首个体内CRISPR基因编辑：一次治疗，重见光明

2024-05-20

基因疗法临床研究

2024年5月20日22岁的Olivia Cook从出生起就没完整地看过这个世界，她患有先天性黑蒙症（LCA），只有视觉中心有极小一部分模糊视野，就像透过一块装有磨砂玻璃的小洞，最终等待她的可能是完全失明。转机出现在几年前，Olivia参与了一项基因编辑治疗遗传性失明的试验，医生将用于改造致病基因的药物注射进她的视网膜。近日，《新英格兰医学杂志》发布了这项里程碑式的临床试验结果，包括Olivia在内，14名患者中11人出现了显著的视力改善。▲ 图片来源：NEJM“我可以看到蜡烛在身边闪烁，这是我一生中从未见过的东西。”Olivia在接受采访时称。这是全球首次尝试直接将CRISPR基因编辑疗法用于眼内注射，试验由美国哈佛大学医学院附属马萨诸塞眼耳科医院等机构合作开展。这项名为BRILLIANCE的 I/II 期临床研究结果显示，体内CRISPR基因编辑技术在遗传性失明患者中是安全的，并使11名（79%）患者的视力得到显著改善。“结果证明，基因编辑可以安全有效地治疗遗传性视网膜疾病。”麻省眼耳医院眼科遗传研究院Eric Pierce博士称。袁经理）LCA是一种早发的会导致视功能严重损害的遗传性视网膜疾病。多数患儿在出生时或出生不久即有严重的视力丧失，可伴有眼球震颤、瞳孔反射迟钝、畏光或夜盲等表现，通常6个月左右内发病，家长发现患儿眼球震颤、不能注视及斜视而到医院就诊，而在LCA有效治疗广泛开展之前，很多患儿在孩童时期就已经成为法定盲人。目前有27个基因与LCA相关，中国LCA患者常见的致病基因包括中心体蛋白290（CEP290）、鸟苷酸环化酶2D（GUCY2D）等。先天性黑蒙症10型（LCA10）最常见的致病突变是CEP290基因的IVS26位点突变，内含子26发生腺嘌呤至鸟嘌呤的点突变，其突变产生新的剪接供体位点，导致转录提前终止。由于CEP290基因的编码序列长达7.5kb，远超AAV病毒的包装能力（4.7kb），无法通过AAV递送正确编码的CEP290基因的方式来治疗。为克服这一局限，Editas Medicine开发了一种特异于CEP290 IVS26突变的基因编辑策略，使用AAV5载体通过视网膜下注射将编码金黄色葡萄球菌Cas9 (SaCas9)的DNA和CEP290特异性gRNA递送至感光细胞，通过双gRNA分别靶向突变内含子区域的上下游，直接将突变内含子区域整体删除或倒位，从而恢复CEP290基因的正常表达，巧妙避免了AAV病毒包装能力有限的局限。Editas Medicine的探索之路 2019年7月，Editas Medicine启动了CRISPR-Cas9基因编辑疗法EDIT-101治疗CEP290基因突变的LCA10的临床试验BRILLIANCE。基因编辑疗法EDIT-101旨在永久性去除CEP290 IVS26变异。BRILLIANCE临床试验入组了14名参与者，包括两名儿童，分别是10岁和14岁，其余12名参与者在17-63岁之间，他们都患有CEP290基因突变引起的LCA10。在该临床试验组，他们的一只眼睛中接受EDIT-101的单次注射治疗。这项临床试验主要终点是安全性，次要终点是治疗效果。结果显示，没有报告任何与治疗或注射给药相关的不良事件，也没有出现任何剂量限制性毒性反应。对于治疗效果，研究团队考察了四个指标：最佳矫正视力（BCVA）；使用全视野刺激测试（FST）检测到的视网膜灵敏度；视觉功能导航（VNC）和视觉相关的生活质量评分（VFQ）。 14名患者中，有11名（79%）在至少一个指标上显示出了改善，有6名（43%）在两个或更多指标上显示出了改善，有4名（29%）在BCVA方面实现了有临床意义的改善。有6名参与者在FST所衡量的锥体感光细胞（该细胞负责白天和中心视力）介导的视力方面实现了有临床意义的改善，其中5名至少在其他三个指标中的一个显示出改善。接受治疗后，有参与者分享可以看到自己的手机亮起、区分餐盘上的各种食物，以及通过看到小灯知道咖啡机正在工作。接受治疗后，有参与者分享可以看到自己的手机亮起、区分餐盘上的各种食物，以及通过看到小灯知道咖啡机正在工作。费城儿童医院和宾夕法尼亚大学谢伊眼科研究所的小儿眼科医生Tomas Aleman博士希望这项研究能为治疗患有类似疾病的年幼儿童铺平道路，并进一步改善视力。这项试验在治疗遗传病，特别是遗传性失明方面具有里程碑式的意义，它在基因扩增等传统治疗方法无法奏效时提供了重要的替代治疗方法。国内超20家企业布局眼科基因疗法探索随着2017年12月全球首个眼科基因疗法Luxturna在美国的成功上市，眼科基因治疗领域迎来了新的热潮。在中国，众多创新药企如纽福斯生物、朗信生物、嘉因生物、天泽云泰、康弘药业、中因科技、辉大基因、安龙生物、金唯科、本导基因、九天生物、方拓生物、鼎新基因、凌意生物、极目生物、星眸生物、目镜生物、纽伦捷生物、领诺医药、埃微路新、南京贝思奥、瑞风生物、因诺惟康、星明优健等积极布局，其中不少在研药物已经进入临床试验。纽福斯生物是中国首家专注于眼科疾病的基因治疗公司。2021年3月，纽福斯生物研发的中国首个临床阶段的眼科体内AAV基因治疗药物NR082（研发代码NFS-01，纽惟佳）获国家药监局批准开展药物注册临床试验，用于ND4线粒体基因突变引起的Leber遗传性视神经病变。纽福斯生物创始人李斌教授近日曾表示，“公司首款自主研发的1类创新药纽惟佳，正在全球开展多中心临床试验，在国内即将完成三期临床试验，预计于2025年在国内获批上市。”朗信生物旗下公司朗昇生物研发的LX101注射液，是国内首个针对先天性黑蒙症递交临床试验的基因疗法，于2022年4月获批临床试验。在研究者发起的临床研究中，LX101表现出良好的安全性和视力提高的疗效。此外，LX101用于治疗RPE65双等位基因突变相关的遗传性视网膜变性（IRD）RPE65双等位基因突变相关的遗传性视网膜变性（IRD）患者的临床试验申请获CDE批准。2023年1月19日，嘉因生物宣布，美国FDA已批准其新型基因疗法EXG102-031注射液的新药临床试验申请，用于治疗湿性年龄相关的黄斑变性。同年3月，该药的上述适应症在国内的临床试验申请获国家药监局受理。EXG102-031注射液只需要一针注射，就可在体内长期表达并有效治疗视网膜中异常血管形成和血液渗漏。中因科技的ZVS101e注射液是其与北京大学第三医院合作研发的基因替代治疗药物，也是国内外首个进入临床阶段的BCD（特殊类型的视网膜色素变性）基因治疗药物。该候选药物拟用于所有携带CYP4V2基因突变的BCD患者。2021年5月，该药针对BCD疾病适应症的临床试验启动，是全球首个针对BCD疾病展开临床试验的基因治疗。ZVS101e治疗BCD的 I/II 期注册性多中心临床研究，已经于2023年2月20日完成了首例患者入组。九天生物的眼科AAV基因治疗药物SKG0106眼内注射溶液的临床试验申请也于2023年10月获国家药监局批准，用于治疗新生血管性年龄相关性黄斑变性。SKG0106已于2023年6月获FDA批准开展治疗新生血管性年龄相关性黄斑变性全球 I/IIa 期临床试验，项目的全球临床试验已经启动。除了上述企业外，其他企业新药的研发也在不断推进，近年来越来越多的眼科基因疗法获批临床试验。于患者而言，基因治疗将为眼科疾病的治疗带来新希望。结语 “如果我能看得见，就能轻易的分辨白天黑夜；如果我能看得见，就能驾车带你到处遨游；如果我能看得见，生命也许完全不同。” 著名歌星林宥嘉的一首歌的歌词，“深情地”描绘了失明患者的渴望与不便。正是这份对光明的热切期盼，激励着新药研发行业不断前行。我们期待在科学技术的不断发展下，种种遗传性视网膜疾病导致失明的原因不断被探究出来，更多的创新疗法获得突破，给失明患者带来重见光明的希望。参考资料：1. 医学界 https://mp.weixin.qq.com/s/oNDfZ6d_hbcRNcjTTEvFpg2.https://www.biospace.com/article/releases/editas-medicine-announces-first-quarter-2024-results-and-business-updates/?keywords=BRILLIANCE3. 生物世界 https://mp.weixin.qq.com/s/UjQapIfNc5z0ncwzCL6XAA4. 医学新视点 https://mp.weixin.qq.com/s/AX0Fns5WRKBz4tboB9RTvw封面图来源：pixabay版权声明/免责声明本文为授权转载文章。本文仅作信息交流之目的，不提供任何商用、医用、投资用建议。文中图片、视频、字体、音乐等素材或为药时代购买的授权正版作品，或来自微信公共图片库，或取自公司官网/网络，部分素材根据CC0协议使用，版权归拥有者，药时代尽力注明来源。如有任何问题，请与我们联系。衷心感谢!药时代官方网站:www.drugtimes.cn联系方式:电话:13651980212微信:27674131邮箱:contact@drugtimes.cn毕井泉：加强国际合作，推动生物医药产业发展从中国引进产品后，这家公司裁员、砍管线再次证实 “万物皆可联” ！AOC正在冉冉升起......点击阅读原文，了解更多！