一文带你认识非小细胞肺癌

2022-10-26

免疫疗法抗体小分子药物细胞疗法放射疗法

肺癌是最常见的肿瘤疾病，全世界每年有超过200万例病例和近180万人死亡，其中大约85%的肺癌患者被诊断为非小细胞肺癌(NSCLC)，肺腺癌(LUAD)和肺鳞状细胞癌(LUSC)是NSCLC最常见的亚型。过去的20年中，NSCLC的治疗已从经验性使用细胞毒性药物发展为通过靶向疾病特定分子亚型的耐受性及效果更好的方案。这种改善主要得益于基因组学分析和靶向疗法的开展。在本期内容中，我们介绍了为NSCLC开发的突破性免疫疗法，并提供一些正在进行或已完成的临床试验的信息，以及未来NSCLC治疗的发展方向。01NSCLC概述肺癌（LC）分为小细胞肺癌（SCLC）和非小细胞肺癌（NSCLC）。NSCLC比SCLC更常见，并且包括多种类型，例如肺腺癌(LUAD)、肺鳞状细胞癌(LUSC)、大细胞癌等。其中，LUAD约占40%，LUSC约占25-30%，是NSCLC 中最为常见的类型。LUAD主要起源于支气管粘膜上皮，少数起源于大支气管的粘液腺，是在非吸烟者中最常见的肺癌类型，在女性中比在男性中更常见，并且比其他类型的肺癌更容易发生在年轻人中。LUSC起源于排列在肺气道内部的细胞，与患者吸烟史有关，经常在肺部中央区域的主支气管中发现。肺癌的临床结果与癌症分期直接相关。I期肺癌患者的5年生存率为68.4%，而IV期肺癌的患者的5年生存率仅为5.8%。I期、II期患者以及IIIA期NSCLC患者的治疗标准是手术切除。大多数 III 期 NSCLC 患者由于个人选择、肿瘤负荷或不适合手术治疗而被认为无法切除，通常采用化学疗法和放射疗法的多模式治疗。转移性NSCLC的治疗目标是改善或维持生活质量，并延长总生存期，治疗选择通常包括化疗、靶向治疗和免疫治疗。目前NSCLC治疗的重要干预靶点主要包括：1)EGFR,获批药物包括吉非替尼、阿法替尼、奥西替尼等；2)ALK，获批药物包括克唑替尼、艾乐替尼等；3）HER2，获批药物包括T-DM1、阿法替尼、曲妥珠单抗等；4）ROS1，获批药物包括克唑替尼、恩曲替尼等；5）BRAF，获批药物包括达拉非尼、维莫非尼等；6）MET，获批药物包括曲美替尼、卡马替尼等；7）RET，获批药物包括塞尔帕替尼等；8）NTRK，获批药物包括拉罗替尼、恩曲替尼等。此外，还有DDR2、FGFR1、KRAS等靶点与NSCLC的发生发展密切相关，相关药物研究目前还处于初级阶段。图1 非小细胞肺癌亚型特征鉴定02NSCLC免疫疗法的进展靶向治疗和精准免疫治疗的组合 2017年免疫检查点抑制剂（ICI）帕博利珠单抗（抗PD-1）加入铂基一线化疗，预示着免疫化疗联合治疗的时代到来。免疫化疗联合治疗方案现在广泛适用于没有EGFR、ALK或其他驱动因素改变的晚期或转移性NSCLC。这种疗法可使16%的鳞癌晚期NSCLC患者和15%的非鳞癌晚期NSCLC患者存活5年或更长时间。但遗憾的是，目前转移性NSCLC患者的中位生存期（OS）仍小于3年。一般来说，EGFR，ALK和ROS1突变的NSCLC由于缺乏肿瘤浸润淋巴细胞疗法（TIL）和相对较低的肿瘤突变负荷（TMB）往往对ICI治疗无反应。靶向VEGF受体的小分子(如lenvatinib)也可能增强ICIs的活性，或使肿瘤重新对ICIs敏感。II期临床试验数据初步显示，将VEGFR抑制剂添加到ICI中，可以利用与VEGFR抑制相关的免疫调节活性和血管正常化。肿瘤内皮屏障的正常化增强了T细胞的浸润和血管功能提高了了ICIs的疗效，在NSCLCs中具有良好的抗肿瘤活性。目前VEGFR抑制剂+ICI的NSCLC组合疗法的临床试验仍在进行中 (NCT04471428和NCT03906071)。新辅助治疗的应用十多年前一项综合分析证实，术后以顺铂为基础的化疗显著提高了NSCLC患者的生存率，开创了辅助化疗的时代。辅助化疗主要用于术后的辅助治疗,以减少癌细胞复发的机率，特别是对可手术的II期和III期NSCLC患者。新辅助治疗是指在手术前前所做的一系列治疗，目的是使肿块缩小、及早杀灭看不见的转移细胞，以利于后续治疗。新辅助治疗背景下的ICI治疗具有使T和B细胞能够接触到全部肿瘤抗原的潜在优势。在可切除肿瘤的IB-IIIA期NSCLC患者中，纳武单抗联合化疗的新辅助治疗方案与单独化疗相比，明显改善了患者的病理症状。图2 非小细胞肺癌的分子图谱耐药机制 ICI作为非小细胞肺癌的治疗方法的引入，使人们重新关注肿瘤耐药的外部因素。目前已经确定了三种主要的ICIs继发性免疫逃逸机制：1.基因突变诱导免疫抑制微环境；2. MHC I或B2M表达缺失等导致肿瘤细胞抗原呈递被抑制，阻碍适应性免疫系统的鉴别功能；3. 通过T细胞衰竭而产生。在对ICI的治疗产生耐药性时，肿瘤重新活检是重新确定治疗方案的关键。由于耐药机制的复杂性和异质性，未来最好的方法将是在可治愈的情况下进行早期干预，或在前期采用合理的个性化组合方法，尽可能多地杀死肿瘤细胞。图3 肿瘤细胞对ICI耐药的主要机制03未来发展趋势“雨伞试验”可将不同的靶点检测在同一时间里完成，然后根据不同的靶基因分配不同的精准靶药物。第一项NSCLC“雨伞试验”是10年前完成的BATTLE研究，建立了个性化NSCLC临床试验的新范式。正在进行的“雨伞试验”包括美国国家癌症研究所（NCI）创建的Lung-MAP（S1400）试验，旨在建立生物标志物筛选和靶向治疗方案快速评估的基础策略；迄今为止规模最大的肺癌“雨伞试验”是英国“国家肺癌矩阵试验”(NLMT)，这项试验入组的近300名患者，按照28个基因检测panel的结果被分入不同亚组，针对性地接受靶向治疗。试验中的部分患者，治疗的客观缓解率突破了60%。针对非小细胞肺癌中高表达抗原的新型ADC的开发，可以用于指导细胞毒性靶向治疗。此外，针对NSCLC相关抗原和免疫细胞靶点(如CD3、PD-L1和CD47)的双功能抗体也在研究中。埃万妥单抗是第一种EGFR/MET双特异性单克隆抗体，在一项针对EGFR外显子插入突变的NSCLC的1期研究中显示出鼓舞人心的疗效。这为下一代双功能生物制剂克服基因突变导致的的免疫逃逸铺平了道路，也为分子靶向和化疗的组合提供了依据(NCT04538664)。总结在过去的十年中，NSCLC的治疗方法发生了巨大的变化。分子谱和免疫原性检测使得患者治疗方案的选择更加个性化。各种新疗法的出现提高了疗效和安全性，正在不断改善患者的长期生存率。主要参考文献 1. Bray Freddie,Ferlay Jacques,Soerjomataram Isabelle et al. Global cancer statistics 2018: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries.[J] .CA Cancer J Clin, 2018, 68: 394-424.2. Relli Valeria,Trerotola Marco,Guerra Emanuela et al. Abandoning the Notion of Non-Small Cell Lung Cancer.[J] .Trends Mol Med, 2019, 25: 585-594.3. Wang Meina,Herbst Roy S,Boshoff Chris,Toward personalized treatment approaches for non-small-cell lung cancer.[J] .Nat Med, 2021, 27: 1345-1356.4. Ahern Elizabeth,Solomon Ben J,Hui Rina et al. Neoadjuvant immunotherapy for non-small cell lung cancer: right drugs, right patient, right time?[J] .J Immunother Cancer, 2021, 9: undefined.5. Kim Edward S,Herbst Roy S,Wistuba Ignacio I et al. The BATTLE trial: personalizing therapy for lung cancer.[J] .Cancer Discov, 2011, 1: 44-53.6. Herbst Roy S,Gandara David R,Hirsch Fred R et al. Lung Master Protocol (Lung-MAP)-A Biomarker-Driven Protocol for Accelerating Development of Therapies for Squamous Cell Lung Cancer: SWOG S1400.[J] .Clin Cancer Res, 2015, 21: 1514-24.7. Middleton Gary,Fletcher Peter,Popat Sanjay et al. Publisher Correction: The National Lung Matrix Trial of personalized therapy in lung cancer.[J] .Nature, 2020, 585: E21.扫码加入BiG生物创新社读者交流群，分享、交流纯粹的行业知识，非诚勿扰！BiGScientific Driven, Making Impact!创新生态丨医药论坛丨行业分析媒体公关丨BiG Webinar联系我们商务：Max 18662346610媒体：Kathy 17621909690