手握“5+X”张王牌，最具预期差的创新药小王者

2023-08-18

财报临床3期医药出海

近日，上市药企海思科公布2023年中期报告：公司实现收入13.7亿元，同比增长9.81%；扣非归母净利润6811.48万元，同比增长33.35%。市场最为关注的环泊酚，2023年上半年销售收入约3.4亿元，同比2022年的1.29亿元增长163.57%（2022年全年4.35亿），目前已进入2400多家医院。据数据显示，截至2023年Q1，环泊酚在静脉麻醉市场占有率已由2022年Q1的2.33%上升到8.39%，其市场占有率已经超越中/长链丙泊酚的市场占有率。投资者如果仅仅看表观利润，完全无法了解作为国内首批转型创新药老牌药企海思科的核心价值，更多要从研发管线洞察公司价值。毫无疑问的是，未来2-3年将是海思科的成长加速期，同时公司进入创新药的收获之年。为何有此定论？一来公司的长效降糖创新药HSK-7653、镇痛创新药HSK-16149、渐冻症创新药利鲁唑口溶膜已经完成报产等待CDE批准上市并且镇痛重磅产品HSK-21542已经递交NDA，二来环泊酚正持续放量及今年海外三期临床完成，三来公司拥有大量潜力早期分子有望对外授权。抛开潜在的BD预期不谈，2024年公司大概率将有5个创新药在市销售，四款药整体的销售峰值有望突破70亿的水平。01两大镇痛新药组合商业化将近海思科针对围手术期创新药进行了深度布局，除了现有强劲放量的麻醉新药环泊酚外，具协同性的两款镇痛新药也即将商业化，分别为临床三期的HSK-21542和报产阶段HSK-16149。1、HSK21542：无论是从临床疗效、进度和开发策略角度看，HSK21542很可能将成为公司第二个重磅的品种。HSK21542是镇痛加止痒双重作用的外周选择性κ阿片受体激动剂，主要有两个适应症，一是术后镇痛，对标的是临床常见的芬太尼、地佐辛等阿片类镇痛药。由于21542是作用外周不进中枢，所以成瘾性风险低，也避免了中枢作用的副作用。同时不做用于Mu受体，避免了便秘的副作用；二是瘙痒适应症，对标的是纳呋拉啡，但是由于其能进中枢，中枢副作用不能避免，而21542不存在这些副作用。镇痛向来也是出大单品的领域，机理不明的地佐辛2019年国内销售额高达67.84亿元。另外，海思科管理层也指出：后续HSK21542和环泊酚会有很好的协同作用，预计上市后，上量速度比环泊酚快，市场空间会更大。2、HSK16149：其是潜在普瑞巴林的me-better药物，适应症为糖尿病周围神经痛（预计国内2100万病患）。辉瑞的普瑞巴林是首个FDA批准用于糖尿病周围神经病变和带状疱疹后神经痛的药物，也是当前最畅销的镇痛药之一，18年的销售业绩为50亿美元。试验数据表明，海思科的16149药效强于阳性对照药普瑞巴林，具备强效镇痛、长效镇痛、中枢副作用小等特点，可能对中至重度患者疗效更佳。当前国内对应糖尿病周围神经痛适应症的药物仍然缺位，普瑞巴林国内仅被批准用于治疗带状疱疹后遗神经痛、肌纤维痛以及癫痫部分性发作辅助治疗，预计HSK16149上市后因适应症差异化，将拥有良好的竞争格局。除了镇痛新药组合外，海思科已报产的长效降糖新药HSK-7653作为降糖双周制剂，亦大概率能成为公司的现金奶牛品种，国内销售峰值有望迫近10亿。02管线体系扎实，拥有差异化重磅产品海思科的的早期分子储备和新型药物创新平台十分丰富，一系列的临床后期和商业化品种之后，创新靶点包括近期在NASH适应症获得成功的THR-β靶点HSK31679、DPP1小分子抑制剂HSK31858等（均处于临床二期）。1、HSK31679（THR-β）甲状腺激素对细胞发育、生长和新陈代谢具有重要影响，甲状腺激素的作用由两种不同的甲状腺激素受体(TR)亚型介导，即THR-α和THR-β，THR-β在人体肝脏中高表达，能够调节脂代谢，降低LDL-C、甘油三酯和致动脉粥样硬化性脂蛋白。图片来源：公司官网中国高血脂症市场空间巨大，据中国高血压调查研究显示，2012—2015年中国≥35岁居民血脂异常总体患病率为34.7%，较2010年升高2～4倍，LDL-C水平升高已经成为中国心血管病的第三大归因危险因素，仅次于高血压和高钠饮食，严重危害着国人的心血管健康。HSK31679片是海思科自主研发的一种高选择性甲状腺激素β受体（THR-β）激动剂，拟用于治疗成人原发性高胆固醇血症。目前正在北京大学第一医院开展Ⅰ期临床试验，本次Ⅰ期临床试验是为评估HSK31679片在健康人和LDL-C升高受试者中单次给药和多次给药的安全性、耐受性、药代和药效动力学以及食物对药代动力学影响，预计入组96名患者，该试验已于2022年2月28日完成首例患者给药。目前，针对THR-β激动剂研发进度最快的是Madrigal公司开发的Resmetirom，目前正处于Ⅲ期注册临床阶段，用于治疗NASH。Madrigal于2022年1月31日公布了Ⅲ期临床初步数据，结果显示THR-β激动剂Resmetirom能够显着降低肝脏脂肪（MRIPDFF），并且显著降低了致动脉粥样硬化的脂质（包括LDL-C、ApoB和甘油三酯），同时安全性良好。Madrigal公布的结果是NASH领域首个Ⅲ期试验结果，同时也是THR-β靶点的首个Ⅲ期结果，证明了THR-β激动剂具有降低血脂和治疗NASH的作用。海思科开发的HSK31679在治疗高胆固醇血症的研发进度上处于国内第一的位置，随着中国社会的老龄化的不断加速和高胆固醇血症的年轻化，HSK31679有望在治疗原发性高胆固醇血症领域有一番作为。2、DPP1小分子抑制剂HSK31858非囊性纤维化支气管扩张症是一种慢性炎症性疾病，表现为支气管永久性扩张。患者的症状表现为持续的咳嗽和咳痰。支气管扩张炎症是嗜中性粒细胞主导的，当中性粒细胞激活时，会释放嗜中性粒细胞丝氨酸蛋白酶。中性粒细胞在骨髓中成熟期间，中性粒细胞丝氨酸蛋白酶（NSP）被二肽基肽酶1（DPP-1）通过去除N末端二肽激活，激活后的NSP被包裹进颗粒中，随嗜中性粒细胞进入循环系统。支气管扩张症的市场空间巨大。据不完全统计，我国7省市40岁以上居民患病率约为1.2%，且支气管扩张症患病率随年龄增加而增高，目前尚无针对支气管扩张的治疗药物，均为对症治疗以及处理并发症，约有170万-600万支气管扩张患者无法得到适合的治疗。HSK31858是海思科自主研发的一种口服、强效和高选择性的二肽基肽酶1（Dipeptidyl Peptidase 1,DPP1）抑制剂。HSK31858作为DPP1抑制剂，可通过抑制嗜中性粒细胞NSP酶的活化，来抑制嗜中性粒细胞的活化和向循环系统的释放。HSK31858目前正在广州医科大学附属第一医院开展II期临床试验，预计入组210患者，该试验将在全国25家研究中心同步开展，旨在评估不同剂量的HSK31858在非囊性纤维化支气管扩张（NCFBE）患者中的有效性及安全性。2022年12月8日海思科创新药HSK31858片Ⅱ期临床试验完成了首例受试者的入组和用药。目前针对DPP1小抑制剂研发进展最快的是Insmed开发的Brensocatib(INS1007)，用于治疗支气管扩张症，Brensocatib已被FDA授予了突破性药物资格。DPP1抑制剂治疗支气管扩张症已经证明被安全有效，2020年9月，Insmed公司宣布brensocatib治疗非囊性纤维化支气管扩张症（NCFBE）的2期临床研究WILLOW达到主要终点。试验结果发表于《新英格兰杂志》，结果显示与安慰剂相比，2种剂量（10mg和25mg）brensocatib显著延长了24周（6个月）治疗期间发生首次肺部加重的时间，在试验期间的任何时候，10mg组与安慰剂组相比加重风险降低了42%，25mg组与安慰剂组相比加重风险降低了38%。而且，与安慰剂相比，brensocatib也显著降低了肺部加重的发生率，此外，在24周治疗期间，痰液中的活性中性粒细胞弹性蛋白酶（NE）浓度与安慰剂相比呈剂量依赖性降低。图片来源：N Engl J Med.2020 Nov 26;383(22):2127-2137.海思科的HSK31858研发进度处于国内首位，从Insmed公司公布的结果来看，DPP1抑制剂治疗支气管扩张症具有非常大的潜力，同时国内支气管扩张症治疗存在着大量的未满足的需求，凭借着海思科优秀的临床能力，有望加速产品的获批上市，造福广大的患者。03PROTAC解决长期想象力问题Protac是小分子药物的一项颠覆性技术，海思科对其布局已久。作为第一家国内开启临床试验的公司，海思科已经对Protac技术进行了超过三年的探索，目标是开发针对肿瘤和自免疾病的Best-in-class、高选择性且口服有效的蛋白降解药物。目前已经开发了针对肿瘤、自免的FIC产品，拥有早期产品20多个、提交专利30余项。目前已有三款产品进度临床开发阶段，BTK-protac分子HSK-29116、EGFR-Protac分子HSK4011目前正在进行一期临床，雄激素剪接变异体降解剂HSK38008获批临床。1、HSK38008雄激素剪接变异体降解剂前列腺癌是全球男性发病率排第2位、死亡率排第5位的恶性肿瘤。在全世界范畴内，前列腺癌的发病数达到141万。在美国，前列腺癌的发病率已高于肺癌，成为危害男性健康肿瘤的首位肿瘤。图片来源：海创药业招股书全球市场研究和咨询机构Nova One Advisor的数据显示，2021年全球前列腺癌治疗市场规模估计为152亿美元，预计到2030年将增加到249亿美元。预计在2022年至2030年期间，将以9.4%的复合年增长率增长。前列腺癌细胞的生长具有特征性的雄激素依赖性，因此去除雄激素治疗是转移性前列腺癌的基础治疗手段。然而，长期使用雄激素剥夺疗法（ADT）治疗前列腺癌会不可避免地导致去势抵抗性前列腺癌（CRPC）的发生，因此，在进一步改善转移性去势抵抗性前列腺癌患者有效治疗方面，仍存在未满足的医疗需求。大量研究表明在CRPC中AR仍然是关键的致癌驱动因素。尽管已经有多代AR拮抗剂（如恩扎鲁胺）进入临床使用，但多种机制导致的抗雄激素耐药性在CRPC中依然会迅速出现。因此，迫切需要一种新的治疗方法来解决这一未被满足的临床需求。AR是一种核受体，主要分为三个功能域，包括内在无序的N端结构域NTD，高度保守的DNA结合结构域DBD，以及由铰链区相连的配体结合结构域LBD。其中，LBD区含有一个隐藏的口袋，该口袋被称为雄激素结合位点，也是现有AR拮抗剂的主要作用位点。抗雄激素治疗一段时间后，AR-LBD区会产生点突变和剪接变异，这是导致耐药的重要机制。图片源：J Med Chem.2022 Dec 22;65(24):16128-16154.目前最常见的剪接变异为雄激素受体变体7(AR-V7)，已有大量的研究证明AR-V7与前列腺癌的进展有着密切的关系，目前针对AR-V7进展最快的是瑞博生物开发ASO疗法的AZD5312，正处于Ⅱ期临床阶段，用于治疗去势抵抗性前列腺癌，当前并没有处在临床阶段的PROTAC疗法。HSK38008是公司自主研发的全球首个口服雄激素剪接变异体降解剂，用于前列腺癌的治疗。可通过蛋白酶体途径将雄激素受体剪接变异体降解，阻断雄激素受体信号通路的传递来达到治疗前列腺癌的目的。我们推测HSK38008可能为AR-V7靶点。2023年1月30日，HSK38008的临床试验申请获CDE受理，鉴于AR-V7靶点在前列腺癌中的重要作用和庞大的前列腺癌人群，未来HSK38008临床一旦成功，将能够很好的满足前列腺癌的治疗需求，价值极大。2、HSK29116国内第一个BTK-PROTAC BTK-PROTAC，直接上全球多中心临床BTK抑制剂的市场成长空间的广阔性已经被已有药物充分验证，强生的伊布替尼在2019年的销售峰值达到82.49亿美元，在全球10大肿瘤治疗药物榜排名前列。而利用Protac技术研制对BTK蛋白的降解策略，无疑是“降维打击”。海思科的HSK29116管线，具有双重抗肿瘤机制（蛋白抑制+蛋白降解），有望克服传统BTK抑制剂治疗B细胞淋巴瘤中耐药突变的问题。HSK29116启动的首项临床试验，为一项开放、非随机化、单臂、国际多中心Ⅰ期临床，主要研究者是江苏省人民医院/南京医科大学第一附属医院李建勇教授。试验目的是：评估HSK29116在复发或难治性（R/R）B细胞恶性肿瘤受试者中的安全性和耐受性，该研究计划在中国境内入组86人，国际入组126人。3、HSK40118国内首款EGFR-protac肺癌 EGFR-protac肺癌是世界上发病率和死亡率最高的恶性肿瘤，每年死亡人数可以达到140万至160万，占所有恶性肿瘤死亡人数的18%，具有高病发率、高死亡率的特点，尽管目前已有三代EGFR抑制剂获批上市，但耐药性问题还是难以克服。PROTAC技术在克服EGFR突变耐药性上具有极大优势，包括：①通过降解蛋白发挥更彻底的阻断EGFR的促癌功能，抗肿瘤作用可能更强；②发挥PROTAC的催化功能，用药剂量更低，作用时间更长；③克服传统EGFR抑制剂的耐药问题。目前，已经开发了多种EGFR的PROTAC降解剂，并且在临床前研究中表现出较好的治疗效果，海思科开发的HSK40118是国内首款获批临床的EGFR-protac EGFR-protac，已经在今年3月底入组首例患者。结语：在国内，很难想象一个Biotech有如此丰富和扎实的管线梯队体系，无论是在短期商业化、中长期潜力挖掘都充满想象力，但海思科作为传统转创新的药企做到了这一点。未来，如果公司能够一步步兑现旗下管线预期，那么未来的国内Big Pharam，将有海思科一席。来源 | 瞪羚社（药智网获取授权转载）撰稿 | 遥帆责任编辑 | 八角声明：本文系药智网转载内容，图片、文字版权归原作者所有，转载目的在于传递更多信息，并不代表本平台观点。如涉及作品内容、版权和其它问题，请在本平台留言，我们将在第一时间删除。商务合作 | 王存星 19922864877（同微信）阅读原文，是受欢迎的文章哦