JSKN-003/Envafolimab

▲点击图片，了解详情 作者：阿度菌 曾经的国产双抗双子星，似乎开始走在了不同的道路上。 近日，康宁杰瑞宣布旗下的HER2双抗ADC药物JSKN003获CDE批准开展一项Ⅲ期临床研究，用于对比研究者选择化疗治疗铂耐药复发性上皮性卵巢癌、原发性腹膜癌或输卵管癌。且JSKN033（ADC与PD-L1抑制剂的皮下复方制剂）治疗晚期转移性恶性实体瘤的中国Ⅰ/Ⅱ期临床研究已完成首例患者给药。 此前2024年9月，石药集团与江苏康宁杰瑞就JSKN003的中国内地开发及商业化签订独家授权许可协议。根据协议，康宁杰瑞将有权收取最高共计30.8亿元人民币的首付款和里程碑付款，以及JSKN003商业化后，产品销售净额两位数百分比的特许权使用费。 在近两年康宁杰瑞核心双抗产品KN046两次揭盲失败的重挫下，JSKN003的优异进展能否拯救搁浅的康宁杰瑞？ 1 也曾耀眼 耀眼的太阳会遮掩暗淡的星光。 2024年9月8日，康方生物宣布旗下第二款自研双抗依沃西（PD-1/VEGF）头对头击败默沙东K药，引发业内轰动。同月，康方旗下的国产首个双抗药物卡度尼利（PD-1/CTLA-4）第二项大适应症获批，为联合含氟尿嘧啶类和铂类药物化疗用于局部晚期不可切除或转移性胃或胃食管结合部（G/GEJ）腺癌患者的一线治疗。 这些重磅结果的诞生，不仅把康方生物推上了国产双抗一哥的王位，也似乎让人们逐渐遗忘曾经那个与康方生物并称国产双抗双子星的康宁杰瑞。 究竟发生了什么？ 2015年，为了迎上国内创新药的浪潮，江苏康宁杰瑞生物制药有限公司应运成立。 在精心运作下，康宁杰瑞的管线布局快速推进着。从管线来看，当时的三大核心药物KN046、KN026、KN035表现十分亮眼，2018年10月单月即宣告了三大药物的盛大降世。 2018年10月11日，康宁杰瑞宣布KN046（PD-L1–CTLA-4双特异性抗体）已在澳大利亚启动Ⅰ期临床试验，并获得中国NMPA临床批件，即将在中国开展试验。10月16日，康宁杰瑞宣布，KN026（HER2双特异性抗体）获得FDA批准开展美国临床试验，同时在中国完成第一例病人的给药。10月20日，康宁杰瑞与思路迪（北京）医药有限公司共同宣布，双方联合开发的新一代PD-L1抗体KN035进入临床后期开发阶段，其中针对胆管癌的III期临床试验和MSI-H实体瘤的II期临床试验已经在中国展开。 次年，基于市场对于三大药物的高度预期以及港股18A规则，康宁杰瑞迎来了上市的光辉时刻。 彼时，康宁杰瑞真的不负双抗之星的称号。 在对外合作方面，康宁杰瑞与思路迪医药及TRACON Pharmaceuticals签署协议，推进KN035在北美软组织肉瘤的临床开发与商业化。与赛诺菲达成合作，推进KN026与泰索帝联合治疗HER2阳性乳腺癌的临床试验，赛诺菲有权在临床里程碑达成后获得KN026独家许可。与石药集团签订KN026在中国内地的开发及商业化授权协议，交易金额为10亿元人民币及销售提成。 而临床推进方面，三大核心药物的推进也都十分顺利。 KN035成为全球首个皮下注射PD-L1抗体药物，适用于晚期实体瘤。KN026在晚期HER2阳性乳腺癌及胃癌/胃食管连接部癌患者中表现出良好初步疗效。KN046作为全球首创的肿瘤免疫双靶点治疗抗体，进入III期临床，完成首次中期分析，达到预设PFS终点。此外，KN046在多项临床试验中显示出生存获益优势，美国FDA批准其进入Ⅱ期临床，并授予胸腺上皮肿瘤孤儿药资格。 这段时节，康宁杰瑞无疑是耀眼的。 2 接连打击 即使在2022年6月，眼见康方生物的卡度尼利双抗反超进度，率先获含铂化疗治疗失败的复发或转移性宫颈癌附条件批准上市的时候，大家都没有怀疑过康宁杰瑞的未来。 毕竟彼时，康宁杰瑞公布2022年度业绩和最新进展时提到，2023年，KN046预期实现BLA双报。 但，天不遂人愿，一场股价地震拉开了揭盲失败对康宁杰瑞的接连打击。不探讨资金为何抢跑，但究其根本原因还是2023年5月19日康宁杰瑞公告其内部明星产品KN046治疗晚期鳞状NSCLC的三期临床临床试验未能成功完成揭盲。5月28日，康宁杰瑞发布公告，KN046治疗晚期胰腺导管腺癌的三期临床研究已经达到预设的死亡事件数，但OS结果未达到预设的统计终点。 爱与恨是一体两面的，曾经大家基于KN046的期待有多大，带来的反噬就有多大。接连失败导致康宁杰瑞股价距离巅峰值已经跌去超90%。 3 急速转向 继5月一众悲催消息的接踵而至下，康宁杰瑞股价持续低迷近3个月。彼时，康宁杰瑞陷入了困境，市场对其公司管理、管线、商业化的能力看空声纷扰不绝，康宁杰瑞亟需破局。 转折点似乎来自本文开头提到的，康宁杰瑞宣布已与石药集团达成的关于JSKN003（一种靶向HER2双表位ADC）超30亿总额的授权协议。 公告一经发布，康宁杰瑞第一个交易日大涨54%。在石药的认可下，市场逐渐回归理性，开始重新审视起康宁杰瑞的未来。 从资金面来看：据2024年半年报，康宁杰瑞上半年研发成本约1.95亿，收入方面包括药品销售及特权使用收入等合计约1.73亿，净利润约-0.45亿。目前账上现金及现金等价物11.40亿，短期借款1.70亿。 考虑到本次与石药签订协议后，短期会有4亿现金及中期患者入组里程碑3亿现金入账，资金层面，康宁杰瑞短中期理应不存在太大的问题。 从管线来看： 康宁杰瑞2024年中报核心管线图 来源：参考来源1 在寄予厚望的核心品种KN046两次折戟沉沙之后，市场对该药的预期已经降至冰点。 尽管在2024年9月8日，康宁杰瑞做出了澄清，说明揭盲失败可能是由于试验设计中，化疗组患者在化疗无效后，依然有机会接受其他PD-(L)1药物的后续治疗，导致对照组由化疗变成了化疗+其他PD-(L)1药物，后续将想办法排除这一影响，重新进行分析。 但这一逻辑其实也稍显无力，其一，PD-(L)1药物的充分开发，现实世界化疗失败后使用很难避免；其二，相较于此前作为首发双抗药物的时代，如今基于PD-(L)1的双抗类药物无论是数量还是质量都已经显著提高。想要诞生新的预期，必须得拿出超越当初的成绩。 再看KN035，作为全球第一款皮下注射的PD-L1抗体药物恩沃利单抗，此前被人们寄予厚望，但其表现可谓不温不火。目前PD-(L)1药物严重内卷，从全球来看，FDA目前已经批准超12个PD-(L)1产品，其中包括两款国产药物,君实生物的特瑞普利单抗与百济神州的替雷利珠单抗，分别于2023年10月与2024年3月获批。 从国内来看，截至2024年8月，国内已上市20个PD-(L)1产品，约50%为国产药物，竞争者众多。而KN035最引以为傲的皮下注射便捷性，似乎也并没有想象中那么受欢迎。皮下注射虽然具有便捷性，但相较于消费逻辑的口服VS注射GLP-1药物减肥适应症的商业逻辑来说，对于药物的竞争优势提升并没有太大的提升。毕竟，对癌症来说，更重要的是疗效。 因此，为了破局，建立未来新的预期，康宁杰瑞将管线核心已经转向双抗ADC，而JSKN003与JSKN016似乎已经替代KN046成为了康宁杰瑞新的预期支撑点。 JSKN003是一种靶向HER2的双表位抗体-药物偶联物（ADC），其通过糖基定点偶联技术，将拓酶抑制剂连接到抗HER2抗体KN026的N糖基化位点。JSKN003的双表位HER2靶向特性，使其具有更强的内吞诱导作用，从而在HER2表达的肿瘤中展现出更强的抗肿瘤活性。这意味着JSKN003不仅能够有效识别和结合HER2阳性的肿瘤细胞，还能通过双表位的作用增强其杀伤肿瘤的能力。 据公告，JSKN003目前正在澳大利亚进行I期临床研究，同时在中国进行II期和III期临床研究。这些研究旨在进一步评估JSKN003在HER2阳性肿瘤中的疗效和安全性。 根据医药魔方数据库，全球进入临床阶段的双抗ADC有19款，其中只有3款处于临床III期。康宁杰瑞的JSKNOO3进度TOP 3，获得石药的青睐不足为奇。 全球双抗ADC 来源：参考来源2 但从靶点来看，HER2靶点已经相对成熟，第一三共/阿斯利康开发的德曲妥珠单抗（Enhertu）、罗氏开发的恩美曲妥珠单抗（Kadcyla），2023年的年销售额分别为24.5亿美元、21.9亿美元，占据全球ADC药物销售额 TOP 2。 与百利天恒核心双抗ADC BL-B01D1是作为潜在的同类首创EGFR/HER3逻辑不同，百利天恒 BL-B01D1占据的是对新靶点HER3的补充性，瞄向的是耐药市场，有效就有预期。 而JSKN003作为基于成熟靶点HER2的双表位抗体-药物偶联物（ADC），要想真正建立自己的核心影响力，需要迈过的是Enhertu、Kadcyla这些重磅药物的优异药效。 根据 JSKN003 在 2024 年美国癌症研究协会上的数据公告的结果，在早期研究的非头对头试验中，JSKN003 的 HER2 高表达乳腺癌 ORR 为 75%，而 DS-8201 为 54.5%。同时对比 HER2 低表达乳腺癌，JSKN003 同样有效，ORR 为 40%，DS-8201 仅为 16.7%。整体比较下的疗效 JSKN003 做到了与德曲妥珠单抗接近的水平。而在安全性方面 JSKN003 则明显具有优势。比较 3 级及以上 TRAE发生率可以看 JSKN003 仅为 6.3%，而血液学毒性发生率为 3.1%。 预期向好，但如果想要像康方生物击败K药，百济神州泽布替尼击败艾伯维的伊布替尼那样一战成名，还需要尽快用头对头临床试验来证明。 至于JSKN016，康宁杰瑞通过靶向HER3与TROP2的双靶点开发 NSCLC 相关适应症的治疗，靶点上面新颖性十足，HER3 补充了TROP2 在信号转导通路中的局限性，而TROP2则覆盖了HER3表达较低但具有侵袭性的肿瘤类型。但目前还处于临床早期，还需要较长时间沉淀。 但不管怎么说，JSKN系列不仅成功让康宁杰瑞的管线层面的预期锚点从PD-(L)1药物转向为双抗ADC，也为其带来了新的可能性。 综上，康宁杰瑞已经成功转向，获得了新的成长预期与突破机会。但，紧迫感依旧十足。 毕竟，在时代的红利已经退却的时候，一众创新药企们如果无法尽快突破，获取属于自己的重磅优势品种，一定会从行业的潮头上坠落。 来源： 1、 各药企官网、财报 2、 创新肿瘤精准疗法先驱者，双抗ADC管线，东吴证券 关于贝壳社 贝壳社是国内领先的医健创新创业服务平台，为医健创业者提供全路径创业服务。通过产业空间运营、创业教育、投资孵化、数字化赋能、企业价值增长等服务体系，给医健创业企业提供产业空间、人才战略培养、投融资、产业生态资源、数字化转型等服务。同时，贝壳社布局澳洲，帮助国内生物医药企业加速走向海外；成立“泰格-泰珑-贝壳社企业经营服务中心”为企业成长提供全生命周期的增值服务，提高企业运营效率，加快企业成长发展。我们深度链接政府、科研院所、临床机构、投资机构、第三方服务商、CXO等行业资源，致力于赋能医疗健康创业公司成长，推动创新技术造福人类生命健康。 往 期 推 荐 1 生物类似药集采惊魂 2 惠民保，已走到2.0的边缘 _ 3 复星医药：能否踏上复兴征途？ _ *声明：本文仅为作者观点，不构成任何投资建议，且非治疗方案推荐。 投稿请添加小助手：bioclub666