Selpercatinib

抗体药物在肿瘤治疗中的应用是过去25年医学领域最重大的突破之一。本文基于《Six events that shaped antibody approvals in oncology》的核心内容，系统梳理了六大关键事件的历史背景、科学原理、临床意义及未来影响，并结合最新研究进展进行深度扩展，全面解析抗体药物在肿瘤学中的发展脉络。01利妥昔单抗(Rituximab)：开启靶向免疫治疗的先河1. 历史背景与科学突破20世纪90年代前，肿瘤治疗主要依赖广谱细胞毒性药物，这些药物虽有一定疗效，但毒副作用显著。1975年杂交瘤技术的发明(Köhler & Milstein)实现了小鼠单克隆抗体的规模化生产。随后，嵌合抗体技术通过将小鼠抗体可变区与人恒定区融合，解决了免疫原性问题。1994年，IDEC Pharmaceuticals(后被Genentech收购)开发的抗CD20嵌合抗体IDEC-C2B8(后命名为利妥昔单抗)在B细胞淋巴瘤临床试验中展现出显著疗效，并于1997年获FDA批准。2. 作用机制与临床意义CD20是B细胞表面标志物，利妥昔单抗通过抗体依赖的细胞毒性(ADCC)和补体依赖的细胞毒性(CDC)清除恶性B细胞(成熟B细胞如恶变，产生慢性淋巴细胞白血病CLL、成熟B细胞急性白血病B-AL以及其他非霍奇金淋巴瘤)。其批准标志着肿瘤治疗从“无差别杀伤”转向“精准靶向”，开创了免疫治疗的新纪元。后续研究发现，利妥昔单抗还可通过诱导细胞凋亡和抑制B细胞信号通路发挥作用。3. 市场影响与后续发展利妥昔单抗上市后迅速成为全球最畅销药物之一，2019年销售额超60亿美元。其成功推动了CD20靶向药物的多样化发展，目前已有8款CD20靶向抗体(如奥法木单抗、奥妥珠单抗)获批，涵盖单抗、双抗及ADC等不同形式。此外，CD20靶向疗法还被拓展至自身免疫性疾病(如类风湿性关节炎、肉芽肿性多血管炎、显微镜下多血管炎、寻常性天疱疮)，体现了跨学科创新的潜力。4. 未来方向针对CD20的下一代药物正在开发中，例如：·增强型抗体：通过Fc段工程化(如糖基化修饰)提升ADCC效应。·双特异性抗体：如CD20×CD3双抗(Epcoritamab)，通过激活T细胞增强抗肿瘤活性。02曲妥珠单抗(Trastuzumab)：实体瘤靶向治疗的里程碑1. 历史背景与科学突破1987年，Slamon等发现HER2基因在25%乳腺癌患者中过表达。Genentech团队利用杂交瘤技术开发了鼠源抗体muMAb4D5，并通过人源化改造将其转化为曲妥珠单抗。尽管早期因对HER2靶向性缺乏信心而面临开发停滞，但在临床医生和患者倡导组织的推动下，曲妥珠单抗于1998年获FDA批准。2. 机制与临床突破曲妥珠单抗通过阻断HER2二聚化抑制肿瘤增殖信号，并诱导ADCC效应。关键临床试验显示，联合化疗可使HER2阳性转移性乳腺癌患者生存期显著延长。后续研究进一步证实其在胃癌、卵巢癌等实体瘤中的疗效。3. 经济与科研影响曲妥珠单抗2019年销售额超70亿美元，并催生了多款HER2靶向药物，包括：·抗体药物偶联物(ADC)：如T-DM1(2013年获批)和T-DXd(2019年获批)，后者因新型连接子技术(GGFG四肽)和高活性拓扑异构酶I抑制剂(DXd)显著提升疗效。·双特异性抗体：如Zanidatamab(HER2×HER2双抗)，通过结合不同表位增强信号阻断。4. 未来挑战与创新·低HER2表达肿瘤：新型ADC(如T-DXd)已获批用于HER2低表达乳腺癌。·耐药机制：针对HER2突变(如L755S)的第三代抗体(MCLA-128)正在临床试验中(NCT02912949)。03吉妥珠单抗奥佐米星(Gemtuzumab Ozogamicin)：ADC技术的奠基者1.历史背景与技术突破急性髓系白血病(AML)传统化疗预后极差，尤其是老年患者。CD33作为AML细胞表面标志物，成为理想靶点。Wyeth Laboratories将抗CD33抗体与卡奇霉素(Calicheamicin，一种强效DNA断裂剂)结合，通过酸可裂解连接子(如肼键)构建首个ADC药物GO。2.临床波折与重生GO于2000年获加速批准，但因III期试验(SWOG S0106)未能显示生存获益且毒性显著，于2010年撤市。后续研究通过剂量优化(分次给药)和联合化疗方案(如ALFA-0701试验)重新证实其疗效，并于2017年重新获批。3. ADC技术的演进GO的兴衰推动了ADC技术的三大核心改进：·连接子技术：从酸敏感型(GO)到酶切型(如Seagen的mc-VC-PABC)，再到新型四肽连接子(如Daiichi Sankyo的GGFG)，显著提升稳定性与毒素释放效率。·毒素升级：从卡奇霉素(GO)、微管抑制剂(如MMAE)到拓扑异构酶抑制剂(如DXd)，毒性更低且抗癌谱更广。·靶点扩展：从血液肿瘤(CD33、CD30)到实体瘤(HER2、TROP2)，目前全球已有14款ADC获批。4.市场前景与挑战2026年ADC市场规模预计达164亿美元，但挑战仍存：·耐药性：靶点下调(如HER2丢失)和毒素泵出机制(如ABCB1过表达)是主要障碍。·新型载荷：STING激动剂、TLR激动剂等免疫调节剂正在探索中。04贝林妥欧单抗(Blinatumomab)：双特异性抗体的革命1. 历史背景与科学突破传统单抗无法直接激活T细胞，而双特异性抗体通过同时结合肿瘤抗原(如CD19)和T细胞受体(CD3)实现T细胞重定向。Micromet公司开发的BiTE(双特异性T细胞衔接器)平台采用单链抗体(scFv)串联结构，解决了传统双抗易聚合的问题，贝林妥欧单抗(CD19×CD3)于2014年获FDA批准用于复发/难治性ALL。2. 临床优势与挑战贝林妥欧单抗的疗效源于其超低EC50(pM级)，但需连续静脉输注且易引发细胞因子释放综合征(CRS)。最新进展包括：·半衰期延长：通过Fc融合(如Mosunetuzumab)或白蛋白结合域改造实现每周给药。·皮下制剂：如Epcoritamab(CD20×CD3双抗)的皮下注射剂型已获批。3. 双抗技术的多样化·结构创新：Triomab(IgG-like)、DART(二硫键稳定)、Duobody(Fab-arm交换)等平台推动双抗设计。·靶点组合：从血液肿瘤(CD3×CD20)到实体瘤(CD3×EGFR、CD3×PSMA)，覆盖更广适应症。4. 经济与临床前景双抗市场规模预计2027年达37亿美元，超越CAR-T细胞疗法，但需解决T细胞耗竭和肿瘤微环境抑制等问题。05伊匹木单抗(Ipilimumab)：免疫检查点抑制剂的曙光1. 历史背景与科学突破CTLA-4作为T细胞抑制受体，其阻断可增强抗肿瘤免疫应答，James Allison团队在小鼠模型中证实抗CTLA-4抗体可诱导肿瘤消退。Medarex开发的完全人源化抗体Ipilimumab在经历多次试验失败后，最终于2011年获批用于黑色素瘤。2. 临床意义与局限性Ipilimumab是首个显示生存获益的免疫检查点抑制剂，但其应答率仅约10%-15%，且易引发免疫相关不良事件(irAEs)。联合治疗(如Ipilimumab+Nivolumab)显著提升疗效，但毒性叠加。3. 检查点抑制剂的扩展·PD-1/PD-L1通路：Nivolumab(2014)、Pembrolizumab(2014)等药物覆盖肺癌、肾癌等多癌种。·新型靶点：LAG-3(Relatlimab)、TIGIT(Tiragolumab)等正在临床试验中，但多数未达预期。4. 未来方向·双特异性检查点抑制剂：如Ivonescimab(PD-1×VEGF双抗)在肺癌中显示优效性(Phase III HARMONi-2试验)。·生物标志物驱动：通过TMB、PD-L1表达等筛选优势人群。06帕博利珠单抗(Pembrolizumab)：组织不可知疗法的典范1. 生物标志物驱动的突破2017年，FDA基于KEYNOTE-158试验批准帕博利珠单抗用于所有微卫星不稳定性高(MSI-H)或错配修复缺陷(dMMR)实体瘤，成为首个“组织不可知”药物。这一决策标志着肿瘤治疗从“以器官为中心”转向“以基因为中心”。2. 科学机制与临床拓展MSI-H/dMMR肿瘤因高突变负荷产生大量新抗原，使其对PD-1阻断高度敏感。后续研究进一步扩展至其他生物标志物，如NTRK融合(Larotrectinib)、RET融合(Selpercatinib)等。3. 市场主导与竞争格局帕博利珠单抗2025年销售额预计达310亿美元，占据PD-1市场半壁江山。但其专利悬崖临近，生物类似药(如Keytruda Biosimilars)的竞争将重塑市场。4. 未来趋势·泛癌种靶点：HER2(T-DXd)、TROP2(Sacituzumab Govitecan)等ADC正在申请组织不可知适应症。·联合疗法：PD-1抑制剂与放疗、表观遗传药物等的组合试验正在进行。07抗体药物发展的未来方向1. 新型抗体格式·IgM抗体：IGM Biosciences的CD20×CD3 IgM双抗(IGM-2323)因多价结合提升疗效。·纳米抗体：Camelid来源的单域抗体(如Ablynx的Ozoralizumab)凭借小尺寸穿透实体瘤。·抗体模拟物：Affibody、DARPin等非IgG结构提供更低成本和更高稳定性。2. 多特异性抗体·三特异性抗体：如CD19×CD20×CD3三抗可预防抗原逃逸。·免疫细胞协同：CD3×CD28双抗增强T细胞共刺激信号。3. TCR模拟抗体靶向MHC-肽复合物(如Immunocore的Tebentafusp)突破传统抗体仅靶向膜蛋白的限制，拓展至细胞内抗原。4. 新型ADC技术·载荷创新：蛋白降解剂(PROTAC-ADC)、STING激动剂等新型毒素进入临床。·位点特异性偶联：通过工程化半胱氨酸(Thiomab)或酶催化实现均质化ADC。5. 替代给药途径·皮下注射：Atezolizumab、Rituximab的皮下制剂已获批，缩短给药时间。·口服抗体：基于纳米颗粒或自注射装置的技术正在开发。原文链接Six events that shaped antibody approvals in oncology. Front. Immunol. 2025, 16:1533796. doi: 10.3389/fimmu.2025.1533796.推文用于传递知识，如因版权等有疑问，请于本文刊发30日内联系医药速览。原创内容未经授权，禁止转载至其他平台。有问题可发邮件至yong_wang@pku.edu.cn获取更多信息。©2021 医药速览 保留所有权利往期链接“小小疫苗”养成记 | 医药公司管线盘点 人人学懂免疫学| 人人学懂免疫学（语音版）综述文章解读 | 文献略读 | 医学科普|医药前沿笔记PROTAC技术| 抗体药物| 抗体药物偶联-ADC核酸疫苗 | CAR技术| 化学生物学温馨提示医药速览公众号目前已经有近12个交流群（好学，有趣且奔波于医药圈人才聚集于此）。进群加作者微信（yiyaoxueshu666）或者扫描公众号二维码添加作者，备注“姓名/昵称-企业/高校-具体研究领域/专业”，此群仅为科研交流群，非诚勿扰。简单操作即可星标⭐️医药速览，第一时间收到我们的推送①点击标题下方“医药速览”  ②至右上角“...”  ③点击“设为星标

“点击蓝字 关注我们信达生物玛仕度肽第二项头对头司美格鲁肽临床研究：在中国超重或肥胖合并脂肪肝受试者中的III期临床研究GLORY-3完成首例受试者给药 PPS 2025年5月16日，美国旧金山和中国苏州——信达生物制药集团（香港联交所股票代码：01801），一家致力于研发、生产和销售用于治疗肿瘤、自免、代谢、眼科等重大疾病领域创新药物的生物制药公司，宣布：胰高血糖素（GCG）/胰高血糖素样肽-1（GLP-1）双受体激动剂玛仕度肽在中国超重或肥胖合并代谢相关脂肪性肝病（MAFLD）的受试者中的一项III期临床研究（GLORY-3）完成首例受试者给药。该研究是一项在中国超重或肥胖合并MAFLD受试者中比较玛仕度肽与司美格鲁肽有效性和安全性的多中心、随机、开放标签的III期临床研究（NCT06884293）。该研究计划入组约470例超重或肥胖（BMI≥27 kg/m2）合并代谢功能障碍相关性脂肪性肝病（MAFLD）受试者，按1:1的比例随机分配至玛仕度肽9 mg组或司美格鲁肽2.4 mg组。研究的主要终点是第48周时磁共振质子密度脂肪分数（MRI-PDFF）评估肝脏脂肪含量较基线百分比变化及第48周时体重较基线的百分比变化。在一项中国肥胖受试者（BMI≥30 kg/m2）中开展的II期研究(NCT04904913)结果显示，在给药48周后，玛仕度肽9 mg组体重降幅相较安慰剂组的差值达−18.6%，平均变化值与安慰剂组的差值达−17.8 kg；玛仕度肽 9 mg组中51.2%的受试者体重较基线下降15%以上，34.9%的受试者体重较基线下降20%以上。在基线肝脏脂肪含量（由MRI-PDFF测量）超过5%的受试者中，玛仕度肽9 mg组治疗24周后肝脏脂肪含量较基线平均百分比下降73.3%，该降幅在48周延长治疗期得以维持。提示玛仕度肽可有效降低超重或肥胖受试者的体重及肝脏脂肪，为超重或肥胖合并MAFLD的患者带来获益。该项研究的主要研究者、北京医院郭立新教授表示：“代谢功能障碍相关性脂肪性肝病（MAFLD）是全球最常见的慢性肝病，且已经取代病毒性肝炎成为中国第一大慢性肝病。肥胖是MAFLD的危险因素之一，中国肥胖人群MAFLD患病率为81.8%[1]。GLP-1类药物如司美格鲁肽已被最新的《中国肥胖患者长期体重管理和药物临床应用指南》推荐可用于肥胖合并MAFLD的治疗。作为GCG/GLP-1双受体激动剂，玛仕度肽9mg在超重或肥胖人群中减重疗效强劲，且因其对GCG受体的额外激动作用，可使肝脏脂肪含量和肝酶水平大幅降低，可为受试者带来更显著的肝脏获益。GLORY-3将在超重或肥胖合并MAFLD的受试者中比较玛仕度肽9mg和司美格鲁肽2.4mg的疗效和安全性，这也是第一个在这类患者人群对比GCG/GLP-1双受体激动剂和GLP-1单靶点药物的临床研究。我将与GLORY-3的研究者们一起同心协力推进和高质量完成此项研究，在获得高质量的临床证据的同时，为中国超重或肥胖合并MAFLD的人群提供更优的治疗选择。”信达生物制药集团临床开发高级副总裁钱镭博士表示：“玛仕度肽作为GCG/ GLP-1双受体激动剂，相较于GLP-1单受体激动剂药物，激动GCG受体可促进脂肪分解和脂肪酸氧化，并带来一系列代谢综合获益。在中国肥胖受试者中开展的II期研究中，基线肝脏脂肪含量超过5%的受试者接受玛仕度肽9 mg组治疗24周后其肝脏脂肪含量即可较基线平均百分比下降73.3%，初步证明了玛仕度肽降低肝脏脂肪含量的疗效。我非常有信心玛仕度肽在GLORY-3研究中会继续在前期研究中的强大减重及改善肝脏代谢等临床指标，为超重或肥胖且合并MAFLD的患者带来全面的代谢获益和更优的治疗选择。”关于肥胖中国是全球超重和肥胖人口最多的国家，且呈现逐渐上升趋势[2]。肥胖可以导致一系列并发症或者相关疾病，进而影响预期寿命或者导致生活质量下降。在较为严重的肥胖患者中，心血管疾病、糖尿病和某些肿瘤的发生率及死亡率明显上升。2019年超重和肥胖导致的死亡在慢性非传染性疾病相关死亡中占比11.1%，相比1990年的5.7%显著增加[3]。肥胖症是需要长期治疗的慢性疾病，目前缺乏长期有效且安全的治疗手段。生活方式干预是超重或肥胖者的首选和基础治疗手段，但是仍有相当一部分患者由于种种原因不能达到期望的减重目标，需用药物辅助减重。传统减肥药减重效果有限，且存在安全性问题，对疗效更好且安全的减肥疗法的需求尚未得到满足。关于代谢相关脂肪肝病（MAFLD）MAFLD是全球最常见的慢性肝病，全球MAFLD总体患病率估计为32.4%，且患病率逐年升高。肥胖作为MAFLD的危险因素之一，全球肥胖人群中的MAFLD患病率达到75.3%。在中国，MAFLD且已经取代病毒性肝炎成为中国第一大慢性肝病。中国肥胖人群MAFLD患病率为81.8%[1]。同时，中国MAFLD年发病率在正常人群或肥胖人群中均为全球最高。MAFLD治疗目标包括减少体质量和腰围、改善胰岛素抵抗、防治代谢相关综合征、逆转纤维化等等，与肥胖患者的治疗原则存在相似之处。对于超重或肥胖合并MAFLD的患者，在生活方式干预的基础上辅以药物治疗是实现有效减重、改善合并症以及提高生活质量的优选方案。关于玛仕度肽（IBI362）玛仕度肽（IBI362）是信达生物与礼来制药共同推进的一款胰高血糖素（GCG）/胰高血糖素样肽-1（GLP-1）双受体激动剂。作为一种哺乳动物胃泌酸调节素（OXM）类似物，玛仕度肽除了通过激动GLP-1R促进胰岛素分泌、降低血糖和减轻体重外，还可通过激动GCGR增加能量消耗增强减重疗效，同时改善肝脏脂肪代谢。玛仕度肽已在多项临床研究中展现出优秀的减重和降糖疗效，以及降低腰围、血脂、血压、血尿酸、肝酶及肝脏脂肪含量，以及改善胰岛素敏感性，带来多重代谢获益。玛仕度肽当前共有两项NDA获NMPA受理审评，包括：用于成人肥胖或超重患者的长期体重控制；用于成人2型糖尿病患者的血糖控制。玛仕度肽当前共开展了六项III期临床研究，包括：在中国超重或肥胖受试者中开展的III期临床研究（GLORY-1）；在中国中重度肥胖受试者中开展的III期临床研究（GLORY-2）；在中国超重或肥胖合并MAFLD受试者中开展的对比玛仕度肽和司美格鲁肽的III期临床研究（GLORY-3）;在初治的中国2型糖尿病受试者中开展的III期临床研究（DREAMS-1）；在口服药物治疗血糖控制不佳的中国2型糖尿病受试者中开展的对比玛仕度肽和度拉糖肽的III期临床研究（DREAMS-2）；在中国2型糖尿病合并肥胖的受试者中开展的对比玛仕度肽和司美格鲁肽的III期临床研究（DREAMS-3）。其中，GLORY-1、DREAMS-1和DREAMS-2研究均已达成终点。此外，玛仕度肽的多项新临床研究计划启动，其中包括治疗青少年肥胖和阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）的两项III期临床研究，以及治疗代谢相关脂肪性肝炎（MASH）、射血分数保留心力衰竭（HFpEF）等新临床研究。关于信达生物“始于信，达于行”，开发出老百姓用得起的高质量生物药，是信达生物的使命和目标。信达生物成立于2011年，致力于研发、生产和销售肿瘤、自身免疫、代谢、眼科等重大疾病领域的创新药物，让信达生物的工作惠及更多的生命。公司已有15个产品获得批准上市，它们分别是信迪利单抗注射液（达伯舒®），贝伐珠单抗注射液（达攸同®），阿达木单抗注射液（苏立信®），利妥昔单抗注射液（达伯华®），佩米替尼片（达伯坦®），奥雷巴替尼片（耐立克®）， 雷莫西尤单抗注射液（希冉择®），塞普替尼胶囊（睿妥®），伊基奥仑赛注射液（福可苏®），托莱西单抗注射液（信必乐®），氟泽雷塞片（达伯特®），匹妥布替尼片(捷帕力®)，己二酸他雷替尼胶囊（达伯乐®），利厄替尼片（奥壹新®）和替妥尤单抗N01注射液（信必敏®）。目前，同时还有3个品种在NMPA审评中，4个新药分子进入III期或关键性临床研究，另外还有15个新药品种已进入临床研究。公司已与礼来、罗氏、赛诺菲、Adimab、Incyte和MD Anderson 癌症中心等国际合作方达成30多项战略合作。信达生物在不断自研创新药物、谋求自身发展的同时，秉承经济建设以人民为中心的发展思想。多年来，始终心怀科学善念，坚守“以患者为中心”，心系患者并关注患者家庭，积极履行社会责任。公司陆续发起、参与了多项药品公益援助项目，让越来越多的患者能够得益于生命科学的进步，买得到、用得起高质量的生物药。截至目前，信达生物患者援助项目已惠及20余万普通患者，药物捐赠总价值36亿元人民币。信达生物希望和大家一起努力，提高中国生物制药产业的发展水平，以满足百姓用药可及性和人民对生命健康美好愿望的追求。参考文献：[1] Chen K, Shen Z, Gu W, Lyu Z, Qi X, Mu Y, Ning Y; Meinian Investigator Group. Prevalence of obesity and associated complications in China: A cross-sectional, real-world study in 15.8 million adults. Diabetes Obes Metab. 2023 Nov;25(11):3390-3399.[2] Pan XF, Wang L, Pan A. Epidemiology and determinants of obesity in China. Lancet Diabetes Endocrinol 2021; 9: 373–92.3Institute for Health Metrics and Evaluation. Global Health Data Exchange. GBD results tool.http://ghdx.healthdata.org/gbd-resultstool (accessed Jan 10, 2021).文章来源：信达生物美编排版：陈鑫茹文章审核：隋艾蓉 陈鑫茹 罗琪【免责声明】以上内容来源于互联网，不代表本平台立场或观点；如有侵犯作者著作权，请及时与我们联系（Tel：025-83271227，或直接在微信平台留言），我们将及时更正或删除。《药学进展》杂志由教育部主管、中国药科大学主办，中国科技核心期刊（中国科技论文统计源期刊）。刊物以反映药学科研领域的新方法、新成果、新进展、新趋势为宗旨，以综述、评述、行业发展报告为特色，以药学学科进展、技术进展、新药研发各环节技术信息为重点，是一本专注于医药科技前沿与产业动态的专业媒体。《药学进展》注重内容策划、加强组稿约稿、深度挖掘、分析药学信息资源、在药学学科进展、科研思路方法、靶点机制探讨、新药研发报告、临床用药分析、国际医药前沿等方面初具特色；特别是医药信息内容以科学前沿与国家战略需求相合，更加突出前瞻性、权威性、时效性、新颖性、系统性、实战性。根据最新统计数据，刊物篇均下载率连续三年蝉联我国医药期刊榜首，复合影响因子1.216，具有较高的影响力。《药学进展》编委会由国家重大专项化学药总师陈凯先院士担任主编，编委由新药研发技术链政府监管部门、高校科研院所、制药企业、临床医院、CRO、金融资本及知识产权相关机构近两百位极具影响力的专家组成。联系《药学进展》↓↓↓编辑部官网：pps.cpu.edu.cn；邮箱：yxjz@163.com；电话：025-83271227。欢迎投稿、订阅！往期推荐聚焦“兴药为民·2023生物医药创新融合发展大会”“兴药为民·2023生物医药创新融合发展大会”盛大启幕！院士专家齐聚杭城，绘就生物医药前沿赛道新蓝图“兴药强刊”青年学者论坛暨《药学进展》第二届青年编委会议成功召开“兴药为民·2023生物医药创新融合发展大会”路演专场圆满收官！校企合作新旅程已启航我知道你在看哟