T细胞疗法如何另辟蹊径，破局实体瘤治疗？

2024-04-24

细胞疗法免疫疗法基因疗法上市批准

2021年6月，首款CAR-T产品在中国获批，伴随“120万元一针”“天价抗癌神药”等标签，免疫细胞治疗快速进入公众视野。作为细胞与基因治疗（CGT）的一个重要分支，免疫细胞治疗也被称作治疗癌症的新希望。它通过提取患者自身或他人的免疫细胞，经体外培养、扩增或改造增强后，再将细胞回输至患者体内，通过免疫杀伤机制来消除肿瘤细胞，从而达到治愈或缓解癌症的效果。根据采用的免疫细胞不同，以及是否进行工程化改造，免疫细胞治疗可分为嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）、T细胞受体基因工程改造的T细胞（TCR-T）、嵌合抗原受体自然杀伤细胞（CAR-NK）和肿瘤浸润性淋巴细胞（TIL）等疗法。其中，CAR-T疗法是现有免疫细胞治疗中发展最为成熟的一种，仅国内就有5款CAR-T产品获批上市，定价从99.9万元到129万元不等。这5款CAR-T产品目前获批的适应症均针对血液瘤领域，原因很简单，血液瘤靶点明确、不受肿瘤微环境等阻碍，而实体瘤因特异性抗原（TSA）很少、脱靶风险高、微环境复杂，药物研发难度更大。然而，有这样一家生物科技企业却在成立之初就选择与实体瘤这块难啃的硬骨头死磕。2016年，新加坡百吉生物医药正式创立，并于2017年年底进入中新广州知识城，设立子公司广州百吉生物制药有限公司（合称为“百吉生物”）。经过多年发展，百吉生物已实现境内外双轮驱动，发展成为免疫细胞治疗领域的国际领先企业。在多数国内细胞免疫治疗企业选择先攻克血液瘤时，百吉生物为何另辟蹊径，选择与实体瘤这块更硬的骨头硬磕？对此，百吉生物联合创始人兼CEO陈秩静博士（Dr. Michelle）向时代周报记者解释称，一方面得益于百吉生物背后强大的科研团队，另一方面则是百吉生物坚信做事要回归到本心，公司成立的初衷即是为了解决未被满足的临床需求。“如果大家都扎堆在血液瘤领域，这对实体瘤患者是不公平的。”她进一步解释称，目前血液瘤只占所有肿瘤患者的不到5%，剩下95%都是实体瘤。这意味着，如果企业在开发细胞治疗产品时只考虑血液瘤，那剩下的95%的市场依然是空白的。而从企业收益的角度，陈秩静也对时代周报记者坦承，创新药研发如果只是炒一个热度，只追逐那些反复在用的靶点，那没有意义。“做创新药首先要把患者放在第一位，有患者才会有市场，作为企业才有可能有收益。”她表示。本次培训针对CGT企业或研发机构有一定CMC基础的工艺和质量主管进阶提升，讲述工艺与治疗关键点，给与尽可能多的避坑指南，帮助其成为独当一面的CMC专家。1“百吉速度”2016年，百吉生物在新加坡成立。作为中西方交汇的桥梁，新加坡一直以来在全球生物科技领域都有很好的研发成果，而中国作为全球最大的市场之一，则在临床资源等各方面都占据优势，通过新加坡、中国双总部布局，百吉生物可以实现全球化布局。百吉生物也确实做到了。作为一家初创生物科技企业，百吉生物目前拥有四条全球首创（First-in-class）产品管线，并获得8个中美临床试验许可（IND），适应症含括肝癌、胃癌、肺癌、鼻咽癌等多个癌种。其中，BST02的I/II期临床试验申请已获得美国FDA批准，是全球首款进入临床阶段针对肝癌的TIL细胞治疗药品。此外，进展最快的CAR-T产品BRG01注射液于今年1月底完成了Ⅰ期临床试验入组，用于治疗复发/转移性鼻咽癌。据百吉生物披露，在不到一年的时间内，所有受试者均已接受BRG01治疗，并展现出良好的安全性和初步有效性，为今年后续的II期临床试验奠定了坚实的基础。陈秩静将其称为“百吉速度”。据其透露，BRG01二期临床试验预计会在今年年底做完。此外，BST02以及BRL03也会今年完成一期临床试验，其中，BRL03是百吉生物自主研发的首款进入临床的TCR-T TCR-T产品，用于治疗多种晚期实体瘤，包括肺癌、胃癌等。陈秩静博士（Dr. Michelle）百吉生物联合创始人兼CEO图片来源：受访者提供这种速度也体现在百吉生物的生产效率上。众所周知，免疫细胞治疗具有高度定制化的属性，这也导致其价格动辄在百万元上下，生产工艺和价格问题也一直是行业争议的焦点。对于这些问题，陈秩静并不担心，她将免疫细胞治疗产品的生产工艺类比成苹果手机，其中，过去的生产工艺被其称做“iPhone 5”，而百吉生物目前所采用的全链条生产系统则被称作“iPhone 15”。凭借多年深耕行业的资源和经验积累，百吉生物将细胞治疗产品的整个生产工艺进行了更新，打造了集研发、制备、生产、质控等多个环节于一体的全链条生产体系。据介绍，目前，百吉生物拥有行业里自动化、国产化程度最高的生产车间，已实现可在单个房间内同时为六位患者制备产品，并在10天内交付。“由于可以不断迭代优化自身技术，因此我们的生产时间和成本都能得到大幅降低。”百吉生物首席财务官郑梓元告诉时代周报记者。研发投入大、生产成本高，也导致CGT产品的售价动辄在百万元上下，药物的可及性和可支付性降低成为不争的事实。在此背景下，降本增效被视作解决药企商业化困境，让更多患者受益的路径之一。得益于全链条系统，百吉生物的生产效率大幅提高，产品定价也存在更多的弹性空间。据郑梓元透露，百吉生物单例患者的生产成本甚至远低于印度相同产品的定价。今年3月21日下旬，《自然》期刊一篇文章指出，印度生物科技公司ImmunoACT被曝出开发的CAR-T疗法（NexCAR19）单次治疗费用仅3万~4万美元，折合人民币约20万~30万元。“国产细胞疗法未来肯定还有降价空间，这也是我们为什么坚持全链条生产，坚持不断迭代、优化的原因。”郑梓元对时代周报记者表示。2成为“少数派”专攻实体瘤，同时布局CAR-T、TCR-T、TIL三个赛道，且重仓First-in-class项目，百吉生物在业内是“少数派”的存在。在陈秩静看来，这既是企业独特性的体现，也是为了让资源利用最大化，降低营运风险。“做企业肯定要做独一无二的那个，百吉旗下的多条管线都是齐头并进的，这种情况下，我们投入的资金和人力只略高于专注单个赛道的企业，风险却减少很多。”陈秩静表示。新药研发九死一生，倘若只专注一条管线，一旦失败，药企面临的风险不言而喻。而百吉生物得益于稳步推进的多条管线，这方面的顾虑则少了许多。此外，员工的稳定性也是其能广泛布局的另一原因。据介绍，百吉生物在广州、新加坡两边都有稳定的员工配置，除了“新鲜血液”的加入，很少有员工流失。目前，行业普遍认为，以CAR-T为代表的CGT作为新兴治疗方式，市场前景广阔。弗若斯特沙利文的数据显示，预计到2025年，中国CGT市场规模将达到178.85亿元人民币，而全球市场规模将达到305.39亿美元。在未来十年，该领域有望成为“黄金赛道”。对于百吉生物的商业化未来，陈秩静也有明晰的规划。据其透露，公司产品预计将在2025年至2027年陆续推出市场。此外，百吉生物将独立完成产品的研发和生产，销售方面则将寻找合适的伙伴进行合作。“专人专事专攻，我们的强项是研发和生产。”陈秩静称，未来百吉生物的产品将采取License-out（对外授权）的方式与大药企合作，目前BD（商务拓展）工作正在推进中。这样做的优势是，百吉生物可以帮助合作者走通中美两边的注册批，直接供货，而不需要合作方再走一遍注册批和重新建厂。2021年12月，百吉生物免疫细胞药物商业化生产基地投试产，面积达到1万平方米，是中国华南地区规模最大的免疫细胞药物商业化生产基地。这无疑将给百吉生物的商业化产能提供有力支撑。即使是在资本寒冬，百吉生物亦收获了资本的青睐。郑梓元对时代周报记者透露，百吉生物自成立以来，步子一直迈得很稳，几乎每隔两年就会完成一轮融资，目前公司已经完成了四轮融资，正在进行第五轮融资。目前，百吉生物通过股权融资获得的资金主要用于核心产品研发和临床推进。据郑梓元介绍，百吉生物在当前四条产品管线都获得中美IND申报的情况下，累计花费在同行业中对比处于非常节省的，资金使用效率远高于同行。“我们要把每一分钱都花在刀刃上。”他表示。对于融资的态度，陈秩静强调，融资是在产品研发获得重要里程碑后水到渠成的事情，不要为了融资而融资。百吉生物在过往既没有因为市场处于高峰的时候就盲目推高估值，所以也没有在市场处于低谷的时候太过于被动。“目前，银行等金融机构总体上还是偏向于以保守的方式去做债权类融资，希望可以看到类似于美国成熟市场有部分银行等金融机构以创新金融产品支持创新药行业发展。”她表示。在采访过程中，农行广州某支行负责人表示，为了支持生物技术、芯片技术等前沿技术领域的科创企业高质量发展，目前金融机构也推出了许多与之匹配的创新支持项目，在研发生产、销售落地等环节为科创企业赋能。新药研发是一件风险性极高的事情。当被问及在创立百吉生物过程中，有没有一个特别困难或者是特别想要放弃的时刻时，陈秩静笑着说，“我每时每刻都有的。但做新药的话就是这样，再难你也要给自己‘打鸡血’。”“研发新药，对于一个没有盈利的企业来说，它在这个过程中很可能因为一点点风吹草动就覆没了。”为此，她强调合力才能共赢。“现在整个大环境并不友好，如何给创新型药企提供更多支持显得更为重要。外界不应只是以质疑的心态看待创新药企，而应集合业界的力量去支持这些创新药企，才能有新药的诞生。”她表示。【转载声明】本文转载自“时代周报”。关于同写意同写意论坛是中国新药研发行业权威的多元化交流平台，二十年来共举办会议论坛百余期。“同写意新药英才俱乐部”基于同写意论坛而成立，早已成为众多新药英才的精神家园和中国新药思想的重要发源地之一。同写意在北京、苏州、深圳、成都设立多个管理中心负责同写意活动的运营。尊享多重企业/机构会员特权 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