to build collaborative projects at the intersection of genomics and health equity research that will ensure that the breakthroughs represent a healthier future for everyone, including the global Black communities that have historically been ignored,” said Anil Shanker, Ph.D., Senior Vice President for Research and Innovation, Meharry Medical College. “This partnership provides a unique opportunity to work closely with the community to build on human genomics datasets and ensure they become truly representative of a global population, ultimately enhancing research and improving health outcomes. Diversity is a fundamental part of inclusive innovative health solutions. By building a robust STEM pipeline for individuals of African ancestry, we are ensuring those solutions can become a reality in the future,” said Marcus Schindler, PhD, Prof., EVP Research & Early Development and Chief Scientific Officer of Novo Nordisk. “Roche is fully committed to increasing health equity globally and reducing inequalities caused by insufficient global populations in trial and research data, especially as it relates to African populations. As part of our contribution to the consortium and as a component of our ongoing African Genomics Program, Roche will be leading efforts to collect up to 20,000 samples and related phenotype data from diverse regions of Africa,” said James Sabry, Global Head of Pharma Partnering, Roche. “We are very excited to join this initiative with the goal of understanding genetic diversity within Africa and African-descent populations, and thereby increasing the opportunities to discover new human biology and better diagnose, prevent and treat human disease.” More information can be found at TheDHGI.org. About the Together for CHANGE InitiativeThe Together for CHANGE Initiative seeks to address inequities in STEM careers and research with a two-pronged approach. First, the DHGI will establish a grant program to support research and educational capacity in genomics and related fields at HBCUs, as well as broader STEM programs in minority communities for grade school-aged children. Providing opportunities throughout an individual’s educational journey is key, as African Americans are more likely to attend a high-poverty school where mathematics and sciences scores are up to 90 points worse than low-poverty schools.3 By the time students are in undergraduate school, 40 percent of Black students switch out of STEM majors, compared with 29 percent of White students,4 and another study found that 54 percent of young African Americans would be a lot more likely to pursue STEM college degrees if there were more examples of high achievers in those fields who were Black.5 Second, in close consultation with the local Black community through listening sessions and ongoing input, the DHGI will help facilitate the building of the largest African ancestry genomics research database, composed of de-identified genomic and phenotypic data from up to 500,000 volunteer participants. People of African ancestry represent the most genetically diverse population in the world, and there is a massive underrepresentation of this group in available genomic data. The focus on increasing information around African ancestry strives to improve health outcomes for this community through deeper understanding of their genetics. About Meharry Medical CollegeLocated in Nashville, Tennessee, Meharry Medical College is the nation’s largest private, independent historically Black academic health sciences center dedicated to educating physicians, dentists, researchers, and health policy experts. Founded in 1876 as the Medical Department of Central Tennessee College, Meharry was the first medical school in the South for African Americans. It was chartered separately in 1915. Today, Meharry includes schools of medicine, dentistry, graduate studies and applied computational sciences and is home to The Institute for Global Public Health and Center for Health Policy. Degrees include Doctor of Medicine (M.D.), Doctor of Dental Surgery (D.D.S.), Master of Public Health (M.P.H.), Master of Health Science (M.H.S.), and Doctor of Philosophy (Ph.D.). Meharry is a United Methodist Church related institution. A 2010 study published in the Annals of Internal Medicine ranked Meharry as one of the nation’s top five producers of primary care physicians. Meharry is also a leading producer of African Americans with Ph.Ds. in biomedical sciences. In addition to providing quality professional health care education, exemplary patient care, and compassionate community outreach, Meharry Medical College produces the Journal of Health Care for the Poor and Underserved, a public health journal. About the Regeneron Genetics CenterThe Regeneron Genetics Center LLC (RGC) is a wholly owned subsidiary of Regeneron Pharmaceuticals, Inc. that focuses on early gene discovery and functional genomics. The primary goal of RGC is to improve patient outcomes by identifying novel drug targets, clinical indications for development programs, and genomic biomarkers for pharmacogenomic applications. RGC is tackling large-scale sequencing and analytical approaches and has established numerous collaborations with leading human genetics researchers. To enable this large-scale sequencing and analysis program, RGC utilizes fully automated sample preparation and data processing, as well as cutting-edge cloud-based informatics. At RGC, scientists around the globe with diverse skills and backgrounds work together to uncover the genetic basis of human disease. Their efforts have culminated in landmark discoveries like CIDEB in NASH and have led to multiple new therapeutic development programs at Regeneron across a range of therapeutic modalities. Since its inception in 2013 and through a network of over 120 collaborators globally, RGC has developed one of the largest and richest human genetics datasets in the world by sequencing more than 2 million exomes. For more information, please visit www.Regeneron.com or follow Regeneron on LinkedIn. About AstraZenecaAstraZeneca (LSE/STO/Nasdaq: AZN) is a global, science-led biopharmaceutical company founded in 1999 that focuses on the discovery, development, and commercialisation of prescription medicines in Oncology, Rare Diseases, and BioPharmaceuticals, including Cardiovascular, Renal & Metabolism, and Respiratory & Immunology. Based in Cambridge, UK, AstraZeneca operates in over 100 countries and its innovative medicines are used by millions of patients worldwide. Please visit astrazeneca.com and follow the Company on social media @AstraZeneca. About Novo NordiskNovo Nordisk is a leading global healthcare company, founded in 1923 and headquartered in Denmark. Our purpose is to drive change to defeat serious chronic diseases, built upon our heritage in diabetes. We do so by pioneering scientific breakthroughs, expanding access to our medicines, and working to prevent and ultimately cure disease. Novo Nordisk employs about 59,000 people in 80 countries and markets its products in around 170 countries. For more information, visit novonordisk.com, Facebook, Instagram, X, LinkedIn and YouTube. About Roche Founded in 1896 in Basel, Switzerland, as one of the first industrial manufacturers of branded medicines, Roche has grown into the world’s largest biotechnology company and the global leader in in-vitro diagnostics. The company pursues scientific excellence to discover and develop medicines and diagnostics for improving and saving the lives of people around the world. We are a pioneer in personalised healthcare and want to further transform how healthcare is delivered to have an even greater impact. To provide the best care for each person we partner with many stakeholders and combine our strengths in Diagnostics and Pharma with data insights from the clinical practice. For more information, please visit www.roche.com and LinkedIn. Regeneron Contacts: Media RelationsElla CampbellElla.campbell@regeneron.comInvestor RelationsVesna TosicVesna.Tosic@regeneron.com References Zhang C, Hansen MEB, Tishkoff SA. Advances in integrative African genomics. Trends in Genetics. 2022;38(2):152-168. doi:https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1016/j.tig.2021.09.013“The Impact of HBCUs on Diversity in STEM Fields.” United Negro College Fund, Inc. https://uncf.org/the-latest/the-impact-of-hbcus-on-diversity-in-stem-fields. Last accessed June 16, 2023.King S N et al. “Determinants of Black families’ access to a community-based STEM program: A latent class análisis.” Science Education. Nov 2021;105:6.Suran M. “Keeping Black students in STEM.” PNAS. 12 June 2021;18(23).Funk C. “Black Americans’ Views of and Engagement With Science.” Pew Research Center. 7 April 2022.

新靶点发现是药物研发取得创新突破的重要支撑。对于机制不明，缺乏明确靶点的疾病来说，找到正确药靶将大大加速突破性疗法的诞生。一个里程碑靶点的发现亦可催生多款“重磅炸弹”药物。转眼2022年已经过去，这一年全球科学家和药物研发人员在新靶点发现方面依然取得了多项重要成果。下面我们分享由医药魔方Pro梳理并筛选出的2022年值得关注的100个新靶点，希望能够给国内创新药研发人员和投资者提供一些参考。2021年底，医药魔方Pro首次推出了《100个新靶点》年度盘点特别企划文章，受到了读者的广泛关注。转眼2022已接近尾声，这一年，全球科学家和药物研发人员在新靶点发现方面依然取得了多项重要成果。例如，在癌症方面，数十个新靶点涌现，其中不乏MC5R、RASA2、TMEM251、P2X4 receptor、FMRP等里程碑靶点；此外，科学家们发现了多个有望助力CAR-T治疗实体瘤的新靶点，如PTP1B、CDH17、PARP11、PRDM1、NR4A3等。在AD领域，多个潜力靶点“浮出水面”，包括PLD3、MFG-E8、FSH、interferon、HCAR2、ATAD3A。值得一提的是，其中有两个里程碑靶点（PLD3、FSH）由中国科学家参与发现。在新冠方面，2022年也有多个新靶点被发现，包括FXR、DOCK2、caspase-6、NSP6等。其中FXR阻断剂因具有补充COVID-19疫苗预防作用的潜力而引发关注。今年，除了针对不同适应症的全新靶点，还有一些老靶点的新潜在适应症被发现，其中最具代表性的是PD-L1，有两个科学家团队分别发现靶向PD-L1有望治疗肥胖和衰老。除了“老靶点新适应症”，值得一提的是，2月24日发表在Nature杂志上的一项研究中，厦门大学林圣彩院士团队在“明星药物”二甲双胍诞生百年后，终于破解了该药的分子靶点——PEN2。除此之外，过去一年，帕金森病、抑郁症、心血管疾病、非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）、系统性红斑狼疮、银屑病、多发性硬化症、瘙痒、纤维化疾病、哮喘、睡眠呼吸暂停等疾病领域也都在靶点发现方面有新进展。岁末之际，医药魔方Pro梳理并筛选出了2022年值得关注的100个新靶点（详见文末表格），希望能够给国内创新药研发人员和投资者提供一些参考。在这100个新靶点中，有20个入选医药魔方NextPharma转化医学里程碑成果，具体如下：里程碑靶点（1）：FXR杂志：Nature领域：COVID-19论文：https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1038/s41586-022-05594-0成果：12月5日，Nature杂志发表了英国剑桥大学Fotios Sampaziotis等人的最新研究成果，介绍了一种补充COVID-19疫苗接种的新型化学预防方法。研究确定了法尼醇X受体（FXR）控制血管紧张素转换酶2（ACE2）表达的新功能，并提供了调节该通路有助于减少SARS-CoV-2感染的证据。ACE2位于人体细胞膜，是SARS-CoV-2进入和感染细胞的主要通道。通过类器官实验，研究人员发现阻断一种叫做FXR的胆汁酸敏感蛋白可以减少ACE2在细胞表面的数量。FXR广泛存在于肝脏细胞表面，在身体其他部位也有分布。熊去氧胆酸（UDCA）是一种阻断FXR并可治疗某些肝脏疾病的药物。以UDCA处理人类肺、肠和肝脏类器官模型，ACE2水平显著降低，SARS-CoV-2细胞感染水平下降。为确证这一发现，实验人员以UDCA处理仓鼠，结果表明这类药物可以预防SARS-CoV-2感染。进一步的验证实验中，研究人员在一对不适宜移植的捐赠人肺中测试UDCA。以SARS-CoV-2处理肺脏前，研究人员对肺脏进行通气并用血液样液体灌注以维持其活性。随后，以UDCA的生理盐水溶液处理其中一个肺脏，另一个肺脏仅以生理盐水处理作为对照。数据显示，UDCA处理的肺脏中SARS-CoV-2的感染水平下降。8例接受UDCA治疗的健康受试者中，病毒进入细胞主要入口的鼻细胞中ACE2水平降低，理论上可以提高人体对SARS-CoV-2的抵抗力。里程碑靶点（2）：PLD3杂志：Nature领域：阿尔茨海默病论文：https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1038/s41586-022-05491-6成果：11月30日，复旦大学青年研究员袁鹏与美国耶鲁大学Grutzendler团队合作，于Nature在线发文报道，他们发现阿尔茨海默病（AD）中β-淀粉样蛋白（Aβ）沉积周围存在大量的轴突球状体的膨大病变结构，它们阻碍神经信号传导，影响神经网络功能，而溶酶体蛋白PLD3可以作为调控此病变的分子靶点，能逆转球体状病变和神经传导异常，指出了AD治疗中一类不依赖淀粉样蛋白清除的潜在新策略。里程碑靶点（3）：FMRP杂志：Science领域：癌症、免疫疗法论文：DOI：10.1126/science.abl7207成果：11月18日，发表在Science杂志上的一项研究中，来自瑞士洛桑联邦理工学院（EPFL）等机构的研究人员发现，一种名为脆性X染色体智力迟滞蛋白（FMRP）的蛋白质在帮助肿瘤逃避免疫系统攻击方面起着关键作用。通常，FMRP参与调节神经元中的蛋白质翻译和mRNA的稳定性，但这项研究证明它在多种癌症中表达上调。研究还显示，表达FMRP的肿瘤会产生IL-33，这是一种诱导调节性T细胞（Treg）产生的蛋白质，而Treg可以抑制免疫反应。它们还产生蛋白质S，一种已知可促进肿瘤生长的糖蛋白。最后，肿瘤产生外泌体，触发一种通常有助于伤口愈合和组织修复的巨噬细胞（M2型）的产生。这3个因素都具有免疫抑制性，有助于肿瘤抵抗T淋巴细胞攻击。相反，FMRP敲除肿瘤细胞实际上下调了所有3种因子（IL-33、蛋白S和外泌体），同时上调了一种不同的趋化因子CCL7，这有助于招募和激活T细胞。这一过程通过诱导免疫刺激巨噬细胞（M1型）而得到进一步的帮助。这些细胞产生其他3种促炎蛋白，它们与CCL7一起招募T细胞。总结来看，这项工作发现了一种先前未被认识到的肿瘤逃避免疫攻击的机制，证明FMRP是一种新的有潜力的癌症治疗靶点，值得进一步开发。EPFL已经基于这项成果孵化了Opna Bio。里程碑靶点（4）：P2X4 receptor杂志：Nature领域：癌症（结直肠癌）论文：https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1038/s41586-022-05426-1成果：11月16日，发表在Nature杂志上的一项研究中，来自德国的一个科学家团队揭示，在患者来源的结直肠肿瘤类器官中，化疗诱导的肿瘤细胞死亡导致ATP释放，触发P2X4（也称为P2RX4）以调节邻近癌细胞中mTOR依赖性促生存程序，进而使得存活肿瘤上皮细胞对mTOR抑制敏感。抑制P2X4受体（P2X4 receptor）或直接mTOR阻断可与化疗协同，导致大量细胞死亡及显著的肿瘤消退。这些发现为表达P2X4的上皮肿瘤的联合治疗创造了机会。里程碑靶点（5）：MFG-E8杂志：Nature领域：阿尔茨海默病论文：https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1038/s41586-022-05440-3成果：科学家们在50岁以上的几乎所有人的脉管系统中都发现了medin淀粉样蛋白（MFG-E8蛋白的片段）的聚集物，使其成为目前已知的最常见的淀粉样蛋白。11月16日，发表在Nature杂志上的一项研究中，来自德国神经退行性疾病中心的一个科学家团队揭示，在淀粉样蛋白-β前体蛋白（APP）转基因小鼠及阿尔茨海默病患者中，medin与血管淀粉样蛋白-β沉积物共定位；在小鼠模型中，medin缺乏使血管淀粉样蛋白-β沉积减少了一半。此外，在小鼠和人脑中，MFG-E8在血管系统中高度富集，MFG-E8和medin水平随着血管淀粉样蛋白-β负担的严重程度而升高。此外，通过分析来自ROSMAP队列中566名个体的数据，研究发现阿尔茨海默病患者具有较高的MFG-E8表达水平，且这种高表达与认知能力下降的增加有关。在机制上，科学家们证明了medin直接与淀粉样蛋白-β相互作用促进其聚集，因为medin与淀粉样蛋白-β形成异源原纤维，影响淀粉样蛋白-β原纤维结构，并在体外和体内cross-seed淀粉样蛋白-β聚集。因此，medin可能是预防大脑血管中淀粉样蛋白-β沉积引起的血管损伤和认知能力下降的治疗靶点。里程碑靶点（6）：SERT-nNOS杂志：Science领域：抑郁症论文：DOI：10.1126/science.abo3566成果：10月28日，Science发表了南京医科大学生殖医学国家重点实验室、药学院周其冈教授、朱东亚教授、厉廷有教授联合团队的突破成果：该团队的研究发现了一个全新的快速起效的抗抑郁靶点——SERT（5-羟色胺转运子）-nNOS（神经元型一氧化氮合酶），其解偶联剂能够快速起效，并且有可能克服第三代抗抑郁药物依赖于5-羟色胺自身受体脱敏的缺陷，发展全新一代抗抑郁药物。Science将该研究列为Highlight，同行评价这是抗抑郁药物研究取得的重大理论突破。里程碑靶点（7）：TASK-1杂志：Nature Genetics领域：睡眠呼吸暂停论文：https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1038/s41588-022-01185-x成果：睡眠呼吸暂停是一种常见的疾病。KCNK3编码的TASK-1是一个与呼吸控制有关的K通道，但它与睡眠呼吸暂停的联系知之甚少。10月4日，来自英国牛津大学等机构的科学家们在一篇Nature Genetics论文中描述了一种由KCNK3罕见的新生功能获得性突变引起的伴有睡眠呼吸暂停的新发育障碍（developmental delay with sleep apnea，DDSA）。突变聚集在“X-gate”周围，产生过度活跃的通道，不再响应GPCR通路的抑制。不过，尽管有缺陷的X-gating，这些突变通道仍然可以被一系列已知的TASK通道抑制剂抑制。这些结果不仅突出了TASK-1 K通道的重要新作用及其与睡眠呼吸暂停的联系，而且还确定了可能的治疗策略。里程碑靶点（8）：TMEM251杂志：Science领域：癌症论文：DOI：10.1126/science.abn5637成果：哺乳动物细胞可以通过巨胞饮和细胞外蛋白质的溶酶体分解产生氨基酸，癌细胞利用这些氨基酸在营养不良的肿瘤中生长。9月8日，发表在Science杂志上的一项研究中，来自德国及奥地利的科学家团队通过在指定营养条件下的遗传筛选鉴定出了LYSET，一种细胞消耗细胞外蛋白时选择性需要的跨膜蛋白（TMEM251）。LYSET在高尔基体中被发现与GlcNAc-1-磷酸转移酶相关，该酶通过甘露糖-6-磷酸修饰将分解代谢酶靶向为溶酶体。缺乏LYSET时，GlcNAc-1-磷酸转移酶不稳定。LYSET缺陷细胞巨胞饮和自噬“货物”周转受损。因此，科学家们认为，LYSET（TMEM251）是溶酶体酶运输途径的核心组成部分，并可能是抑制癌症代谢适应的靶点。里程碑靶点（9）：GnRH杂志：Science领域：唐氏综合征论文：DOI：10.1126/science.abq4515成果：目前，还没有可行的治疗唐氏综合征（DS）的认知和嗅觉缺陷的方法。9月2日，来自瑞士和法国的科学家团队在Science杂志发表的一项成果显示，在DS模型（Ts65Dn小鼠）中，这些进行性非生殖神经症状与促性腺激素释放激素（GnRH）表达异常密切相关。恢复生理GnRH水平的表观遗传、细胞、化学遗传学和药理学干预可消除Ts65Dn小鼠的嗅觉和认知缺陷，而脉冲GnRH疗法可以改善成人DS患者的认知能力和大脑连通性。因此，GnRH在嗅觉和认知中起着至关重要的作用，脉冲GnRH疗法有望改善DS的认知缺陷。里程碑靶点（10）：RASA2杂志：Nature领域：癌症、免疫疗法、CAR-T、TCR-T论文：https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1038/s41586-022-05126-w成果：8月24日，发表于Nature杂志上的一篇论文中，来自加州大学旧金山分校等机构的研究人员基于CRISPR技术确定了一种预防T细胞功能障碍的靶点基因——RASA2，并证明敲除该基因可使T细胞更具“韧性”。研究显示，RASA2的消除增强了T细胞对抗原的敏感性，并改善了CAR-T和TCR-T细胞的效应器功能和持久性。此外，抗原特异性T细胞中的RASA2消除可以增强肿瘤控制，并延长血液瘤和实体瘤的多个临床前模型动物的存活时间。里程碑靶点（11）：GPNMB杂志：Science领域：帕金森病论文：DOI：10.1126/science.abk063成果：全基因组关联研究（GWASs）已经确定了帕金森病（PD）的许多风险位点，但靶基因和机制仍然很大程度上未知。8月19日发表在Science杂志上的一篇论文中，来自宾夕法尼亚大学的研究团队将GWAS衍生的7号染色体位点（前哨单核苷酸多态性rs199347）与GPNMB联系起来。在细胞中，糖蛋白非转移性黑色素瘤蛋白B（GPNMB）与α-突触核蛋白（aSyn）共免疫沉淀并共定位。在诱导多能干细胞来源的神经元中，GPNMB的缺失导致aSyn原纤维内化以及发展成aSyn病理的能力的丧失。在731例PD和59例对照生物样本中，GPNMB在PD血浆中升高，与疾病严重程度相关。因此，科学家们认为，GPNMB代表了PD风险基因，具有生物标志物开发和治疗靶向的潜力。里程碑靶点（12）：MC5R杂志：Science领域：癌症、免疫疗法论文：DOI：10.1126/science.abj2674成果：8月4日，中国科学技术大学生命科学与医学部周荣斌、江维教授团队与转化医学与创新药物国家重点实验室唐任宏团队合作，在Science发表研究论文，报道了下丘脑-垂体轴及其产生的激素α-促黑细胞刺激素（α-MSH）在介导肿瘤诱导的髓系造血和免疫抑制中的关键作用。研究显示，不管是免疫检查点治疗（ICT）敏感还是抵抗的肿瘤模型中，利用多肽抑制剂阻断α-MSH的受体MC5R均可抑制肿瘤生长，且MC5R多肽抑制剂与抗PD-1抗体联合使用可提高ICT的效率。此外，研究发现非小细胞肺癌和恶性头颈癌患者血清中α-MSH浓度显著升高并与外周血中的骨髓来源的抑制性细胞（MDSCs）比例呈正相关。这些结果表明，MC5R可以作为一个潜在的肿瘤免疫治疗新靶点。里程碑靶点（13）：ASGR1杂志：Nature领域：高胆固醇血症论文：https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1038/s41586-022-05006-3成果：高浓度胆固醇引发的心血管疾病越来越多，降脂是预防和治疗心血管疾病的必要手段。8月3日，中国科学院院士、武汉大学生命科学学院、泰康生命医学中心教授宋保亮实验室在Nature发表论文，揭示抑制ASGR1蛋白促使胆固醇外排入胆汁，进一步通过粪便排出机体，从而降低血液和肝脏脂质水平，对动脉粥样硬化和脂肪肝有明显疗效。研究人员研发了ASGR1的中和抗体，该抗体可以有效促使胆固醇外排，并和他汀及依折麦布有良好的协同降脂效果。很多疾病如心血管疾病、脂肪肝和神经退行性疾病等的发生，都与胆固醇的堆积密切相关。这项研究工作为研发促使胆固醇外排的降脂药物奠定了重要基础。里程碑靶点（14）：CIDEB杂志：NEJM领域：非酒精性脂肪性肝炎、非酒精性脂肪性肝病论文：DOI：10.1056/NEJMoa2117872成果：7月28日，Regeneron Genetics Center LLC（RGC）的科学家们在发表于NEJM上的一篇论文中称，他们发现了CIDEB基因中罕见的基因功能缺失突变，其与包括非酒精性脂肪性肝炎（NASH）和肝硬化等严重肝脏疾病的实质性保护有关。RGC对5个祖先群体和多个队列（包括UK Biobank和 Geisinger Health System MyCode队列）中超过54万人的外显子进行了测序。通过分析这些遗传数据，研究人员发现，CIDEB基因两个拷贝中的一个携带功能缺失突变的个体，其非酒精性肝病的风险降低约53%，非酒精性肝硬化的风险降低约54%。因此，通过阻断CIDEB表达或功能，有效模拟这些保护性突变的疗法可能有助于预防或治疗NASH和其他形式的肝病。里程碑靶点（15）：INHBE杂志：Nature Communications领域：肥胖论文：https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1038/s41467-022-31757-8成果：7月27日，Alnylam与合作机构在Nature Communications杂志上发表的一篇论文分析了来自英国生物库超过360 000份样本测序数据后发现，肝细胞因子中罕见的INHBE突变与BMI调整的腰臀比（WHRadjBMI，与2型糖尿病和冠心病有因果关系的腹部脂肪的替代指标）减少有关，这表明INHBE是一种潜在的治疗靶点。里程碑靶点（16）：FLCN杂志：Science领域：非酒精性脂肪性肝炎、非酒精性脂肪性肝病论文：DOI：10.1126/science.abf8271成果：非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）和非酒精性脂肪性肝炎（NASH）仍然没有有效的治疗方法。4月15日，发表在Science杂志上的一篇论文中，来自宾夕法尼亚大学等机构的科学家们发现，在小鼠中通过删除RagC/D鸟苷三磷酸酶激活蛋白folliculin（FLCN）选择性抑制mTORC1信号，能够促进肝脏中转录因子E3 （TFE3）的激活（不影响其他mTORC1靶点），使小鼠免受NAFLD和NASH的危害。疾病保护由TFE3介导，它既能诱导脂肪消耗，也能抑制合成代谢脂肪的生成。科学家们认为，这些数据表明，选择性抑制mTORC1是治疗NASH和NAFLD的潜在方法。里程碑靶点（17）：FSH杂志：Nature领域：阿尔茨海默病论文：https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1038/s41586-022-04463-0成果：阿尔茨海默病在老年女性中发病率更高，认知能力下降会急剧上升，这与绝经过渡期内脏脂肪过多、能量稳态失调和骨质流失有关。先前的研究显示，抑制卵泡刺激素（FSH）的作用可以减少小鼠体内脂肪，促进产热，增加骨量并降低血清胆固醇。3月2日，发表在Nature杂志上的一项研究中，来自中国科学院深圳理工大学的叶克强教授及其合作者则发现FSH直接作用于海马和皮质神经元，加速淀粉样蛋白β和Tau沉积，并损害显示阿尔茨海默病特征的小鼠的认知能力。通过抑制神经元C/EBPβ-δ-分泌酶途径，在这些小鼠中阻断FSH的作用可以消除阿尔茨海默病样表型。这些数据不仅表明了血清FSH水平升高在绝经期阿尔茨海默病病理生理学中的因果作用，而且还揭示了使用单一FSH阻断剂治疗阿尔茨海默病、肥胖、骨质疏松和血脂异常的机会。里程碑靶点（18）：PEN2杂志：Nature领域：2型糖尿病论文：https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1038/s41586-022-04431-8成果：二甲双胍诞生于上个世纪20年代的欧洲，是一种近百年的老药。自问世以来，它便以临床上的优异表现跻身为糖尿病治疗领域的王牌药物。它在有效降低糖尿病人血糖的同时，并不会引起低血糖、酸中毒等副作用，同时还可以缓解脂肪肝，提高胰岛素敏感性，改善心血管功能。此外，二甲双胍还有抗衰老、延长寿命、抗癌的效用，进而被冠上了“神药”的称号。然而，尽管有着如此耀眼的作用，其分子靶点却一直没有弄清，这极大地限制了人们对二甲双胍的理解和应用。厦门大学林圣彩院士团队长期致力于细胞信号转导的研究。从2014年起他们就对二甲双胍产生了兴趣。经过探索，该团队在2016年于Cell Metabolism上报道了二甲双胍通过溶酶体通路激活蛋白质激酶AMPK的初步结论。AMPK蛋白质激酶是细胞中调节多种代谢途径、维持能量平衡的重要分子。二甲双胍的诸多药效正是通过激活AMPK才得以实现。在此基础上，又经过了几年探索，林圣彩院士团队最终找到了二甲双胍的分子靶点——PEN2，并理清了其导向溶酶体通路，激活AMPK的具体方式。相关研究成果于2月24日发表在Nature杂志上。里程碑靶点（19）：BAG5杂志：Science Translational Medicine领域：扩张型心肌病论文：DOI：10.1126/scitranslmed.abf3274成果：大多数遗传性扩张型心肌病（DCM）的病例没有确定的遗传原因。1月19日，发表在Science Translational Medicine杂志上的一项研究中，来自日本的一个科学家团队在5名遗传性DCM患者中发现了编码BAG联合伴侣5蛋白的BAG5基因的纯合截断突变。在3例心动过速诱发心肌病患者中也发现了杂合截断突变。通过基因治疗纠正Bag5突变可以改善DCM表型。这些发现表明，BAG5突变可以导致DCM，如果通过基因检测及早诊断，可能可以通过基因治疗。里程碑靶点（20）：oncostatin M杂志：Science Translational Medicine领域：哮喘论文：DOI：10.1126/scitranslmed.abf8188成果：1月12日，在Science Translational Medicine发表的一篇论文中，来自Genentech的研究团队发现oncostatin M（OSM）是严重哮喘的主要驱动因素，使用OSM特异性阻断抗体能减轻炎症和粘液的产生，而且不会影响体内关键的抗菌途径和抗菌免疫。研究支持治疗重度哮喘的OSM抗体或其它靶向药物的进一步开发。附：2022年值得关注的100个新靶点推荐阅读行业洞见丨ATLATL落户BioBAY，“优等生”的叠加释放了什么产业周期性信号？行业洞见丨生物医药产业最新调查：创新活力犹在，只待春来！行业洞见丨停管线、裁员和卖厂，这是悲观的时刻吗？

▎药明康德内容团队编辑今日，知名行业媒体STAT公布了2022年“STAT神童”（STAT Wunderkinds）榜单，28位生物医药领域的青年才俊入选。STAT指出，这些医生和研究人员尽管还处于职业生涯的早期，但已羽翼渐丰，将为解决科学和医药领域的重大问题开辟全新的道路。他们有望成为下一代的科学明星。在今天这篇文章中，药明康德内容团队将和大家一起了解这些未来之星。点击文末“阅读更多/Read More”，即可访问完整榜单。Kiran Agarwal-Harding贝斯以色列女执事医疗中心Kiran Agarwal-Harding第一次经历手术过程，是在他17岁时。他在印度的妈妈因为中风而需要进行神经手术。由于紧张的压力与过热的天气，Kiran在这场手术中昏了过去。然而现在，身为哈佛全球骨科合作中心（HGOC）创始人的Kiran，每天与同事到世界各地训练外科医师，以加强当地基础医疗系统的肌肉骨骼照护，并治疗说服政府官员为此进行更多的投资。改善穷人的骨科医护是Kiran现在的使命。Daniel Blair 伊利诺伊大学Daniel Blair博士在伊利诺伊大学Marty Burke博士课题组做博士后的时候与团队成员一起开发出一种技术，这种技术利用自动化机器与创新化学反应相结合，只需按一个按钮，就能自动生成具有三维结构的复杂分子。这一技术与能够进行虚拟药物设计的软件相结合，可以让研究人员不但设计出潜在化合物，而且成功合成这些化合物。Daniel BurkhardtCellarity公司Daniel Burkhardt博士联合创建了Open Problems in Single-Cell Analysis组织，这一国际性组织让研究人员能够构建一个中心化，开源的框架来评估不同的单细胞分析算法。他们开发了一个利用容易获得，标准化的数据集来评估算法的平台。目前已经有超过1200个团队参与最新的竞赛，评估各自算法在单细胞分析方面的效果。Burkhardt博士表示，最终的目的是集思广益，更好、更深入地了解单细胞生物学，以及细胞之间的复杂相互作用和联系。Jasmin Camacho斯托瓦斯医学研究所Jasmin Camacho博士致力于从动物中发现细胞在受损或者烧伤之后再生的洞见。她目前是霍华德休斯医学院（HHMI）的研究员。致力于研究喜欢吸食花蜜的蝙蝠如何维持新陈代谢健康的奥秘。Caroline Diorio 费城儿童医院Caroline Diorio博士在费城儿童医院的工作聚焦于使用碱基编辑器（base editor）对T细胞进行碱基编辑，开发同种异体的CAR-T疗法。这种CAR-T疗法可以用于治疗T细胞出现癌变，不能产生自体CAR-T疗法的T细胞白血病患者。而且使用碱基编辑器不会在基因组中产生双链断裂，从而更有利于维持基因组的稳定性和细胞的增殖。她的团队开发的CAR-T疗法已经在小鼠模型中显示出针对T细胞急性淋巴细胞白血病（T-ALL）的活性。这一疗法未来有望为T-ALL患者带来新疗法的希望。Brianna Duncan-Lowey耶鲁大学医学院Brianna Duncan-Lowey博士在哈佛大学攻读博士学位时，发现细菌中存在的一种RNA分子跟人体中介导cGAS-STING信号的RNA非常像。这种RNA是细菌免疫系统的一部分，帮助发现外来噬菌体的入侵。如今她在耶鲁大学医学院使用结构生物学进一步研究微生物和人类之间的相互作用。她的研究有望进一步澄清有些微生物能够缓解疾病的具体机制。Ana Gonzalez-Reiche 纽约西奈山伊坎医学院Ana Gonzalez-Reiche博士的工作聚焦于系统发育分析和基因测序。她在纽约西奈山伊坎医学院工作时，发表了19篇关于新冠病毒的论文，包括对Omicron变种刺突蛋白突变的分析，以及对BA.1.23变种的分析。Brian Hie斯坦福大学Brian Hie博士是斯坦福大学医学院的研究员和Meta AI的访问学者。他使用基于自然语言处理的机器学习技术来理解蛋白进化。他的研究显示，基于语言模型的机器学习模型能够预测蛋白的进化走向。目前，他的工作聚焦于如何使用这些模型人工推动蛋白的人工进化，设计能够更好和靶点结合的抗体。相关阅读：AlphaFold之外，又一里程碑！两周预测6亿蛋白质结构，首次通往蛋白质“暗世界”Alainna Jamal 多伦多大学Alainna Jamal博士聚焦于对细菌耐药性的研究。她基于流行病学和基因组学的方法，对产碳青霉烯酶肠杆菌（CPE）的研究显示出CPE在医院环境中传播的危害，已经对安大略医院的感染控制流程产生了影响。在她看来，预防细菌耐药性虽然不是广为关注的话题，但是正因为容易被人忽略而格外重要。Julia Joung 麻省理工学院Julia Joung博士在CRISPR先驱张锋教授实验室攻读博士学位的时候，开发出一种CRISPR筛选技术，这一激活性CRISPR筛选技术可以用于分析基因组中广泛的非编码区域。利用这一技术，她发现癌细胞能够通过启动某些基因表达，对CAR-T疗法和其它免疫疗法产生耐药性。她的最新研究构建了一个转录因子图谱，这让科学家们可以通过有序地激活不同的转录因子，将干细胞分化成几乎任何不同类型的人类细胞。Hirofumi Kobayashi Chan Zuckerberg BiohubHirofumi Kobayashi博士在攻读博士学位时，开发了利用人工智能分析血液中癌细胞的技术。这一技术能够识别癌细胞形状中细微的变化，从而确定它们是否会对疗法产生应答。如今在Chan Zuckerberg Biohub，他致力于使用由OpenCell项目收集的超过1300张细胞图像，训练深度学习模型自动描绘出蛋白在亚细胞水平的位置图谱。Hyunwoo “Tony” Kwon 俄亥俄州立大学医学院Hyunwoo “Tony” Kwon博士在攻读博士学位时聚焦于研究T细胞耗竭的问题。当T细胞耗竭时，它们无法分裂增殖，以及攻击癌细胞。Kwon博士的研究发现雄性动物的肿瘤中耗竭T细胞水平更高，而雄激素水平是主要驱动因素。下一步，他的目标是把这些发现转化成为治疗患者的疗法。Hussain Lalani布莱根妇女医院&哈佛医学院Hussain Lalani博士在布莱根妇女医院接受培训时经常目睹有些患者因为负担不起治疗而被送到急救室。对于他来说，提高疗法可及性是他推动变革的核心。他希望能够将临床诊治和科学研究，以及医疗政策研究结合在一起，帮助确保更多人能够获得健康医疗。Caleb Lareau 斯坦福大学Caleb Lareau博士在做博士后的时候联合创建了初创公司Cartography Biosciences。它使用单细胞基因组学和其它计算技术，构建了健康组织和癌变组织详细到单细胞水平的图谱。研究人员的目标是发现更具特异性的新抗原，从而开发毒副作用更小的创新抗癌免疫疗法。Dig Bijay Mahat麻省理工学院Dig Bijay Mahat博士在麻省理工学院（MIT）的研究聚焦于更好地理解RNA的功能，不过当新冠疫情爆发后，他觉得必须为自己的家乡做些什么。与MIT合作，他将新冠测试和试剂运送回尼泊尔，他和妻子一起设立了一个检测项目。他同时帮助当地健康机构与疫苗制造商牵线搭桥，致力于改善全球的疫苗可及性。Avinash Manjula-Basavanna哈佛医学院Avinash Manjula-Basavanna博士聚焦于仿生材料（bioinspired materials）领域，比如模拟蛛丝的材料，或者基于细胞中氨基酸的特征设计的电导体。近年来，他的研究方向是利用大自然中的细菌或其它生物来制造仿生材料。比如，通过对细菌进行基因工程改造，让它们直接生成模拟蛛丝的材料。Manjula-Basavanna博士的目前正在优化一种通过工程化大肠杆菌生成的可生物降解的塑料替代品。虽然这一领域仍然处于萌芽阶段，但是它具有无限可能。Chao MaoMD安德森癌症研究中心Chao Mao博士在攻读博士学位时，聚焦于铁死亡（ferroptosis）的研究。由于癌细胞生长和分裂非常迅速，它们尤其需要控制脂质过氧化物触发的铁死亡。在MD安德森癌症研究中心时，他的进一步研究发现，线粒体中一种称为DHODH的酶帮助细胞控制铁死亡。如果阻断DHODH，可以抑制肿瘤的生长。这为开发抗癌疗法提供了一个有价值的靶点。Filipa Rijo-Ferreira加利福尼亚大学伯克利分校Filipa Rijo-Ferreira博士的研究针对寄生虫的生物节律。我们知道人类体内的生物钟控制着多种生理过程的节律，已有的研究指出，寄生虫也有自己的节律，但是这种节律是源于宿主的生物节律，还是寄生虫体内的生物钟？Rijo-Ferreira博士的研究发现，超过80%的疟原虫基因每天在特定时间段表达，即便在没有昼夜节律的动物中。这意味着疟原虫拥有自己的生物钟。这些研究可能帮助设计治疗寄生虫感染的给药方案，或者开发扰乱寄生虫生物钟的新治疗方法。Elizabeth Rossin 马萨诸塞州眼耳医院&哈佛医学院Elizabeth Rossin博士的工作涉及恢复患者的视力。她基于大规模的遗传学研究，分析导致眼科疾病的基因突变。通常，遗传学研究可能发现健康人和眼科疾病患者的基因组之间有上千个不同。Rossin博士的研究通过构建和分析这些突变之间的相互作用，寻找导致疾病的主要原因。Laura Rupprecht杜克大学Laura Rupprecht博士的研究致力于发现为什么包括人类在内的多种动物喜欢吃糖，并且开发控制吃糖的手段，让人们的生活更为健康。她和同事一起，发现在肠道中的一种细胞在感知糖分和递送信号到大脑中起到关键作用。通过靶向这些肠道细胞，可能让糖分替代品更容易被人接受。Lisa Simon布莱根妇女医院Lisa Simon博士同时接受了牙医和医生的训练。在布莱根妇女医院做住院医师时，她作为医生和牙医的经历帮助她理解健康政策如何影响牙齿保健的可及性，以及如何构建更为平等的牙医系统。她启动了一个试点项目，将牙医整合到医疗诊所和医院中，提高牙齿保健的可及性。Olukayode Sosina再生元Olukayode Sosina博士在再生元公司的工作聚焦于对海量基因组数据的筛选，从中发现可能催生创新疗法的新靶点。在2021年，他和同事一起发现，在GPR75基因上的罕见突变与防止肥胖相关。今年早些时候，这一团队发现CIDEB上的突变能够显著降低肝脏疾病的风险。这些发现已经推动了靶向这些靶点的新药开发。相关阅读：从54万人中找到“护肝”关键基因，再生元发现攻克NASH新靶点Jennifer Tsai耶鲁医学院Jennifer Tsai博士致力于缩小健康差距。她专注于从急诊医学的角度攻克这一难题。在她看来，很多患者被送到急救室并不是因为意外事故，而是整个医疗健康系统失败的结果。她致力于与社区合作，构建更好的医疗护理结构，并且帮助为边缘化患者提供护理。Alexander Tucker宾夕法尼亚大学Alexander Tucker博士是费城儿童医院的神经外科医生，他主要为儿童患者进行非常复杂的外科手术。他发现手术之后，儿童患者经常会担心手术带来的伤疤可能陪伴他们一生。与宾夕法尼亚大学的材料科学家合作，他正在检测一种专门为儿童设计的胶水。这种胶水可以在脸部和头部手术中使用，将留下的伤疤最小化。如果能够成功，不但可能改善手术过程，而且提高患者手术后的生活质量。Lawrence Wang加州大学圣地亚哥分校Lawrence Wang博士在做研究生时，主要工作之一是从一系列针对疟疾的抗体中筛选出保护能力最强的抗体。Wang博士筛选的抗体目前正在2期临床试验中接受评估，检测它预防疟疾的效力。这让他品尝到将基础科学研究转化为挽救生命的潜在创新疗法带来的成就感。Wang博士计划继续致力于连接基础研究与临床护理。他尤其对进行临床试验感兴趣，希望自己的经验能够帮助更多药物渡过临床开发阶段。Yifan WangMD安德森癌症研究中心Yifan Wang博士是MD安德森癌症中心的博士后，他合作开发的系统能够将与巨噬细胞结合的抗体药物装载在微小的囊泡中，这些囊泡可以在超声波的刺激下破裂，从而释放出激活巨噬细胞的药物。巨噬细胞不但可以吞噬癌细胞，而且可以呈递癌细胞中的抗原，训练免疫系统更有效地识别癌细胞。这一系统还可以用于递送其它类型的分子到其它类型的细胞。Sara Zaccara康奈尔大学Sara Zaccara博士是哥伦比亚大学的新任助理教授。她于康奈尔大学博士后期间，致力于研究RNA修饰的作用和对疾病的影响。她的研究发现mRNA中称为m6A的化学修饰让mRNA更为不稳定，从而降低蛋白表达。m6A修饰在大约三分之一的mRNA分子中出现。在急性髓系白血病（AML）患者中，含有m6A修饰的mRNA水平提高，这能将细胞维持在不成熟的状态，可能有助于它们不受控制地增殖。Zaccara博士的研究帮助科学家们发现识别m6A修饰的蛋白，这有助于开发创新疗法来降低或提高这一化学修饰。Roger Zou 约翰-霍普金斯大学Roger Zou目前正在攻读医学博士/博士（MD/PhD）学位。他专注于对CRISPR/Cas9基因编辑系统的改造。在2021年，他和同事一起开发出一种可以由光控制的精准CRISPR/Cas9基因编辑系统，这让研究人员可以在特定细胞和发育的特定时间点激活基因编辑，从而让细胞更容易修复CRISPR造成的DNA损伤。此外，这一系统还能够在活生物体中发现CRISPR基因编辑系统的脱靶效应，有助于让CRISPR基因编辑更为安全。▲欲了解更多前沿技术在生物医药产业中的应用，请长按扫描上方二维码，即可访问“药明直播间”，观看相关话题的直播讨论与精彩回放本文图片均来自STAT news参考资料：[1] Meet the 2022 STAT Wunderkinds. Retrieved November 14, 2021, from https://www.statnews.com/wunderkinds-2022/免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。版权说明：本文来自药明康德内容团队，欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权请在「药明康德」微信公众号回复“转载”，获取转载须知。分享，点赞，在看，聚焦全球生物医药健康创新