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国产双抗 ADC「杀疯了」
2024-03-22
·
交易
·
Insight数据库
抗体药物偶联物
引进/卖出
ASCO会议
临床3期
临床结果
国产双抗 ADC,一开局就杀疯了!去年 12 月,
百利天恒
将
BL-B01D1
以最高 84 亿美元授予
BMS
(其中首付款 8 亿美元),刷新国产 ADC 新药出海授权新纪录,引起行业沸腾。近日,
BL-B01D1
更是启动了第 2 项 III 期临床试验,大有拿下首款获批双抗 ADC 之势。继将多条双抗 ADC 管线授予
多玛医药
子公司
思道医药
后,今年 1 月
百奥赛图
又将同类首创
HER2
/
TROP2
双抗 ADC 的全球权益授予
Radiance Biopharma
。近日,
翰森制药
更是达成了一笔大额授权交易,斥资不超过 50 亿元与
普米斯生物
扩大战略合作关系,将后者的
EGFR
/cMet 双抗
HS
-20117/
PM1080
用于开发 ADC 产品。短短四个月,国产双抗 ADC 已达成多项 BD 合作,成为 ADC 领域的新风口,并爆发出极大的市场潜力。双抗 ADC 崛起双抗 ADC 为何如此火爆?这得从 ADC 药物的优势说起。ADC 药物由抗体药物、连接子和小分子毒素三部分偶联而成,独特性在于结合了靶向药精准疗效和化疗药物强杀伤力的双重优势,即利用抗体的靶向性,将药物精确地递送至目标细胞或组织,以提高疗效并降低副作用,因而有「魔法子弹」之称。ADC 药物成为时下热门赛道,得益于不同的药物结构设计可以影响多个关键属性,如靶向性、药物释放机制、药物抗体比(DAR 值)和旁观者效应。这种设计灵活性,使得 ADC 药物在针对多种不同类型的
癌症
和其他疾病时具有广泛的潜在应用价值。例如,
DS
-8201a(Enhertu)之所以能攻克
HER2 低表达乳腺癌
HER2
低表达乳腺癌适应症,拿下 ADC「药王」宝座,正是因为具备较高的旁观者效应。ADC 药物的更新迭代来自:德邦证券研报从药物类型看,ADC 药物可划分为单抗 ADC 和双抗 ADC。两者的区别,在于抗体药物部分的不同,其中单抗 ADC 采用单克隆抗体,双抗 ADC 采用双特异性抗体(结合两个靶标的抗体)/双表位抗体(在一个靶标上结合两个位点的抗体)。相较于单抗 ADC,双抗 ADC 特点在于具有两个抗原结合位点,可通过结合
肿瘤
细胞和免疫细胞,增强对
肿瘤
的杀伤力,而且在结合两种不同的细胞表位抗原后,可以降低脱靶等引起的副作用,同时双靶点能够阻断两种不同的信号通路从而增强细胞杀伤毒性,克服耐药性。以
百利天恒
的双抗 ADC 药物
BL-B01D1
为例。
BL-B01D1
是全球首款且目前唯一处于临床研究阶段的
EGFR
/
HER3
双抗 ADC,具备同类首创潜力,针对
EGFR
耐药
非小细胞肺癌
的有效性可能优于
第一三共
的
HER3
ADC 药物
HER3
-DXd(U3-1402)。
第一三共
在 2023 JSMO 上公布
HER3-DXd
HER3
-DXd 治疗
EGFR
激活突变 NSCLC 患者的 ORR 为 40.2%,DCR 为 78.4%。对比来看,
百利天恒
在 2023 ASCO 上公布
BL-B01D1
针对
EGFR
突变型 NSCLC 患者(既往接受过
EGFR
TKI 治疗)的 ORR 为 61.8%,DCR 为 91.2%;针对
EGFR
野生型 NSCLC 患者(既往接受过铂类化疗)的 ORR 为 40.5%,DCR 为 95.2%。ADC 药物针对
EGFR
耐药
NSCLC
有效性比对来自:国联证券研报
BMS
之所以高价引进
BL-B01D1
,不仅在于
小细胞肺癌
的治疗潜力,更是看中
BL-B01D1
的大药潜质,目前正在国内开展覆盖超 10 种
肿瘤
的临床研究。
BMS
估计,
BL-B01D1
或将于 2028 年在美国上市,预计首年销售峰值超 69 亿元。
百利天恒
vs
康宁杰瑞
:谁将拿下国产首款双抗 ADC?如前文所述,双抗 ADC 是在抗体药物部分采用双特异性抗体/双表位抗体,由此可划分为双表位 ADC 和双靶点 ADC(双特异性 ADC)两种药物类型。其中,双靶点 ADC 能够同时识别并结合两个不同的靶点,从而实现对多个信号通路的干预,有望克服单一靶点药物在某些情况下的局限性,且更全面地抑制
肿瘤
的生长和转移,同时降低对正常组织的毒副作用。目前,已进入临床阶段的双靶点 ADC,包括
百利天恒
BL-B01D1(
EGFR
/
HER3
双抗 ADC)、
康宁杰瑞
JSKN033
(
HER2
/
PD-L1
双抗 ADC)、
默克
M-1231
(MUCI/
EGFR
双抗 ADC)等。双表位 ADC 是针对同一靶点的不同表位进行设计,由于可能具有不同的生物学功能和亲和力,因此通过同时结合这些表位,可以更全面地调节靶点的功能。目前已进入临床阶段的双表位 ADC 管线,主要靶向成熟且热门的靶点
HER2
,典型的如
Zymeworks
的
HER2
双抗 ADC ZW49(
百济神州
已退回权益),另外也有 c-Met 双抗 ADC,如再生元
REGN5093
-M114。从全球在研双抗 ADC 管线分布看,双抗 ADC 或是中国药企领先海外药企的一个赛道。据
Insight
数据库显示,目前全球仅有 16 款双抗 ADC 进入临床阶段,且大部分来自中国药企。其中,
百利天恒
BL-B01D1 进度领先,已开展 2 项 III 期临床试验(分别针对
鼻咽癌
、
食管鳞癌
),而且还启动了 9 项 II 期临床试验,覆盖
NSCLC
、
乳腺癌
和
头颈部鳞状细胞癌
等多个癌种。全球进入临床阶段双抗 ADC来自:Insight 数据库网页版
康宁杰瑞
JSKN003
已开展针对
低表达乳腺癌
的 III 期临床试验,此前公布了积极的临床结果:相比
DS-8201a
DS
-8201a 安全性突出,有效性相似(非头对头)。根据
JSKN003
治疗
HER2
表达
晚期实体瘤
的 I 期临床研究的初步结果:在 30 例至少经过一次
肿瘤
评估患者中,ORR 为 46.7%,DCR 为 90.0%。其中
HER2
低表达
BC
患者的 ORR 为 40.0%,
HER2
高表达
BC
患者的 ORR 为 75.0%。此外,已进入临床研究阶段的国产双抗 ADC 管线,还包括
中国生物制药
子公司
正大天晴
的
TQB2102
(
HER2
双表位 ADC)、
轩竹生物
KM-501
(
HER2
双表位 ADC)等。过去,
HER2
双抗 ADC 曾是夺取国产首款双抗 ADC 的大热门,但因一些药企折戟后,热度出现下滑。如今,市场的聚光灯打在了
百利天恒
身上,就看
康宁杰瑞
能否成功逆袭,夺下国产首款双抗 ADC 的「宝座」。50 亿元重金布局,
翰森
为何看中
EGFR
/cMet 双抗 ADC?相比于「百康之战」,
翰森制药
砸重金布局的
EGFR
/cMet 双抗 ADC 也颇有看点。早在 2022 年,
翰森
就与
普米斯生物
达成战略合作,斥资超 14 亿元获得
普米斯
EGFR
/cMet 双抗 PM1080 在大中华区的开发和商业化权益。这起合作的目的,主要是为了开发
PM1080
单药和
翰森
三代
EGFR-TKI 阿美替尼
EGFR
-TKI 阿美替尼联用的临床价值,一是延长
阿美替尼
的生命周期,二是看中
EGFR
/cMet 双抗治疗
EGFR-TKI
EGFR
-TKI 耐药的巨大市场潜力。
EGFR
突变是多种
癌症
尤其是
非小细胞肺癌
中的重要驱动因素,在中国及亚洲
NSCLC
患者中,
EGFR
突变比例高达 30%-40%,远超欧美患者。
阿斯利康
研发的
奥希替尼
是第三代
EGFR-TKI
EGFR
-TKI 领域的「药王」,2023 年销售额高达约 58 亿美元。不过,由于第三代
EGFR-TKI
EGFR
-TKI 使用 1-2 年后会发生耐药,且治疗药物稀缺,存在极大未被满足的临床需求和市场潜力。根据中信证券研报测算,国内第三代
EGFR-TKI
EGFR
-TKI 耐药的晚期 NSCLC 患者总数近 8 万人,对应约 80 亿元市场规模,预计美国约有 1.42 万耐药患者,市场空间约 175 亿元。基于此,
强生
和
阿斯利康
展开了一场激战。
强生
的
Amivantamab
(
埃万妥单抗
)联合拉泽替尼(三代
EGFR-TKI
EGFR
-TKI)针对
奥希替尼
耐药患者显示出良好的治疗效果,已获 FDA 批准治疗
EGFR exon20ins 突变的局晚期或转移性非小细胞癌
EGFR
exon20ins 突变的局晚期或转移性非小细胞癌,是目前全球唯一获批上市的
EGFR
/
c-Met
双抗。
埃万妥单抗
临床数据积极来自:国联证券研报去年 10 月,
强生
向 FDA 递交了
埃万妥单抗
新适应症的上市申请,联合化疗治疗接受
奥希替尼
治疗期间或之后疾病进展的
EGFR
突变 NSCLC 患者。市场预测,仅这一项适应症的市场规模就有望超过 30 亿美元。此前
强生
更是在投资者日上高调宣布,
埃万妥单抗
在
肺部疾病
组合的销售峰值为 50 亿美元,在一线的市占率剑指 50%。作为
奥希替尼
的研发者,
阿斯利康
必然不会将巨大的市场蛋糕拱手让人,由此研发了有望克服耐药问题的
EGFR
/
c-Met
双抗 ADC,延长
奥希替尼
的生命周期。
AZD9592
便是
阿斯利康
重点推进的
EGFR
/
c-Met
双抗 ADC 管线,目前已处于临床 Ⅰ 期,同类产品中进度全球第一。根据此前公布的信息,
AZD9592
最低剂量 2mpk 治疗
EGFRm 非小细胞肺癌
的缓解率为 41%,且与
奥希替尼
联用还有望克服耐药问题。如此看来,
翰森制药
砸重金布局
EGFR
/cMet 双抗 ADC 的重要性就不言而喻了。结 语作为先行者的
百利天恒
、
康宁杰瑞
,正在努力争夺首款双抗 ADC 的「宝座」,
翰森制药
、
中国生物制药
等也抢滩布局。尽管当前在研的国产双抗 ADC 管线不多,却正在以新风口之势迅速崛起,而且瞄准的适应症市场潜力十足,显示出大药潜质。期待后续更多国产药企参与进来。参考文献:1. 各家公司的财报、公告、官网;2. 《20230918-医疗健康行业创新药前沿专题:拨云见日,稳步攻克第三代
EGFR
_TKI 耐药》,中信证券;3. 德邦证券、国联证券、中信建投证券、交银国际研报;封面来源:站酷海洛 Plus免责声明:本文为外部作者投稿,仅作信息分享,不代表 Insight 立场和观点,也不作治疗方案推荐和介绍。如有需求,请咨询和联系正规医疗机构。编辑:HebePR 稿对接:微信 insightxb投稿:微信 insightxb;邮箱 insight@dxy.cn多样化功能、可溯源数据……Insight 数据库网页版等你体验点击阅读原文,立刻解锁!
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机构
Johnson & Johnson
Zymeworks, Inc.
Bristol Myers Squibb Co.
[+17]
适应症
癌症
HER2低表达乳腺癌
非小细胞肺癌
[+7]
靶点
HER2
Trop-2
EGFR
[+5]
药物
伦康依隆妥单抗
PM-1080
德帕瑞妥单抗
[+12]
标准版
¥
16800
元/账号/年
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