Fujian Medical University

4月1日，厦门大学/福建医科大学/中南大学合作共同在期刊《Cell Reports》上发表了题为“Hypoxia-induced PRMT1 methylates HIF2β to promote breast tumorigenesis via enhancing glycolytic gene transcription”的研究论文，本研究中，通过转录组分析，研究人员发现 PRMT1 是乳腺癌细胞在低氧条件下缺氧诱导因子 1α（HIF1α）的直接靶点。反过来，PRMT1 增强了 HIF1α 驱动的糖酵解基因的表达。遗传和药理学抑制 PRMT1 可抑制 HIF2β 甲基化、HIF1α/HIF2β 异二聚体形成、染色质结合、糖酵解基因表达、乳酸生成以及乳腺癌细胞的恶性行为。此外，用 PRMT1 抑制剂 iPRMT1 与 HIF1α/P300 相互作用抑制剂甲萘醌联合治疗，在抑制乳腺肿瘤生长方面表现出协同作用。在临床上，与相邻正常组织相比，乳腺肿瘤中 PRMT1 及其介导的 HIF2β 甲基化显著升高。总之，本研究结果揭示了 PRMT1 介导的精氨酸甲基化在糖酵解基因表达、代谢重编程和乳腺肿瘤生长中的关键作用。 4月1日，厦门大学/福建医科大学/中南大学合作共同在期刊《Cell Reports》上发表了题为“Hypoxia-induced PRMT1 methylates HIF2β to promote breast tumorigenesis via enhancing glycolytic gene transcription”的研究论文，本研究中，通过转录组分析，研究人员发现 PRMT1 是乳腺癌细胞在低氧条件下缺氧诱导因子 1α（HIF1α）的直接靶点。反过来，PRMT1 增强了 HIF1α 驱动的糖酵解基因的表达。遗传和药理学抑制 PRMT1 可抑制 HIF2β 甲基化、HIF1α/HIF2β 异二聚体形成、染色质结合、糖酵解基因表达、乳酸生成以及乳腺癌细胞的恶性行为。此外，用 PRMT1 抑制剂 iPRMT1 与 HIF1α/P300 相互作用抑制剂甲萘醌联合治疗，在抑制乳腺肿瘤生长方面表现出协同作用。在临床上，与相邻正常组织相比，乳腺肿瘤中 PRMT1 及其介导的 HIF2β 甲基化显著升高。 总之，本研究结果揭示了 PRMT1 介导的精氨酸甲基化在糖酵解基因表达、代谢重编程和乳腺肿瘤生长中的关键作用。 https://www-cell-com.libproxy1.nus.edu.sg/cell-reports/fulltext/S2211-1247(25)00258-X https://www-cell-com.libproxy1.nus.edu.sg/cell-reports/fulltext/S2211-1247(25)00258-X 研究背景 研究背景 01 01 乳腺癌是全球最常见的恶性肿瘤，在女性中发病率和死亡率均居首位。根据雌激素受体、孕激素受体和人表皮生长因子受体 - 2（HER2）的表达情况，乳腺癌可分为四种分子亚型：管腔 A 型、管腔 B 型、HER2 阳性型和三阴性乳腺癌。目前的治疗方法包括手术、靶向治疗、激素治疗和放疗，但这些方法存在局限性，尤其是对于转移性和复发性病例。因此，寻找新的治疗靶点和药物对于改善乳腺癌治疗效果至关重要。 乳腺癌是全球最常见的恶性肿瘤，在女性中发病率和死亡率均居首位。根据雌激素受体、孕激素受体和人表皮生长因子受体 - 2（HER2）的表达情况，乳腺癌可分为四种分子亚型：管腔 A 型、管腔 B 型、HER2 阳性型和三阴性乳腺癌。目前的治疗方法包括手术、靶向治疗、激素治疗和放疗，但这些方法存在局限性，尤其是对于转移性和复发性病例。因此，寻找新的治疗靶点和药物对于改善乳腺癌治疗效果至关重要。 氧气对于葡萄糖和脂肪酸分解以生成三磷酸腺苷（ATP）至关重要。低氧症是一种氧含量降低的状况，与心血管疾病、肺部疾病和癌症有关。长期低氧会导致细胞死亡。它调节血管生成、糖酵解、细胞凋亡和酸碱平衡等过程，促进肿瘤进展、转移、免疫逃逸和治疗耐药，这些都与不良的癌症预后相关。 氧气对于葡萄糖和脂肪酸分解以生成三磷酸腺苷（ATP）至关重要。低氧症是一种氧含量降低的状况，与心血管疾病、肺部疾病和癌症有关。长期低氧会导致细胞死亡。它调节血管生成、糖酵解、细胞凋亡和酸碱平衡等过程，促进肿瘤进展、转移、免疫逃逸和治疗耐药，这些都与不良的癌症预后相关。 PRMT1 是乳腺癌细胞在低氧条件下 HIF1α 的直接靶点 PRMT1 是乳腺癌细胞在低氧条件下 HIF1α 的直接靶点 02 02 为了探究低氧诱导基因转录中的表观遗传调控，研究人员对正常氧和低氧条件下培养的 MCF7 细胞进行了转录组分析。标志性分析表明，低氧诱导的基因在低氧、糖酵解和氧化磷酸化通路中富集，而受抑制的基因则参与了干扰素反应和 IL6/JAK/STAT3 信号传导。值得注意的是，在低氧条件下，包括写入器、擦除器和读取器在内的 14 种表观遗传调节因子上调（倍数变化≥1.5）。其中，有 8 个基因在乳腺肿瘤组织中的表达高于正常组织，且 7 个基因（EEF1AKMT4、JMJD6、PKM、CDK1、HDAC3、PRMT1 和 PRDM12）的高表达预示着乳腺癌患者的不良预后。研究人员重点关注了 PRMT1，其在低氧条件下上调，这一点通过 RT-qPCR 和免疫印迹得到了验证。HIF1α 敲低后，PRMT1 的表达显著降低，并且发现 HIF1α 在低氧反应中与 PRMT1 启动子结合，表明 PRMT1 是 HIF1α 的直接靶点。这些结果表明 PRMT1 在低氧诱导的基因转录中起着关键作用。 为了探究低氧诱导基因转录中的表观遗传调控，研究人员对正常氧和低氧条件下培养的 MCF7 细胞进行了转录组分析。标志性分析表明，低氧诱导的基因在低氧、糖酵解和氧化磷酸化通路中富集，而受抑制的基因则参与了干扰素反应和 IL6/JAK/STAT3 信号传导。值得注意的是，在低氧条件下，包括写入器、擦除器和读取器在内的 14 种表观遗传调节因子上调（倍数变化≥1.5）。其中，有 8 个基因在乳腺肿瘤组织中的表达高于正常组织，且 7 个基因（EEF1AKMT4、JMJD6、PKM、CDK1、HDAC3、PRMT1 和 PRDM12）的高表达预示着乳腺癌患者的不良预后。研究人员重点关注了 PRMT1，其在低氧条件下上调，这一点通过 RT-qPCR 和免疫印迹得到了验证。HIF1α 敲低后，PRMT1 的表达显著降低，并且发现 HIF1α 在低氧反应中与 PRMT1 启动子结合，表明 PRMT1 是 HIF1α 的直接靶点。这些结果表明 PRMT1 在低氧诱导的基因转录中起着关键作用。 PRMT1 是乳腺癌细胞在低氧条件下 HIF1α 的直接靶点 PRMT1 是乳腺癌细胞在低氧条件下 HIF1α 的直接靶点 结语 结语 03 03 总之，本研究揭示了 PRMT1 甲基化 HIF2β 以促进 HIF1α/HIF2β 异二聚体形成、糖酵解相关基因的转录激活、乳酸生成以及乳腺癌细胞生长，这表明 PRMT1 可能成为乳腺癌治疗的潜在药物靶点。单独使用 iPRMT1 或与 HIF1α 抑制剂联合使用来靶向 PRMT1 对抑制乳腺肿瘤生长有效，这具有很大的临床应用潜力。（转化医学网360zhyx.com） 总之，本研究揭示了 PRMT1 甲基化 HIF2β 以促进 HIF1α/HIF2β 异二聚体形成、糖酵解相关基因的转录激活、乳酸生成以及乳腺癌细胞生长，这表明 PRMT1 可能成为乳腺癌治疗的潜在药物靶点。单独使用 iPRMT1 或与 HIF1α 抑制剂联合使用来靶向 PRMT1 对抑制乳腺肿瘤生长有效，这具有很大的临床应用潜力。（转化医学网360zhyx.com） 参考资料： 参考资料： https://www-cell-com.libproxy1.nus.edu.sg/cell-reports/fulltext/S2211-1247(25)00258-X https://www-cell-com.libproxy1.nus.edu.sg/cell-reports/fulltext/S2211-1247(25)00258-X 【关于投稿】 【关于投稿】 转化医学网（360zhyx.com）是转化医学核心门户，旨在推动基础研究、临床诊疗和产业的发展，核心内容涵盖组学、检验、免疫、肿瘤、心血管、糖尿病等。如您有最新的研究内容发表，欢迎联系我们进行免费报道（公众号菜单栏-在线客服联系），我们的理念：内容创造价值，转化铸就未来！ 转化医学网（360zhyx.com）是转化医学核心门户，旨在推动基础研究、临床诊疗和产业的发展，核心内容涵盖组学、检验、免疫、肿瘤、心血管、糖尿病等。如您有最新的研究内容发表，欢迎联系我们进行免费报道（公众号菜单栏-在线客服联系），我们的理念：内容创造价值，转化铸就未来！ 转化医学网（360zhyx.com）发布的文章旨在介绍前沿医学研究进展，不能作为治疗方案使用；如需获得健康指导，请至正规医院就诊。 转化医学网（360zhyx.com）发布的文章旨在介绍前沿医学研究进展，不能作为治疗方案使用；如需获得健康指导，请至正规医院就诊。 责任声明：本稿件如有错误之处，敬请联系转化医学网客服进行修改事宜！ 责任声明：本稿件如有错误之处，敬请联系转化医学网客服进行修改事宜！ 微信号：zhuanhuayixue 微信号：zhuanhuayixue

▎药明康德内容团队编辑   N-甲基-ᴅ-天冬氨酸（NMDA）受体是一类存在于突触上的离子型谷氨酸门控通道家族，广泛参与神经发育、突触可塑性、学习记忆、认知及情绪等高级脑功能调控，被视为学习和记忆的关键“分子开关”。作为突触可塑性的关键分子，NMDA受体的功能受镁离子（Mg2+）的电压依赖性阻断与电压非依赖的变构调控，但具体分子机制长期未明。 2025年2月25日，在一篇发表于《神经元》（Neuron）的研究论文中，中国科学院脑科学与智能技术卓越创新中心（神经科学研究所）竺淑佳团队系统揭示了Mg2+在NMDA受体中的多重作用机制，发现存在3个独立的Mg2+结合位点：其中，位点Ⅰ通过配位键与Mg2+结合，负责经典的电压依赖性阻断功能；位点Ⅱ和Ⅲ分别介导Mg2+的变构增强与抑制作用。 该工作揭示了Mg2+在NMDA受体中的多重调控机制，诠释了Mg2+阻断和Ca2+通透的差异性分子机制，为理解NMDA受体在兴奋性突触传递中的功能，以及其在突触可塑性中的作用提供了新的视角。 Mg2+是神经系统中一种重要的二价阳离子，广泛参与神经发育、突触可塑性以及体内稳态的维持。Mg2+最为人熟知的功能之一是作为NMDA受体的电压依赖性阻断剂。具体而言，在静息膜电位下，Mg2+会结合NMDA受体并阻断其电流；当膜电位去极化时，这种阻断作用会被解除。这种双信号协同调控机制，使NMDA受体在突触前神经递质释放与突触后去极化同步发生时才被激活，进而触发Ca2+依赖的胞内信号级联反应。这一特性奠定了NMDA受体在学习记忆、长时程增强及神经发育中的核心地位。 然而，由于Mg2+离子半径小，冷冻电镜的分辨率不足以清晰捕捉其结合位点。Mg2+在NMDA受体中的具体结合位点及其调控机制，以及Mg2+阻断而Ca2+通透的结构基础，一直未得到全面解析。 在最新研究中，竺淑佳团队首先利用双电极电压钳技术，记录了在爪蟾卵母细胞上表达的NMDA受体，并记录电流-电压特性曲线。在负电压下，Mg2+对GluN1-N2A和GluN1-N2B两种NMDA受体亚型的阻断作用具有相似的亲和力；然而在正电压下，Mg2+仅对GluN1-N2B受体的外向电流表现出显著性的增强作用。这一结果与90年代中期在培养的神经元和脑片电生理记录中观察到的现象一致，即在去极化膜电位下，Mg2+显著增强了NMDA受体介导的外向电流。 ▲NMDA受体在突触传递中的功能与镁离子作用机制。A) 谷氨酸能突触传递的示意图。B) AMPA和NMDA受体介导的EPSC成分（摘自Hansen et al., 2018）。C) 谷氨酸激活受体的I-V curve（摘自Nowak et al., 1984）。D) 电压依赖性Mg2+对GluN1-N2A和GluN1-N2B亚型的不同作用。（图片来源：研究团队提供） 为了进一步明确Mg2+调控GluN1-N2B的结构机制，研究团队纯化了人源的GluN1-N2B受体蛋白，并分别解析了在Mg2+或在二价离子螯合剂EDTA存在下的高分辨率三维结构。通过结构比较、点突变和电生理功能验证，研究团队鉴定出3个不同的Mg2+结合位点。 具体而言，位点Ⅰ位于GluN1-N2B受体的选择性过滤器处，在天冬酰胺环的侧链与Mg2+形成配位键，介导了电压依赖性阻断效应。位点Ⅱ和位点Ⅲ位于GluN2B亚基的N端结构域上的不同口袋。其中，位点Ⅱ由三个酸性残基组成，当这些残基同时突变时，GluN2B特异性Mg2+增强作用完全消失；而位点Ⅲ与Zn2+结合口袋重叠，该位点的突变进一步提高了Mg2+的增强作用，证明该位点参与了变构抑制作用。 ▲Mg2+调控NMDA受体门控的分子机制。A）Mg2+结合的人源GluN1-GluN2B受体三维结构。B) Mg2+不同作用位点的功能验证。在负电压下，位点Ⅰ点突变显著减弱Mg2+的电压依赖性阻断效应。在正电压下，位点Ⅱ位点突变消除了GluN2B特异性的Mg2+增强效应；位点Ⅲ位点突变进一步提高Mg2+增强作用。（图片来源：研究团队提供） 此外，研究团队通过分子动力学模拟揭示了Mg2+和Ca2+与NMDA受体残基相互作用的差异。在3次独立的模拟中，Mg2+始终与天冬酰胺残基形成稳定的相互作用，而Ca2+由于范德华力半径更大，主要与水分子形成配位键。这种差异导致Ca2+无法像Mg2+一样在天冬酰胺环形成的空间内紧密结合，从而为NMDA受体中对Mg2+阻断和Ca2+通透的选择性差异提供了新的认识。 综上所述，研究团队通过整合单颗粒冷冻电镜、电压钳记录和分子动力学模拟等技术，揭示了Mg2+在NMDA受体中的多样化调控机制，阐明了GluN1-N2B受体通道对胞外Mg2+浓度的复杂响应特性。这一研究不仅深化了对Mg2+在NMDA受体中作用的理解，还为揭示其在突触可塑性中的关键调控机制提供了全方位的见解。 ▲Mg2+作用于GluN1-N2B受体的示意图。位点Ⅰ位于TMD区域内选择性滤器的顶端，在静息膜电位下通道被Mg2+阻断。这种阻断在膜去极化时得到解除，从而允许Ca2+流入神经元。位点Ⅱ和位点Ⅲ分别位于GluN2B-NTD的两侧，位点Ⅱ参与GluN2B-NTD驱动的变构增强，而位点Ⅲ参与变构抑制作用。（图片来源：研究团队提供） 中国科学院脑智卓越中心和福建医科大学陈万金教授联合培养的博士生黄雪晶、中国科学院脑智卓越中心博士生孙小乐和深势科技王沁蕊为该论文共同第一作者。脑智卓越中心的张继林博士参与课题的初期设计，深势科技的温翰博士参与了分子动力学模拟工作。该工作获得了国家科技创新2030计划、国家自然科学基金、上海分院青攀人才计划和中国科学院青年交叉团队等项目资助。 封面图来源：123RF 参考资料： [1] X.J. Huang, X.L. Sun, Q.R. Wang, et al., Structural insights into the diverse actions of magnesium on NMDA receptors. Neuron (2025). DOI: 10.1016/j.neuron.2025.01.021 本文来自药明康德内容微信团队，欢迎转发到朋友圈，谢绝转载到其他平台。如有开设白名单需求，请在“学术经纬”公众号主页回复“转载”获取转载须知。其他合作需求，请联系wuxi_media@wuxiapptec.com。 免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。 更多推荐 点个“在看”再走吧~

【导读】 在一项多中心的 II 期研究中，阿特珠单抗联合贝伐珠单抗在晚期黏膜黑色素瘤中显示出良好的疗效。本报告更新了 3 年生存结果，并进行了多组学分析以确定潜在的反应生物标志物。 1月5日，天津医科大学/北京大学/福建医科大学研究人员合作共同在期刊《Clinical And Translational Medicine》上发表了研究论文，题为“Atezolizumab plus bevacizumab in patients with unresectable or metastatic mucosal melanoma: 3-year survival update and multi-omics analysis”，本研究中，研究人员通过分析证实了阿特珠单抗联合贝伐珠单抗在晚期黏膜黑色素瘤患者中的持续疗效。炎症细胞浸润和血管生成状态与治疗响应相关。此外，上部黏膜黑色素瘤和 NRAS 突变似乎是免疫检查点抑制剂和抗血管生成联合治疗反应的良好预测指标。 靶向 SMAD2 和 p38 MAPK 通路可能进一步改善黏膜黑色素瘤的预后。 https://onlinelibrary-wiley-com.libproxy1.nus.edu.sg/doi/full/10.1002/ctm2.70169 背景信息 01 黏膜黑色素瘤是一种侵袭性黑色素瘤亚型，常见的原发部位包括鼻腔和口腔、胃肠道和泌尿道以及妇科组织。在白种人群中，黏膜黑色素瘤仅占所有黑色素瘤病例的约 1.3%，但在所有黑色素瘤病例中占比约 25%。黏膜黑色素瘤的病因和发病机制尚不明确。与皮肤黑色素瘤相比，黏膜黑色素瘤具有明显不同的基因组特征，其突变负荷显著降低，且以大规模染色体结构变异为主。这种独特的基因组特征与较差的预后以及对皮肤黑色素瘤标准治疗（如 BRAF 抑制剂）反应不佳有关。因此，迫切需要探索靶向黏膜黑色素瘤的新有效治疗策略。 免疫检查点抑制剂（ICIs）目前已被推荐作为晚期黏膜黑色素瘤的标准治疗方案，尽管相关数据显示其临床疗效低于皮肤黑色素瘤。黏膜黑色素瘤对抗 PD-1/PD-L1 单药治疗的客观缓解率（ORR）为 0% - 23.3%，低于皮肤黑色素瘤（33.7% - 43.7%）。将免疫检查点抑制剂与针对其他免疫逃逸机制的治疗手段联合使用，可能是发挥更大治疗效果的一种有前景的策略。 血管内皮生长因子（VEGF）是血管生成的重要调节因子，在黑色素瘤进展中起着关键作用。它通过增强免疫抑制细胞的促肿瘤活性来抑制抗肿瘤免疫响应，并降低免疫检查点抑制剂治疗的效果。多项临床研究表明，同时靶向 VEGF 和 PD-1/PD-L1 通路可显著改善转移性肾癌、非小细胞肺癌和肝细胞癌的临床结局。2019 年，研究人员启动了一项多中心 II 期研究，将阿特珠单抗与贝伐珠单抗联合用于晚期黏膜黑色素瘤患者（NCT04091217）。结果表明，客观缓解率（ORR）为 45%，中位无进展生存期（mPFS）为 8.2 个月，中位缓解持续时间为 12.5 个月，显示出良好的反应。 NRAS 突变型黏膜黑色素瘤表现出增强的血管生成 02 携带 NRAS 突变的黏膜黑色素瘤患者对阿特珠单抗和贝伐珠单抗联合治疗表现出显著的应答率。与之前报道的 NRAS 突变型非皮肤黑色素瘤患者接受免疫检查点抑制剂（ICIs）治疗的生存期较 NRAS 野生型患者短不同，本研究分析显示 NRAS 突变型和 NRAS 野生型患者的无进展生存期（PFS）相似。两组患者的总生存期（OS）也相似。这表明加入抗血管生成药物能够将 NRAS 突变型黏膜黑色素瘤患者的生存期延长至与无 NRAS 突变型患者相当的水平。 具有 NRAS 突变的黏膜黑色素瘤表现出增强的血管生成特征 为了探究影响这种响应的分子因素，研究人员分析了 NRAS 突变型黏膜黑色素瘤的基因组和转录组特征。在有响应的患者中，最常见的突变位点是 G12（60%，3/5），其次是 G13 和 Q61（各 20%，1/5）。NRAS 突变型患者与 NRAS 野生型患者在肿瘤突变负荷（TMB）、肿瘤新生抗原负荷（TNB）或拷贝数变异（CNV）负担方面没有显著差异，这表明对联合治疗的优越反应与总体基因组异常负担无关。 分析显示，血管生成、上皮间质转化（EMT）、侵袭和转移特征在 NRAS 突变型黏膜黑色素瘤中显著富集。相反，DNA 损伤、DNA 修复和细胞周期特征在 NRAS 野生型黑色素瘤中显著富集。在这些通路中，血管生成通路在 NRAS 突变组中富集程度最为显著。血管生成通路中的代表性基因，如 FLT4 和 VEGFA，在 NRAS 突变患者中的表达高于 NRAS 野生型患者。这些发现表明，免疫检查点抑制剂（ICIs）与血管生成抑制剂联合治疗的增强疗效可能与 NRAS 突变型黏膜黑色素瘤患者中更活跃的血管生成通路有关。 另外，研究人员还进行了加权基因共表达网络分析（WGCNA），以确定与预后显著相关的簇。研究人员确定了特征基因值与临床疗效之间显著的斯皮尔曼相关性，并选择其进行进一步分析。研究人员对这些选定的特征基因进行了生物通路富集分析（PEA），结果显示主要集中在 p38 MAPK 通路。p38 MAPK 评分低的患者与评分高的患者相比，中位无进展生存期（mPFS）显著更长。这种总生存期（OS）获益在应答者和无应答者中均一致。此外，较低的 p38 MAPK 值与“更活跃”的肿瘤免疫微环境相关，其特征是抗肿瘤免疫细胞浸润程度更高以及免疫评分更高。p38 MAPK 评分低的患者，其共刺激和抗原呈递相关基因的水平明显高于 p38 MAPK 评分高的患者。ssGSEA 分析证实，p38 MAPK 低分组的 CD45+细胞和细胞毒性细胞浸润程度更高。尤其是，与 p38 MAPK 高分组相比，p38 MAPK 低分组的 T 细胞毒性、IFN-γ、髓样炎症和免疫反应相关特征的上述评分更高。 结论 03 总之，本研究证明，将免疫检查点抑制剂（ICIs）与抗血管生成疗法相结合，特别是阿特珠单抗联合贝伐珠单抗，可显著提高黏膜黑色素瘤患者的治疗响应率和生存率。这表明在黏膜黑色素瘤的治疗中，这种联合疗法可能具有潜在的战略优势。 【参考资料】 https://onlinelibrary-wiley-com.libproxy1.nus.edu.sg/doi/full/10.1002/ctm2.70169 【关于投稿】 转化医学网（360zhyx.com）是转化医学核心门户，旨在推动基础研究、临床诊疗和产业的发展，核心内容涵盖组学、检验、免疫、肿瘤、心血管、糖尿病等。如您有最新的研究内容发表，欢迎联系我们进行免费报道（公众号菜单栏-在线客服联系），我们的理念：内容创造价值，转化铸就未来！ 转化医学网（360zhyx.com）发布的文章旨在介绍前沿医学研究进展，不能作为治疗方案使用；如需获得健康指导，请至正规医院就诊。 热门推荐活动 点击免费报名 🕓 线上｜2024年12月6日-2025年1月16日 ▶ 《我的2024》 🕓 全国｜2024年12月-2025年03月 ▶ 中国转化医学产业大会 🕓 上海｜2025年02月28日-03月01日 ▶ 第四届长三角单细胞组学技术应用论坛暨空间组学前沿论坛 点击对应文字 查看详情