Diphenhydramine Hydrochloride

【通用名称】恩沃利单抗注射液 【商品名称】恩维达® 【英文名称】Envafolimab Injection 【汉语拼音】Enwoli Dankang Zhusheye 【成份】活性成份：恩沃利单抗（重组人源化 PDL1 单域抗体 Fc 融合蛋白） 辅料：醋酸钠、脯氨酸、聚山梨酯 20、冰醋酸 【性状】本品为无色至橙红色的澄明液体，带微弱乳光。 【适应症】适用于不可切除或转移性微卫星高度不稳定（MSI-H）或错配修复基因缺陷型（dMMR）的成人晚期实体瘤患者 ●既往经过氟尿嘧啶类、奥沙利铂和伊立替康治疗后出现疾病进展的晚期结直肠癌患者； ●既往治疗后出现疾病进展且无满意替代治疗方案的其他晚期实体瘤患者； 本品为基于替代终点获得附条件批准上市，暂未获得临床终点数据，有效性和安全性尚待上市后进一步确证。 【规格】200mg(1.0ml)/瓶 【用法用量】本品须在有肿瘤治疗经验的医生指导下用药。 在使用本品治疗前，首先需要明确 MSI-H/dMMR 的状态，应采用经过充分验证的检测方法确定存在 MSI-H/dMMR 方可使用本品治疗。 推荐剂量 本品采用皮下注射的方式给药，皮下注射的推荐剂量为 150 mg，每周给药一次（QW），直至出现疾病进展或产生不可耐受的毒性。 有可能观察到非典型反应（例如最初几个月内肿瘤暂时增大或出现新的病灶，随后肿瘤缩小）。如果患者临床症状稳定或持续减轻，即使有影像学疾病进展的初步证据，基于总体临床获益的判断，可考虑继续应用本品治疗，直至证实疾病进展。 根据个体患者的安全性和耐受性，可能需要暂停给药或永久停药。不建议增加或减少剂量。有关本品推荐的治疗调整方案参见表 1。有关免疫相关不良反应管理的详细指南，参见【注意事项】。 表 1. 本品推荐的治疗调整方案 ‡依据美国国立癌症研究所的不良事件通用术语评估标准 4.03 版（NCI- CTCAE v4.03）确定毒性分级。 a 应用激素替代治疗的建议参见【注意事项】 特殊人群 肝功能不全：目前本品尚无针对中重度肝功能不全患者的研究数据，中度或重度肝功能不全患者不推荐使用。轻度肝功能不全患者应在医生指导下慎用本品，如需使用，无需进行剂量调整。 肾功能不全：目前本品尚无针对中重度肾功能不全患者的研究数据，中度或重度肾功能不全患者不推荐使用。轻度肾功能不全患者应在医生指导下慎用本品，如需使用，无需进行剂量调整。 儿童人群：尚未确立本品在 18 岁以下患者中的安全性和有效性数据。 老年人群：基于 KN035-CN-006（以下简称：CN006）和 KN035-CN-001（以下简称：CN001）两项研究中共 390 例接受过至少一次给药患者的数据，对年龄进行亚组分析（＞65 岁及≤65 岁），结果显示，本品的安全性与年龄因素无明显相关性，不同年龄人群间未发现明显差别。本品在＞65 岁的老年患者中使用，建议在医生的指导下慎用，如需使用，无需进行剂量调整。 给药方法 本品应由专业卫生人员采用无菌技术进行给药操作。 本品仅供皮下注射给药。 本品不得采用静脉注射给药。 本品建议使用 1 ml 注射器以保证给药剂量准确。 被注射的部位必须没有活动性皮肤病，包括晒伤、皮疹、发炎、感染、牛皮癣活跃区、纹身和疤痕等。 推荐上臂皮下注射给药，具体部位为：肘部和肩膀中线区域，注射时轻轻用拇指和食指中指捏起后臂皮肤，捏紧 2.5-5 cm 的皮肤。 在每次注射前，应先观察瓶子内的注射液性状，正常情况下的注射液为透明溶液，如肉眼看到有杂质或沉淀，则应该将其隔离保存，并重新选择正常的注射液。 为了保证注射舒适度，注射速度建议不应快于 0.06 ml/秒（按推荐剂量 150mg（0.75 ml）计算，注射时间不应少于 13 秒）。 作为常规预防措施，所有受试者在皮下注射本品完毕后，建议留院观察 1h。 本品仅供一次性使用。必须丢弃药瓶中剩余的任何未使用药物。 【不良反应】本说明书描述了在临床试验中观察到的判断为可能与恩沃利单抗相关的不良反应的发生率。由于临床试验是在不同患者人群和各种不同条件下进行的，不同临床试验中观察到的不良反应的发生率不能直接比较，也可能不能反映临床实践中的实际发生率。 安全性特征总结 恩沃利单抗的安全性总结数据来自于2项共计 390 例接受过至少一次恩沃利单抗单药治疗患者的临床试验，包括 CN006（n=103）及 CN001（n=287）。肿瘤类型包括：结直肠癌（n=104）、肝细胞癌（n=49）、非小细胞肺癌（n=46）、胆道癌（n=28）、胃癌/胃食管结合部癌（n=28）、尿路上皮癌（n=17）、恶性黑色素瘤（n=14）、肾细胞癌（n=14）、食管癌（n=11）、神经内分泌肿瘤（n=10）、软组织肉瘤（n=10）、子宫内膜癌（n=9）、乳腺癌（n=6）、纵隔恶性肿瘤（n=6）、卵巢上皮癌（n=6）、头颈部癌（n=5）、胰腺癌（n=5）、肝细胞-胆管细胞混合型肝癌（n=4）、小细胞肺癌（n=3）、宫颈癌（n=3）、前列腺癌（n=2）、小肠癌（n=2）、骨肉瘤（n=2）以及双原发癌（肝细胞癌与肾细胞癌）、膀胱腺癌、壶腹周围癌、原发性腹膜癌、肾盂腺癌、睾丸癌各 1 例。上述研究中，在 390 例接受过至少一次恩沃利单抗给药的患者中，2 例接受 0.1 mg/kg QW、2 例接受 0.3 mg/kg QW、3 例接受 1.0 mg/kg QW、350 例接受了 150 mg QW 等同剂量（103 例 150 mg QW固定剂量，247 例 2.5 mg/kg QW）、30 例接受 5.0 mg/kg QW 和 3 例接受 10.0mg/kg QW。390 例接受过至少一次恩沃利单抗治疗患者中，中位治疗时间为 12.6周（范围：1.0-114.1 周），31.0%的患者接受恩沃利单抗治疗≥6 个月，20.5%的患者接受恩沃利单抗治疗≥12 个月。 接受过至少一次恩沃利单抗治疗的 390 例患者中所有级别的不良反应发生率为 93.8%，发生率≥10%的不良反应按发生率由高到低的顺序，依次包括：天门冬氨酸氨基转移酶升高、丙氨酸氨基转移酶升高、血胆红素升高、贫血、皮疹、体重降低、白细胞计数降低、乏力、甲状腺功能减退症、中性粒细胞计数降低和食欲下降。 3 级及以上不良反应发生率为 37.9%，发生率≥1%的 3 级及以上不良反应按发生率由高到低的顺序，依次包括：天门冬氨酸氨基转移酶升高、血胆红素升高、贫血、γ-谷氨酰转移酶升高、丙氨酸氨基转移酶升高、低钠血症、肺部感染、淋巴细胞计数降低、低钾血症、腹泻、高血压和发热。 临床研究中的不良反应 dMMR/MSI-H 晚期实体瘤 CN006 研究是一项在至少经过一线标准治疗失败的 dMMR/MSI-H 晚期实体瘤患者中开展的开放、多中心、单臂、II 期临床研究，评估恩沃利单抗单药的安全性和有效性。本研究总计入组 103 例患者，接受恩沃利单抗 150 mg QW 皮下注射给药。所有患者的中位治疗时间为 55.7 周 （范围：2.0-114.1 周），57.3%患者治疗时间≥6 个月，50.5%患者治疗时间≥12 个月。 本研究中，所有级别的不良反应发生率为 94.2%，发生率≥10%的不良反应按发生率由高到低的顺序，依次为：天门冬氨酸氨基转移酶升高、丙氨酸氨基转移酶升高、贫血、上呼吸道感染、乏力、白细胞计数降低、腹泻、中性粒细胞计数降低、甲状腺功能减退症、皮疹、食欲下降、血胆红素升高、失眠、腹痛、癌症疼痛、甲状腺功能亢进症、低白蛋白血症和体重降低。3 级及以上不良反应发生率为 38.8%，其中发生例数≥2 的不良反应按发生率由高到低的顺序，依次包括：贫血、天门冬氨酸氨基转移酶升高、丙氨酸氨基转移酶升高、血胆红素升高、腹泻、低钠血症、上呼吸道感染、呕吐、肺部感染、食欲下降、和低钾血症。与药物相关的严重不良事件发生率为 25.2%，发生例数≥2 的严重不良反应按发生率由高到低的顺序，依次包括：贫血、肝功能异常、上呼吸道感染和肝炎。 3例（2.9%）患者因不良反应永久停药，包括2例肝炎（3级）和1例同时性肝炎（3级）伴心肌炎（2 级）。35 例（34.0%）患者因不良反应暂停给药，发生例数≥2 的导致暂停给药的不良反应包括：上呼吸道感染、肝功能异常、血胆红素升高、贫血、发热、肠梗阻和腹泻。 该研究中，接受本品单药治疗的患者中不良反应（发生率≥5%）汇总见表 2，实验室检查异常（发生率≥10%）见表 3。 表 2. CN006 研究中所有级别发生率≥5%的不良反应 本说明书中的不良反应定义为：研究者判断为与研究药物肯定有关、可能有关、可能无关或无法判定的不良事件，仅除外研究者判断为肯定无关的不良事件。 数据截止日期为 2021 年 2 月 21 日。 首选术语依据 ICH 国际医学用语词典（MedDRA） v 22.0 中文版。不良反应严重程度依据 NCI-CTCAE v4.03。 1. 其他发生率<5%注射部位相关不良反应包括注射部位皮疹、注射部位痛、注射部位肿胀、注射部位皮炎、注射部位变色及注射部位红斑； 表 3. CN006 研究中发生率≥10%的所有分级实验室检查异常* 本说明书中的不良反应定义为：研究者判断为与研究药物肯定有关、可能有关、可能无关或无法判定的不良事件，仅除外研究者判断为肯定无关的不良事件。 *基于有临床意义并符合不良反应的实验室检查异常。数据截止日期为 2021 年 2 月 21 日。 首选术语依据 ICH 国际医学用语词典（MedDRA）v 22.0 中文版。 实验室检查异常分级依据 NCI-CTCAE v 4.03。 选定不良反应描述 本品的选定不良反应来自于上述的 2 项临床研究共 390 例患者的安全性信息。以下信息汇总了本品的免疫相关不良反应数据。免疫相关不良反应管理指南详见【注意事项】。 免疫相关性肺炎 390 例患者中，共 2 例（0.5%）发生免疫相关性肺炎，其中 1 例为 2 级，1例为 3 级。无 4-5 级发生。 1 例患者首次本品给药后 12 周，发生 2 级肺部炎症，接受了系统性皮质类固醇激素治疗（醋酸泼尼松片，起始剂量为 30 mg/天），转归是未缓解。 1 例患者首次本品给药后 7 周，发生 2 级间质性肺疾病，3 周后，病情加重至 3 级，接受了系统性高剂量皮质类固醇激素治疗（醋酸泼尼松片，起始剂量为50 mg/天），并永久停药，转归是未缓解。 免疫相关性腹泻及结肠炎 390 例患者中，发生 3 例（0.8%）免疫相关性腹泻，均是 3 级。目前尚未发现免疫相关性结肠炎。 至发生的中位时间为 3.6 周（范围：2.4-5.9 周）。2 例暂停恩沃利单抗治疗，未发生永久停药。1 例（33.3%；1/3）受试者接受了系统性皮质类固醇激素治疗（盐酸泼尼松片，起始剂量为 30 mg/天），给药持续时间为 2 天。2 例（66.7%，2/3）患者缓解，至缓解的中位时间为 0.6 周（范围：0.57-90.14+周）。 免疫相关性肝炎 390 例患者中，共 14 例（3.6%）发生免疫相关性肝炎，其中 1-2 级为 2 例（0.5%），3-4 级为 11 例（2.8%），5 级为 1 例（该例为肝衰竭）（0.3%）。 至发生的中位时间为 14.4 周（范围：1.0-58.9 周）。5 例暂停恩沃利单抗治疗，7 例永久停止恩沃利单抗治疗。6 例（42.9%；6/14）患者接受了系统性皮质类固醇激素治疗，起始剂量是 95.8 mg/天强的松等效剂量，中位给药持续时间是2.8 周（范围：1.0-3.9 周）。4 例（28.6%；4/14）患者接受了高剂量系统性皮质类固醇激素治疗，起始剂量是 147.5 mg/天强的松等效剂量，中位给药持续时间是2.4 周（范围：1.0-3.0 周）。10 例（71.4%，10/14）患者缓解，至缓解的中位时间为 7.1 周（范围：0.14+-27.00+周）。 免疫相关性肾炎 390 例患者中，2 例（0.5%）发生免疫相关性肾炎，均是 3 级。 1 例患者首次本品给药后 2 周，发生 3 级急性肾损伤，未接受皮质类固醇激素治疗，持续 12 天后，急性肾损伤缓解，该患者永久停药。 1 例患者首次给药后 21 周，发生 3 级肾炎，接受了高剂量皮质类固醇激素治疗（甲泼尼龙，起始剂量为 48 mg/天），该患者暂停本品治疗，病情最终缓解，至缓解时间为 8 周。 免疫相关性内分泌疾病 甲状腺功能减退：390 例患者中，共 53 例（13.6%）发生甲状腺功能减退，其中 1-2 级为 52 例（13.3%），3-4 级为 1 例（0.3%），无 5 级发生。 至发生的中位时间为 12.3 周（范围：3.1-60.0 周）。3 例暂停恩沃利单抗治疗，1 例患者永久停止恩沃利单抗治疗。1 例接受了系统性皮质类固醇激素治疗。23 例（43.4%，23/53）患者缓解，至缓解的中位时间为 48.3 周（范围：0.14+-81.14+周）。 甲状腺功能亢进：390 例患者中，共 35 例（9.0%）发生甲状腺功能亢进，严重程度均为 1-2 级，无 3-5 级发生。 至发生的中位时间为 8.1 周（范围：3.7-68.1 周）。4 例暂停恩沃利单抗治疗，未发生永久停药。1 例接受了系统性皮质类固醇激素治疗。31 例（88.6%，31/35）患者缓解，至缓解的中位时间为 4.6 周（范围：1.86-70.00+周）。 甲状腺炎：390 例患者中，共 2 例（0.5%）发生 1 级甲状腺炎，未导致暂停或永久停止恩沃利单抗治疗，未接受过皮质类固醇激素治疗，转归是未缓解。 垂体炎：基于目前数据，尚未观察到垂体炎事件发生。 肾上腺皮质功能不全：基于目前数据，尚未观察到肾上腺皮质功能不全事件发生。 高血糖症及 1 型糖尿病：390 例患者中，共 8 例（2.1%）患者发生免疫相关性高血糖，均是 1 级，目前未发生 1 型糖尿病。 在接受本品治疗的患者中，至发生的中位时间为 30.1 周（范围：1.1-100.1周）。未出现过导致暂停或永久停止恩沃利单抗治疗。均未使用皮质类固醇激素治疗。7 例（87.5%，7/8）患者缓解，至缓解的中位时间为 4.0 周（范围：1.14-38.00 周）。 免疫相关性皮肤不良反应 390 例患者中，共 23 例（5.9%）患者发生免疫相关性皮肤不良反应。23 例患者中，1-2 级为 17 例（4.4%），3-4 级为 6 例（1.5%），无 5 级发生。 至发生的中位时间为 6.1 周（范围：0.6-88.4 周）。3 例（0.8%）暂停恩沃利单抗治疗，1 例（0.3%）患者永久停止恩沃利单抗治疗。3 例（13.0%，3/23）患者接受了系统性皮质类固醇激素治疗，起始剂量是 10 mg/天强的松等效剂量，中位给药持续时间是 0.1 周（范围：0.1-0.3 周）。无患者接受高剂量系统性皮质类固醇激素治疗。18 例患者接受了外用皮质类固醇激素治疗。18 例（78.3%，18/23）患者缓解，至缓解的中位时间为 5.4 周（范围：0.57-55.86+周）。 免疫相关性胰腺炎 390 例患者中，共 1 例（0.3%）患者发生 3 级免疫相关性胰腺炎。 1 例患者首次恩沃利单抗给药后 3 周，发生 3 级无症状性淀粉酶升高，对研究药物采取的措施是剂量无变化，未进行皮质类固醇激素治疗，4 周后缓解；首次给药后 12 周，再次发生 3 级无症状性淀粉酶升高，对研究药物采取的措施是剂量无变化，未进行皮质类固醇激素治疗，4 周后缓解。 免疫相关性血小板减少症 390 例患者中，共 2 例（0.5%）患者发生免疫相关性血小板减少症，均为 3级。 1 例患者首次恩沃利单抗给药后 5 周，发生 3 级血小板减少，未接受皮质类固醇激素治疗，转归是未缓解。 1 例患者首次恩沃利单抗给药后 57 周，发生 3 级血小板减少症，未接受皮质类固醇激素治疗，转归是未缓解。 免疫相关性心肌炎 390 例患者中，共 2 例（0.5%）患者发生免疫相关性心肌炎，其中 1 例为 4级，1 例为 5 级。 1 例患者（2.5 mg/kg 剂量）首次恩沃利单抗给药后第 18 周（即完成 17 次恩沃利单抗给药后），发生 4 级心肌炎，接受了系统性高剂量皮质类固醇激素治疗（甲泼尼龙，起始剂量为 40 mg/天），AE 持续 4 周后，心肌炎恢复。 1 例患者（150 mg QW 剂量）首次恩沃利单抗给药后第 56 周，发生 2 级免疫性心肌炎，对研究药物采取措施为永久停药，接受了高剂量皮质类固醇激素治疗（甲泼尼龙，起始剂量为 100 mg/天），该受试者最终死亡。 免疫相关性神经系统不良反应 基于目前数据，尚未观察到免疫相关性神经系统不良事件发生。 其他免疫相关不良反应 1 例（0.3%）患者发生 3 级关节痛。 1 例（0.3%）患者发生 5 级超进展肿瘤。 1 例患者（5.0 mg/kg 剂量；肝细胞癌患者）首次恩沃利单抗给药后第 4 周，发生 4 级肝出血，研究者评估属于超进展肿瘤，对研究药物采取措施为永久停药，首次恩沃利单抗给药后第 9 周，该受试者最终因为超进展肿瘤死亡。 1 例（0.3%）患者发生 3 级高钙血症。 其他 PD-1/PD-L1 抗体报道的（≤1%）免疫相关不良反应： 血管与淋巴管类疾病：血管炎、全身炎症反应综合征； 心脏器官疾病：心包炎、心肌梗死； 眼器官疾病：伏格特-小柳-原田综合征（Vogt-Koyanagi-Haradasyndrome）、葡萄膜炎、角膜炎、虹膜炎； 免疫系统疾病：实体器官移植排斥反应、肉状瘤病、移植物抗宿主病； 各种肌肉骨骼及结缔组织疾病：多发性肌炎、关节炎、横纹肌溶解症、运动功能障碍、肌炎； 各类神经系统疾病：脑炎、脑膜炎、脊髓炎、脑膜脑炎、神经炎、GBS、脱髓鞘、肌无力综合征、风湿性多肌痛症、神经麻痹、自身免疫性神经病变（包括面部及外展神经麻痹）； 皮肤及皮下组织类疾病： SJS、TEN、类天疱疮、银屑病、多形性红斑、剥脱性皮炎； 血液及淋巴系统疾病：溶血性贫血、血小板减少性紫癜、再生障碍性贫血、组织细胞增生性坏死性淋巴结炎（Histiocytic Necrotizing Lymphadenitis，又名Kikuchi disease）、噬血细胞性淋巴组织细胞增生症； 消化系统疾病：胃炎、十二指肠炎； 肾脏疾病：肾病综合征。 注射部位反应 接受本品治疗出现注射部位反应的严重程度均为 1-2 级，无 3-5 级发生，其中在 2 例及以上患者中发生的注射部位反应包括：注射部位反应 17 例（4.4%）、注射部位痛 3 例（0.8%）、注射部位肿胀 3 例（0.8%）、注射部位皮疹 2 例（0.5%）。无患者发生注射部位反应相关的严重不良事件或导致永久停药事件发生。 超敏反应 共 2 例患者发生药物性超敏反应，1 例是 2 级，1 例是 3 级，2 例患者永久停药后，超敏反应均完全缓解。 免疫原性 所有治疗用蛋白质均可能存在着免疫原性相关的潜在风险。抗药物抗体（ADA）发生率的高低和检测方法的灵敏性及特异性密切相关，并且受多种因素的影响，包括分析方法、样本的处理方法、样本的收集时间、合并用药，以及患者的其他基础疾病等。因此比较不同产品的 ADA 发生率时应慎重。 在接受本品的可评价患者中，通过采用电化学发光法（ECL）检测 ADA 阳性，对 ADA 阳性患者的血清进一步采用基于功能细胞的中和抗体（Nab）生物测定方法进行 Nab 检测。结果显示，在 CN001 研究 17 例有治疗期间 ADA 数据的患者中，共 7 例（41.2%）患者 ADA 呈现阳性，3 例（17.6%）患者检出 Nab阳性。在 CN006 研究中，共 102 例患者至少有基线 ADA 检测结果，纳入 ADA分析集，其中 65 例（63.7%）患者出现过 ADA 阳性，包括 2 例基线 ADA 阳性，34 例（33.3%）患者检出 Nab 阳性。尚未观察到 ADA 阳性对恩沃利单抗的药代动力学（PK）暴露、安全性或有效性产生不利影响。 【禁忌】对本说明书【成份】项下的活性成份和任何辅料过敏者禁用。 【注意事项】免疫相关不良反应 基于本品自身作用机制，接受本品治疗的患者可能发生免疫相关不良反应，包括严重和致死病例。免疫相关不良反应可发生在本品治疗期间及停药以后，可能累及任何组织器官。应持续进行患者监测（至少至末次给药后 5 个月）。 对于疑似免疫相关不良反应，需要进行充分的评估以查明病因或排除其他因素。大多数免疫相关不良反应是可逆的，并且可通过暂停或停止本品治疗并给予皮质类固醇激素治疗和/或支持治疗来处理。根据免疫相关不良反应的严重程度，进行的治疗调整方案参见【用法用量】。使用皮质类固醇治疗不良反应，症状改善后，需至少一个月的时间逐渐减量直至停药，快速减量可能引起不良反应恶化或复发。如果不良反应在皮质类固醇激素治疗后继续恶化或无改善，则应增加非皮质类固醇类别的免疫抑制剂治疗。 除了可用激素替代疗法控制的内分泌疾病外（参见【用法用量】项下剂量调整部分和【不良反应】），对于任何复发性 3 级或 4 级免疫相关不良反应，以及任何危及生命的免疫相关不良反应，应永久停药。 免疫相关性肺炎 已经在本品治疗中观察到了免疫相关性肺炎，（参见【不良反应】）。免疫相关性肺炎的临床表现缺乏特异性，应密切监测患者的症状和体征，如呼吸困难、缺氧表现、咳嗽、胸痛等，并采用影像学、肺功能、支气管镜、动脉血压饱和度等检查进行充分评估和确认，排除感染、疾病相关等其他病因，必要时联合呼吸科、肿瘤科、放射科会诊进行早期诊断治疗。 出现 2 级免疫相关性肺炎的患者，暂停本品治疗，给予皮质类固醇治疗（初始推荐剂量为 1-2 mg/kg/天泼尼松或等效剂量，之后逐渐减少剂量），在 4-6 周内按每周 5-10 mg 逐步减量，直至不良反应恢复至 0-1 级。应加用预防性抗生素以预防机会性感染。出现 3 级或 4 级免疫相关性肺炎，应静脉使用（甲）泼尼龙 1-2 mg/kg/天或等效剂量；如果治疗 48 h 后无改善，可加用英夫利昔单抗 5mg/kg 或吗替麦考酚酯 1g Bid（每日 2 次），静滴。或静脉用免疫球蛋白连续 5天，或环磷酰胺。激素应在 4-6 周内逐步减量。针对机会感染，预防使用抗生素。出现 3 级或 4 级或复发性 2 级免疫相关性肺炎的应永久停药（参见【用法用量】）。 免疫相关性腹泻及结肠炎 在接受本品治疗的患者中有免疫相关性腹泻的报告（参见【不良反应】）。应监测患者是否有腹泻或结肠炎相关症状和体征，如腹痛、腹泻、便意急迫、粘液便或血样便，少部分患者还可表现为口腔溃疡、肛门病变（肛瘘、脓肿、肛裂）以及关节疼痛、内分泌紊乱、皮肤病变等肠外表现，应予以早期识别，并排除感染和基础疾病相关的病因。 在恩沃利单抗治疗期间，发生腹痛、腹泻等症状的患者要警惕免疫相关性胃肠毒性的可能性，需排除干扰和基础疾病相关因素。对于 2 级或 3 级免疫相关性腹泻或结肠炎的患者，应暂停本品治疗，直至不良反应恢复 1 级及以下。从初始剂量 1-2 mg/kg/天泼尼松或等效剂量开始给予皮质类固醇治疗，排除感染情况下使用易蒙停（Imodium）进行药物支持治疗，如果症状持续≥3-5 天或改善后复发，考虑静脉用糖皮质激素或非糖皮质激素类药物（例如英夫利昔单抗）。4 级或复发性 3 级免疫相关性腹泻或结肠炎，应永久性停用本品，静脉注射 1-2 mg/kg/天甲泼尼龙或等效药物，直至症状恢复至 1 级，然后开始逐渐减量 4-6 周，如果症状在 2-3 天内给予皮质类固醇仍难以缓解，则考虑早期英夫利西单抗 5-10mg/kg。监测腹泻/结肠炎患者的脱水情况，建议患者调整饮食，补充足量的清洁液体。如果无法口服摄入足量液体，应通过静脉滴注替代液体和电解质。应考虑肠穿孔的潜在风险，必要时行影像学和/或内镜检查以确认。（参见【用法用量】）。 免疫相关性肝炎 在接受本品治疗的患者中有免疫相关性肝炎报告（参见【不良反应】）。应定期（每个月）监测患者肝功能的变化及肝炎相应的症状和体征，如转氨酶和总胆红素升高，并排除感染及与基础疾病相关的病因，以达到及时发现、及时干预的目的。如发生免疫相关性肝炎，应增加肝功能检测频率。 2 级转氨酶或总胆红素升高，应暂停本品治疗，给予皮质类固醇激素治疗（初始推荐剂量为 0.5 -1 mg/kg/天泼尼松或等效剂量），随后逐渐减量，持续 4-6 周，并将监测频率增加至每 3-7 天一次，直到恢复到≤1 级且泼尼松≤10 mg/天或等效剂量再继续用药。3 级或 4 级转氨酶或总胆红素升高，应永久停药。3 级建议给予 1-2 mg/kg/天甲泼尼龙或等效剂量开始皮质类固醇激素治疗，增加实验室检测频率至每 1-3 天一次，4 级建议静脉注射 2 mg/kg/天甲泼尼龙等效剂量，每天监测实验室检查，考虑住院监测。（参见【用法用量】）。 免疫相关性肾炎或肾功能障碍 在接受本品治疗的患者中有免疫相关性肾炎报告（参见【不良反应】）。应定期（每个月）监测患者肾炎及肾功能障碍的症状和体征。应评估是否有其他原因（近期静脉造影剂、药物、体液状况等），排除疾病相关性病因。对于免疫相关性肾炎或肾功能障碍，尿常规及沉渣、24 h 尿蛋白和血清肌酐监测是早期筛查的重要指标。初步排除其他因素后仍不能确诊的，肾活检是确诊肾脏病变的金标准。如发生免疫相关性肾炎或肾功能障碍，应增加肾功能检测频率。多数出现血清肌酐升高的患者无临床症状。应排除肾功能损伤的其他病因。 2 级血肌酐升高应暂停本品治疗，如果排除其他病因，开始 0.5-1 mg/kg/天泼尼松或等效剂量皮质类固醇激素治疗，如果恶化或未缓解，给予 1-2 mg/kg/天泼尼松或等效剂量，并永久停药。3 级或 4 级血肌酐升高应永久停药，给予 1-2 mg/kg/天泼尼松或等效剂量皮质类固醇治疗（参见【用法用量】）。 免疫相关性内分泌疾病 在接受本品治疗的患者中观察到免疫相关内分泌疾病，包括甲状腺功能减退症、甲状腺功能亢进症、垂体炎、肾上腺功能不全和高血糖等（参见【不良反应】）。 应密切监测患者甲状腺功能的变化及甲状腺疾病的临床症状和体征。在恩沃利单抗治疗期间，如果患者同时服用 β 受体阻滞剂，甲状腺功能异常的症状有可能被掩盖，因此应注意结合病史，必要时应于内分泌科就诊。对于甲状腺功能异常者应密切监测患者甲状腺功能的变化及相应的临床症状和体征。 对于症状性 2 级及以上甲状腺功能减退，可以通过给予甲状腺激素替代疗法进行管理，无需中断治疗，适当对促甲状腺激素（TSH）、游离甲状腺素（FT4）进行随访和监测（参见【用法用量】）。 对于症状性 2 级及以上甲状腺功能亢进，应暂停本品治疗，直至恢复至≤1级甲状腺功能亢进，根据需要给予 β 受体阻滞剂（如阿替洛尔、普萘洛尔）用于缓解症状，水化和支持治疗，通常不使用糖皮质激素缩短病程。对于 3-4 级症状严重，需要药物治疗或危及生命的患者，应暂停本品治疗，直至症状恢复或缓解至基线水平。如果症状严重或担心甲状腺风暴，住院并使用泼尼松 1-2 mg/kg/天或等效剂量。当症状恢复至 0-1 级，糖皮质激素开始减量，过程不少于 4 周，考虑使用碘化钾（SSKI）或亚硫酰胺（甲基咪唑（MMI）或丙基硫氧嘧啶（PTU））。应考虑内分泌会诊，对于持续性甲状腺功能亢进（>6 周）或临床疑似，检查是否为格雷夫斯氏病（做甲状腺刺激免疫球蛋白（TSI）或促甲状腺激素受体抗体（TRab）检测）（参见【用法用量】）。 如果患者出现垂体炎的临床症状，应完善相关检查，应对体征和症状进行监测，监测和评估垂体功能和激素水平，并排除其他病因。发生 2 级中度症状垂体炎时应暂停本品治疗，完成垂体轴评估后，建议口服泼尼松 0.5-1 mg/kg/天或等效剂量；如果 48 h 内没有改善，按照重度类型，静脉使用甲泼尼龙或等效剂量；并按临床需要开始激素替代治疗。发生 3-4 级重度症状垂体炎，应暂停本品，完成垂体轴评估后，开始静脉用甲泼尼龙 1 mg/kg/天或等效剂量按临床需要使用内分泌替代治疗，当症状恢复至 0-1 级，糖皮质激素开始减量，过程不少于 4 周，直至激素替代治疗至临床稳定（参见【用法用量】）。 对于肾上腺皮质功能不全患者，应对体征和症状进行监测，并排除其他病因。监测和评估肾上腺功能和激素水平。发生 2 级及以上肾上腺功能不全时应暂停本品治疗，并根据临床需要给予皮质类固醇替代治疗。应继续监测肾上腺功能和激素水平，以确保采用适当的激素替代治疗（参见【用法用量】）。 如果患者有血糖升高，应检查糖化血红蛋白，必要时应于内分泌科就诊。对于出现对于高血糖症和 1 型糖尿病患者，应密切监测血糖水平，按需给予胰岛素替代治疗。2 级及以上高血糖症或 1 型糖尿病患者应暂停本品治疗，直至不良反应恢复至 0-1 级。应继续监测血糖水平，以确保采用适当的胰岛素替代治疗（参见【用法用量】）。 免疫相关性皮肤不良反应 在接受本品治疗的患者中有免疫相关性皮肤不良反应报告（参见【不良反应】）。对 1 级或 2 级皮疹，可继续本品治疗，并对症治疗或进行局部皮质类固醇治疗。发生 3 级皮疹或者疑似 SJS 或 TEN 时应暂停本品治疗，并对症治疗或进行局部皮质类固醇治疗。发生 4 级皮疹、确诊 SJS 或 TEN 时应永久停药（参见【用法用量】）。 免疫相关的皮肤不良反应多数为轻度的皮肤不良反应，只有极少数会危及生命。对于皮疹、皮炎、斑丘疹及皮肤瘙痒等，在恢复至 1 级及以下时，可继续本品治疗。对于严重的甚至危及生命的皮肤不良反应，如 SJS、TEN、伴嗜酸性粒细胞增多和系统症状的药疹（DRESS），早期识别与正确的治疗十分关键。 免疫相关性胰腺炎 在接受本品治疗的患者中有免疫相关性胰腺炎报告（参见【不良反应】）。应对血淀粉酶和脂肪酶（治疗开始时、治疗期间定期以及基于临床评估具有指征时）及胰腺炎相关的临床体征和症状进行监测。发生 3 级或 4 级血淀粉酶升高或脂肪酶升高、2, 3 级胰腺炎时，应暂停本品治疗，直至不良反应恢复至 0-1 级。发生4 级或复发性 3 级或 4 级胰腺炎时，应永久停药（参见【用法用量】）。 免疫性相关性血小板减少症 在接受本品治疗的患者中有免疫相关性血小板减少症报告（参见【不良反应】）。应密切监测患者血小板水平及有无出血倾向的症状和体征，如牙龈出血、瘀斑、血尿等症状，并排除其他病因及合并用药因素。发生 3 级血小板减少时，应该暂停用药，给予对症支持治疗，直至不良反应恢复至 0-1 级，根据临床判断是否给予皮质类固醇激素治疗及是否可重新开始本品治疗。发生 4 级血小板减少时，永久停药并积极对症处理，必要时给予皮质类固醇激素治疗（参见【用法用量】）。 免疫相关性心肌炎 在接受本品治疗的患者中有免疫相关性心肌炎报告（参见【不良反应】）。免疫相关性心肌炎的症状可能为非特异性的，主要包括胸痛、呼吸急促、肺水肿、双下肢水肿、心悸、心律不齐、急性心衰、ECG 发现的传导阻滞等。常呈急性或爆发性发作的特征，患者出现胸痛、活动时呼吸困难以及下肢水肿等临床症状，并在数天或 1 周-2 周内迅速加重，甚至出现心源性休克或心脏骤停。应对心肌炎的临床体征和症状进行监测，一旦患者出现心脏异常症状，应尽快完成相应临床评估（动态观察炎症指标、心电图、心肌酶等无创评估，必要时完善冠状动脉造影或增强 CT、心脏核磁共振、心内膜活检等），尽早明确诊断，排除其他病因。 对于 1 级心肌炎患者，暂停本品。尽快完成炎症指标（血沉、C 反应蛋白）、心肌酶、脑钠肽（BNP）、心电图、超声心动图等无创评估，应注意动态观察上述检测指标以评估病情严重程度同时进行病因的鉴别诊断。发生 2 级及以上心肌炎时，应永久停药。一旦怀疑心肌炎，迅速使用大剂量皮质类固醇激素治疗（泼尼松 1-2 mg/kg，基于症状选择口服或静脉剂型）；在对大剂量皮质类固醇激素无即时反应的患者中，考虑给予心脏移植抗排斥药物剂量皮质类固醇激素（甲泼尼龙1 g/天）并加用吗替麦考酚酯、英夫利西单抗或抗胸腺细胞球蛋白。必要时考虑心脏病科室会诊。连续密切监测心肌酶谱、心功能等（参见【用法用量】）。 免疫相关性神经系统不良反应 外周神经毒性：评估神经病变的其他原因，如：药物、感染、代谢/内分泌失调、环境暴露、血管或自身免疫性疾病、创伤等。根据神经病学椎管成像，考虑 EMG/NCS（肌电图/神经传导检查）。发生 2 级外周神经毒性应暂停本品治疗，3 级或 4 级外周神经毒性必须永久停药。 重症肌无力：发生 2 级重症肌无力应暂停本品治疗，给予口服吡啶斯的明治疗，根据症状改善情况停药，并考虑给予皮质类固醇治疗并基于症状改善情况类固醇逐渐减量。3 级或 4 级重症肌无力必须永久停药。需住院治疗，神经内科会诊。并给予皮质类固醇治疗，监测症状、肺功能和神经病学评估，根据临床指征可给予血浆置换或静脉用丙种球蛋白等治疗。避免使用可能使肌无力恶化的药物（参见【用法用量】）。 其他免疫相关不良反应 其他 PD-1/PD-L1 抗体也报告了未曾在本品治疗中观察到的其他免疫相关不良反应（参见【不良反应】）。 对于其他疑似免疫相关不良反应，应进行充分的评估以确认病因或排除其他病因。根据不良反应的严重程度，首次发生 2 级或 3 级免疫相关不良反应，应暂停本品治疗。1 级脑炎应暂停用药。4 级首次发生的其他免疫相关不良反应永久停药。2 级及以上脑炎、以及 GBS 需永久停药（参见【用法用量】）。 对于任何复发性 3 级或 4 级免疫相关不良反应（除外内分泌疾病），以及末次给药后 12 周内：2 级或 3 级不良反应未改善到 0-1 级（除外内分泌疾病）或者皮质类固醇激素剂量不能减量至每天≤10 mg 或等效剂量及必须永久停药，根据临床指征，给予皮质类固醇激素治疗（参见【用法用量】）。 注射部位反应 已经在本品临床试验中观察到 1-2 级注射部位反应（参见【不良反应】）。注射部位反应主要特征为注射部位发生的红斑、水肿、瘙痒、疼痛等。对于 1-2 级注射部位反应，通常不需要停药。根据临床需要予以对症治疗（如注射部位冷敷、外用抗组胺或皮质类固醇类药物等），并密切观察。对于 3-4 级注射部位反应，应永久停药，给予适当的药物治疗，并密切患者临床症状及体征直至缓解。必要时住院治疗（参见【用法用量】）。 超敏反应 已经在本品临床试验中观察到 2-3 级药物性超敏反应（参见【不良反应】）。超敏反应可能表现出的症状包括：发热、瘙痒、皮疹、荨麻疹、喘息或心动过速、呼吸困难等。对于 1 级超敏反应，通常不需要停药，予以密切观察和监测。对于2 级超敏反应，应立即停止本品给药。予以苯海拉明 50mg 伴或不伴地塞米松10mg 静脉输注，并监测患者直至症状消失。根据观察到的反应强烈程度，应该在下一周期的治疗中提前给予抗组胺药，并且减慢皮下注射本品的速度。对于 3-4 级超敏反应，应立即停止本品给药，且后续永久停药。予以苯海拉明 50mg 伴或不伴地塞米松 10mg 静脉滴注，和/或根据需要给予肾上腺素，并监测患者直至症状消失（参见【用法用量】）。 对驾驶和操作机器能力的影响 基于本品可能出现乏力等不良反应（参见【不良反应】），因此，建议患者在驾驶或操作机器期间慎用本品，直至确定本品不会对其产生不良影响。 配伍禁忌 在没有进行配伍性研究的情况下，本品不得与其他医药产品混合。 【孕妇及哺乳期妇女用药】妊娠期：尚无妊娠女性使用本品治疗的数据。动物研究已显示 PD-1 抗体具有胚胎胎儿毒性（参见【药理毒理】）。已知人 IgG1 会穿过胎盘屏障，作为一种 IgG1 Fc 融合蛋白，本品可能会经母体传输给发育中的胎儿。除非临床获益大于潜在风险，不建议在妊娠期间使用本品治疗。 哺乳期：目前尚不清楚本品是否会经人乳分泌，以及本品对母乳喂养的婴幼儿及母乳产量的影响。由于人 IgG 会分泌到母乳中，本品对母乳喂养的婴幼儿可能存在潜在的风险，需要整体评估母乳喂养对于婴儿的获益以及治疗对母亲的获益后，决定是否停药，建议哺乳期妇女在接受本品治疗期间及末次给药后至少 5 个月内停止哺乳。 避孕：育龄期妇女在接受本品治疗期间，以及最后一次本品给药后至少 5 个月内应采用有效避孕措施。 生育力：尚无本品对两性生育力潜在影响的临床数据，因此本品对男性和女性生育力的影响不详。 【儿童用药】本品用于 18 岁以下患者的安全性和有效性尚不明确。 【老年用药】基于 2 项研究中共 390 例接受过至少一次给药患者的数据，本品目前临床试验中有 54 例＞65 岁老年患者，占所有患者数的 13.9%。老年患者与年轻患者所有级别的药物不良反应发生率分别为 92.6%和 94.0%、3 级及以上的药物不良反应发生率分别为 40.7%和 37.5%，临床研究中没有对老年患者进行特殊剂量调整。由于目前临床试验中老年患者人数有限，建议老年患者应在医生指导下慎用，如需使用，无需进行剂量调整。 【药物相互作用】本品是一种重组人源化 PD-L1 单域抗体 Fc 融合蛋白，尚未进行与其他药物药代动力学相互作用研究。因蛋白类产品不经细胞色素 P450（CYP）酶或其他药物代谢酶代谢，因此，合并使用的药物对这些酶的抑制或诱导作用预期不会影响本品的药代动力学。 因可能干扰本品药效学活性，应避免在开始本品治疗前使用系统性皮质类固醇激素及其他免疫抑制剂。但是如果为了治疗免疫相关不良反应，可在开始本品治疗后使用系统性皮质类固醇激素及其他免疫抑制剂（参见【注意事项】）。 【药物过量】本品在临床研究中应用的最高剂量为 10 mg/kg QW。在 CN006 研究中，目前已报道 1 例方案规定的药物过量案例，该例患者（计划剂量方案：150 mg QW）在研究期间发生了 1 次药物过量事件，剂量为 300 mg，但该患者无任何相关临床症状/体征，无相关的安全性事件发生，且该剂量低于临床研究中应用的最高剂量（10 mg/kg QW）。若出现药物过量，应密切监测患者是否出现不良反应的症状或体征，并立即给予适当的对症治疗。 【临床试验】dMMR/MSI-H 晚期实体瘤 CN006（CTR20181127）研究是一项在中国 MSI-H/dMMR 晚期恶性实体瘤患者中开展的开放性、单臂、多中心 II 期临床研究，旨在评估恩沃利单抗单药的有效性和安全性。关键入组标准包括需既往至少接受过一线系统治疗、至少有一个可测量病灶和 ECOG 评分≤1 分。患有活动性脑转移、活动性自身免疫性疾病或需使用系统性激素治疗的患者需排除。 入组患者接受恩沃利单抗 150 mg 皮下注射，每周 1 次，直至疾病进展、死亡或出现不可耐受的毒性反应或撤回知情同意。在首次研究药物治疗后每 8 周进行一次肿瘤影像学疗效评估。本研究的主要疗效终点为独立影像评估委员会（BIRC）根据实体瘤疗效评价标准（RECIST v1.1）评估经确认的客观缓解率（ORR）。次要疗效终点包括研究者评估的 ORR（RECIST v1.1 标准），BIRC 和研究者评估的缓解持续时间（DoR）、疾病控制率（DCR）、无进展生存期（PFS），以及总生存期（OS）。 本研究共入组 103 例患者，其中既往氟尿嘧啶类、奥沙利铂和伊立替康治疗失败的 MSI-H 晚期结直肠癌和既往至少一线治疗失败的 dMMR/MSI-H 非结直肠癌实体瘤患者 79 例。 在 79 例患者中，中位年龄为 55.0 岁（范围：25-77 岁），男性占 65.8%，74.7%患者 ECOG 体能状态评分为 1，其余均为 0。96.2%患者基线肿瘤临床分期为 IV期。针对晚期疾病的中位系统治疗方案数为 3.0（范围：1-7）个。53.2%患者既往接受过 3 个或 3 个以上方案的系统治疗。 在 79 例患者中，大多数患者（59/79 例）的 MSI-H/dMMR 肿瘤状态为经中心实验室 PCR 法所确定的 MSI-H 患者，其余 20 例患者的 MSI-H/dMMR 肿瘤状态为经当地实验室 IHC 法所确定的 dMMR 患者。 79 例患者中位随访时间为 15.9（范围：1.3-27.9）个月，最后 1 例受试者随访 14.6 个月。关键有效性结果总结参见表 4 和表 5。 表 4 关键有效性结果 注：NR-尚未达到；CI=置信区间 *包括既往氟尿嘧啶类、奥沙利铂和伊立替康治疗失败的晚期结直肠癌、既往至少一线治疗失败的非结直肠癌实体瘤。 表 5 不同瘤种 BIRC 评估的客观缓解情况 注：SD=疾病稳定；PD=疾病进展；NE=不可评估；CI=置信区间； *包括既往氟尿嘧啶类、奥沙利铂和伊立替康治疗失败的晚期结直肠癌、既往至少一线治疗失败的非结直肠癌实体瘤。 # 包括 1 例胆管癌和 2 例肝胆管细胞癌； ￥ 包括 1 例尿路上皮癌、1 例膀胱癌和 1 例肾盂癌； & 包括 1 例子宫肉瘤和骨肉瘤。 本品为基于替代终点获得附条件批准上市，暂未获得临床终点数据，有效性和安全性尚待上市后进一步确证。 【药理毒理】药理作用 程序性细胞死亡配体-1（PD-L1）可在肿瘤微环境中的肿瘤细胞和肿瘤相关免疫细胞上表达，其表达可被炎症信号（如 IFN-γ）诱导。PD-L1 通过与 PD-1 和CD80（B7.1）的相互作用阻断 T 细胞功能和激活。PD-L1 通过与其受体结合降低细胞毒性 T 细胞的活性、增殖和细胞因子的生成。 恩沃利单抗注射液为 PD-L1 单域抗体与突变的人免疫球蛋白 IgG1 可结晶片段（Fc）的融合蛋白，可与 PD-L1 结合，阻断 PD-L1 与 PD-1 或 CD80 之间的相互作用，解除肿瘤通过 PD-1/PD-L1 通路对 T 细胞的抑制作用，激活抗肿瘤免疫应答。恩沃利单抗未见诱导抗体依赖的细胞介导的细胞毒性作用（ADCC）和补体依赖的细胞毒性作用（CDC）。 在重建人免疫系统的 A375-hPDL1 细胞小鼠移植瘤模型中，恩沃利单抗可抑制肿瘤生长。 毒理研究 遗传毒性：恩沃利单抗尚未开展遗传毒性研究。 生殖毒性：恩沃利单抗尚未开展生殖毒性研究。食蟹猴 4 周和 26 周重复给药毒性试验中，恩沃利单抗对雄性和雌性生殖器官未见明显影响。但上述试验中的部分动物尚未性成熟。 文献报道，PD-1/PD-L1 通路可有助于维持母体对胎儿的免疫耐受，从而在维持妊娠中发挥重要作用。小鼠同种异体妊娠模型中，抑制 PD-L1 信号可导致胎儿流产率增加。因此，妊娠期给予恩沃利单抗具有流产率或死胎增加的潜在风险。文献报道，PD-1 与 PD-L1 基因敲除小鼠中可见免疫介导的疾病。基于作用机制，胎仔暴露于恩沃利单抗可能会增加免疫介导的疾病风险或正常免疫反应发生改变的风险。 致癌性：恩沃利单抗尚未开展致癌性试验。 其他毒性：文献资料显示，在动物模型中抑制 PD-1/PD-L1 信号通路可导致某些感染的严重程度增加，以及炎症反应增强。与野生型对照组相比，PD-1 基因敲除小鼠感染结核分枝杆菌后可见出生存期明显缩短，该结果与这些动物体内细菌增殖和炎症反应增加有关。研究还显示，PD-L1 和 PD-1 敲除小鼠在感染淋巴细胞性脉络丛脑膜炎病毒后生存率降低。 【药代动力学】17 例中国晚期恶性实体瘤患者药代动力学结果显示，单次给予本品后，在0.3-10 mg/kg 的剂量范围内体内暴露（Cmax、AUC0-t、AUC0-inf）随剂量增加而增加。在 2.5-10 mg/kg QW 剂量范围内，患者在多次给药 4-6 周期（28 天/周期）后血药浓度有达稳态趋势。 吸收：本品在 0.3-10 mg/kg 剂量范围单次皮下注射给药后，中位达峰时间（Tmax）在 72-120 h 范围；暴露量随给药剂量的增加而增大。本品在 0.3-10 mg/kg 剂量范围多次皮下注射给药后，中位达峰时间（Tmax）在 48-96 h 范围，Cmax 的几何均值为 2.2-141.5 µg/ml，AUC0-120 h 的几何均值分别为 216.4-15036.9 h*µg/ml。 分布：在 1-10 mg/kg 剂量范围内单次皮下注射给给予恩沃利单抗后，各个剂量组的表观分布容积（Vd/F）基本不随给药剂量递增而变化，Vd/F 的几何均值范围为0.181-0.257 L。在 1-10 mg/kg 剂量范围内多次皮下注射给予本品后，恩沃利单抗在各个剂量组的 Vd/F 的几何均值范围为 0.12-0.412 L。 消除：在 1-10 mg/kg 剂量范围内单次皮下注射恩沃利单抗后，表观清除率（CL/F）基本未随给药剂量递增表现出明显变化规律。CL/F 的几何均值范围为 0.0003-0.0008 L/h，各剂量组的消除半衰期（t1/2）的均值在 208.6-646.4 h 之间。在 1-10mg/kg 剂量范围内多次皮下注射给予本品后，CL/F 未随给药剂量递增表现出明显变化规律，CL/F 的几何均值范围为 0.0004-0.0009 L/h，各剂量组的 t1/2 的均值在 168.3-555.0 h 之间。 特殊人群药代动力学 儿童与青少年：本品儿童与青少年人群的临床试验数据有限。 肾损害：本品肾功能损害患者的临床试验数据有限。 肝损害：本品肝功能损害患者的临床试验数据有限。 【贮藏】2~8℃避光保存，避免冰冻和曝光。 【包装】1 瓶/盒。 【有效期】18 个月。 【执行标准】药品注册标准：YBS01072021 【批准文号】国药准字 S20210046（附条件批准上市） 【药品上市许可持有人】企业名称：四川思路康瑞药业有限公司 企业地址：四川省成都市金牛区花照壁西顺街 318 号 1 栋 1 单元 12 层 1201 号 邮政编码：610036 全国药物警戒电话：4006008189 传 真：010-67888635 网 址：http://www.3d-medicines.com 【生产企业】企业名称：江苏康宁杰瑞生物制药有限公司 生产地址：中国（江苏）自由贸易试验区苏州片区苏州工业园区星湖街 218 号C23 楼 401、501 单元 邮政编码：215123 联系方式：0512-62850800 传 真：0512-67997918 网 址：http://www.alphamabonc.com

潮安村医张仲林上榜《南方农村报》《潮州日报》 八大将军名家题词潮安村医张仲林 本文来源：中华皮肤科杂志, 2024,57(2) : 97-108.  特应性皮炎（atopic dermatitis，AD）是一种常见的慢性复发性炎症性皮肤病，遗传易感性、皮肤屏障功能障碍、皮肤菌群紊乱、免疫失调等因素参与其发病。世界范围内儿童AD患病率为15% ~ 20%，成人为6% ~ 10%。2019年我国AD相关疾病负担在369种疾病中排名第24位。 AD的治疗药物既往包括外用糖皮质激素（topical corticosteroids，TCS）、外用钙调磷酸酶抑制剂（topical calcineurin inhibitors，TCI）、口服抗组胺药、系统性免疫抑制剂和糖皮质激素（下文简称激素）等。近年来，生物制剂及多种小分子药物陆续获批用于治疗AD，为临床提供了更多选择，也给患者的个体化管理带来更多挑战。为加强临床医生对AD治疗药物的认识，优化治疗方案，中国医师协会皮肤科医师分会、中华医学会皮肤性病学分会、中国医疗保健国际交流促进会皮肤医学分会、疑难重症及罕见病国家重点实验室和国家皮肤与免疫疾病临床医学研究中心组织相关专家，基于大量参考文献及国内外相关指南/共识，结合专家临床经验，对AD治疗药物的临床应用策略、不良反应监测及管理、特殊人群用药管理等内容进行讨论，最终形成本共识，供皮肤科及其他相关学科医师在临床工作中参考使用。 一、AD外用药物的 应用管理 （一）TCS TCS可作用于T淋巴细胞、单核细胞、巨噬细胞、树突细胞等多种免疫细胞，干扰抗原加工并抑制促炎细胞因子的释放，从而发挥抗炎作用，还可作用于角质形成细胞、成纤维细胞等非免疫细胞。根据作用强度不同，TCS可分为超强效、强效、中效和弱效4级。 1．临床应用策略 TCS是目前AD的一线治疗方法，合理使用可迅速控制病情，减轻炎症和瘙痒，需根据患者年龄、皮损部位及病情严重程度选择不同剂型和强度的TCS。皮肤薄嫩部位首选弱效或中效，掌跖首选中效或强效，但不宜长期大面积使用，一般超强效和强效TCS连续使用不超过2 ~ 3周，中效TCS连续使用不超过4 ~ 6周，皮肤薄嫩部位酌情缩短疗程。 大多数TCS治疗AD时建议每天使用2次，但有证据表明，某些强效TCS每天使用1次可能与使用2次疗效大致相同，如0.05%丙酸氟替卡松乳膏、0.1%哈西奈德乳膏、0.1%氟轻松乳膏等。急性发作期患者在炎症减轻后可考虑改为每天使用1次以减少不良反应。中重度或反复发作的AD患者在皮损控制后可每周使用2次TCS或TCI主动维持治疗以减少复发。不推荐TCS与保湿剂混合使用，建议二者间隔15 ~ 20 min使用，若TCS为软膏剂型，则先使用霜剂/乳膏剂型的保湿剂、后使用TCS，以免涂抹软膏后影响保湿剂渗透。 2．不良反应监测及管理 若长期连续应用激素，可能造成的皮肤不良反应包括皮肤萎缩变薄、屏障功能破坏、萎缩纹、玫瑰痤疮、口周皮炎、痤疮、紫癜、多毛症、色素沉着、伤口愈合延迟、皮肤感染加重、接触性皮炎等。应定期评估TCS的皮肤不良反应，尤其是长期使用强效TCS或皮肤薄嫩部位使用TCS的患者。 皮肤不良反应大部分可在停药数月后消退，而萎缩纹发生后不可逆转。可通过以下方法降低不良反应风险：①联合使用非激素类外用药物；②改用强度更弱的TCS；③减少给药频次，选择TCS/TCI进行主动维持治疗；④联合适当的系统治疗以减少TCS剂量。 长期大剂量使用强效TCS可能引起系统性不良反应，如下丘脑-垂体-肾上腺轴抑制、高血压、高脂血症、糖尿病和库欣综合征等，建议长期大剂量使用TCS或将TCS应用于屏障功能受损的皮损时定期监测系统性不良反应。 3．特殊人群用药管理 妊娠期/哺乳期患者：有研究表明，TCS与出生缺陷、早产、胎儿死亡等不良妊娠结局之间无显著关联。若妊娠期强效或超强效TCS总用量超过300 g，新生儿低出生体重的风险增加，故建议妊娠期/哺乳期把TCS尽可能作为二线治疗，且尽量使用弱效/中效TCS。乳房部位用药后避免立即哺乳，哺乳前注意清洁乳房。目前0.1%糠酸莫米松乳膏、0.1%丁酸氢化可的松乳膏、0.05%丙酸氟替卡松乳膏均为妊娠C级，尚无妊娠A/B级TCS。 儿童患者：外用药物更容易经皮吸收，故不良反应风险增加。尽可能选择弱效TCS，尤其是面部、生殖器及褶皱部位；12岁以下的儿童连续使用中效TCS一般不超过2周，不应长期大面积使用；超强效和强效TCS尽量不用于12岁以下的儿童。 老年患者：发生皮肤不良反应的可能性更高，使用时应注意监测。 （二）TCI 通过阻断T细胞、巨噬细胞、肥大细胞产生和释放炎症细胞因子及介质而发挥抗炎作用。目前获批用于治疗AD的TCI类药物包括他克莫司软膏和吡美莫司乳膏。0.03%及0.1%他克莫司软膏批准用于不宜使用传统疗法或对传统疗法反应不充分或无法耐受的中度至重度AD患者，1%吡美莫司乳膏批准用于无免疫受损的3月龄及以上的轻度至中度AD患者。 1．临床应用策略 TCI的经皮吸收率低于TCS，长期使用安全性良好，不会引起皮肤屏障破坏、萎缩等不良反应，可作为面颈、褶皱部位及乳房、肛门、外生殖器等敏感部位AD的一线治疗，或用于其他皮肤部位，单独或与TCS序贯使用，也可用于长期主动维持治疗。不建议1%吡美莫司乳膏用于黏膜部位或封包治疗。 2．不良反应监测及管理 最常见的不良反应为用药部位烧灼感，多为轻至中度，持续治疗后皮肤屏障得到改善，通常烧灼感在1周内逐渐减弱。使用前冷藏药物，或先外用保湿剂，间隔15 ~ 20 min后再应用TCI，可以减轻灼烧感。若急性期患者不能耐受TCI的局部刺激反应，建议先用TCS控制急性症状后再转换为TCI维持治疗。其他常见不良反应包括用药部位瘙痒、红斑等。目前尚无临床证据表明TCI会增加恶性肿瘤风险。尚无确切证据表明TCI具有潜在的光致癌性，但仍建议使用TCI的患者进行紫外线防护，避免TCI和光疗联合使用。 3．特殊人群用药管理 妊娠期/哺乳期患者：尚无相关临床研究，建议妊娠期/哺乳期患者慎用。避免用药后立即哺乳，且哺乳前注意清洁乳房。 儿童患者：1%吡美莫司乳膏已批准用于3月龄及以上儿童患者，0.03%及0.1%他克莫司软膏在1岁以上儿童中的安全性亦被证实。3个月以下儿童应用TCI的安全性尚未明确。 老年患者：TCI在老年患者中的用药管理与其他成年患者一致。 （三）磷酸二酯酶4（phosphodiesterase 4，PDE-4）抑制剂 通过抑制炎症细胞中PDE-4的活性而减少促炎介质产生，发挥抗炎作用。2%克立硼罗软膏是首个获批用于治疗AD的外用PDE-4抑制剂，在我国批准用于2岁及以上儿童和成人轻中度AD患者。0.3%地法米司特（difamilast）软膏于2021年在日本获批用于2岁及以上儿童和成人AD的局部治疗，在我国尚未获批。 1．临床应用策略 可用于包括皮肤薄嫩部位和褶皱部位的所有部位皮损。初始可与TCS联合使用，如应用TCS的间歇期应用PDE-4抑制剂，皮损改善后使用PDE-4抑制剂维持治疗。尽量避免用于感染部位和溃疡、糜烂部位及黏膜。 2．不良反应监测及管理 克立硼罗的常见不良反应为用药部位灼痛或刺痛感，发生率约4%，大多可自行缓解，使用前冷敷可减轻不适感；其他不良反应包括皮肤感染、感觉异常、瘙痒和原有皮损加重等，多为轻至中度，可自行缓解，长期应用无严重不良反应。地法米司特软膏的不良反应包括皮肤色素沉着、瘙痒、感染、痤疮、接触性皮炎等，使用期间应监测不良反应发生情况。 3．特殊人群用药管理 妊娠期/哺乳期患者：缺乏临床数据，安全性尚不明确。动物研究显示，高剂量地法米司特具有胎儿毒性，可经乳汁分泌，哺乳期患者若使用需充分权衡利弊。 儿童患者：2%克立硼罗在国内尚未获批用于2岁以下轻中度AD患儿，在国外已获批用于3个月至2岁的轻中度AD患儿。地法米司特软膏在2岁以下儿童患者中的疗效和安全性尚不明确。 老年患者：尚缺乏临床数据。 （四）Janus激酶（Janus kinase，JAK）抑制剂 JAK抑制剂的作用靶点为Janus激酶的结构域部分，通过抑制激酶结构域从而抑制JAK-STAT信号通路。1.5%鲁索替尼（ruxolitinib）乳膏于2021年在美国被批准用于12岁以上经其他外用药治疗未得到充分控制的非免疫功能低下的轻中度AD患者的短期和非连续性长期治疗。0.25%迪高替尼（delgocitinib）软膏于2020年在日本被批准用于6月龄以上AD患者，具有良好的疗效及安全性。上述两种外用药在国内尚未获批。 1．临床应用策略 鲁索替尼乳膏每天使用2次，每次使用面积不超过体表面积的20%，总用量不超过60 g/周或100 g/2周。当AD症状和体征消退时则停用，若使用8周无改善则停用。避免用于局部/全身活动性感染或严重感染的患者。不建议鲁索替尼与生物制剂、其他JAK抑制剂或免疫抑制剂（如硫唑嘌呤或环孢素）联合使用。 迪高替尼软膏每天使用2次，每次使用面积不超过体表面积的30%，每次总用量不超过5 g。避免应用于皮肤感染部位、黏膜、糜烂面，避免封包。若使用4周无改善则停用。 2．不良反应监测及管理 鲁索替尼乳膏不良反应发生率≥ 1%，包括鼻咽炎、支气管炎、扁桃体炎、毛囊炎、嗜酸性粒细胞计数增加、荨麻疹、腹泻等。使用期间建议防晒，定期复查血常规。 迪高替尼的不良反应主要包括涂抹部位红斑或刺激或瘙痒、毛囊炎、痤疮、Kaposi水痘样疹、单纯疱疹、带状疱疹、脓疱疮、接触性皮炎等，大多不良反应较轻微。使用期间若出现毛囊炎、痤疮及疱疹病毒感染等，则停止在相应部位用药并酌情进行抗感染治疗。 3．特殊人群用药管理 妊娠期或哺乳期患者：缺乏临床数据，建议在使用鲁索替尼乳膏治疗期间及停用4周内避免哺乳。动物研究显示，迪高替尼具有生殖毒性，可经乳汁分泌，妊娠期或哺乳期患者若使用需充分权衡利弊。 儿童患者：鲁索替尼乳膏在12岁以下儿童AD患者中的安全性和有效性尚不明确，迪高替尼软膏在6月龄以下婴儿AD患者中的疗效和安全性尚不明确。 老年患者：鲁索替尼乳膏的应用同成人患者，迪高替尼软膏尚无临床数据。 二、AD系统药物的应用管理 （一）抗组胺药 口服抗组胺药常被用作AD瘙痒的辅助治疗，尤其合并过敏性鼻炎、过敏性结膜炎、荨麻疹的患者，其作用可能与改善瘙痒-搔抓循环、抗炎及促进睡眠等相关。 1．临床应用策略 单独使用抗组胺药治疗AD疗效尚不明确，常与TCS等外用药物联合使用，但尚无一致证据表明在局部治疗基础上联合应用抗组胺药可进一步获益。第一代抗组胺药可能透过血脑屏障产生中枢抑制，不建议长期使用；第二代抗组胺药不易透过血脑屏障，中枢抑制效应低，可在控制症状的前提下小剂量用药，病情缓解后采用间歇给药维持，直至停用。 2．不良反应监测及管理 第一代抗组胺药的常见不良反应包括嗜睡、眼压升高、视物模糊、口干、便秘、勃起功能障碍、排尿困难等。第二代抗组胺药不良反应较少，但应注意部分药物可能引起严重的不良反应，如咪唑斯汀、依巴斯汀可引起Q-T间期延长等。乙醇、镇痛药、催眠药等可加重第一代及某些第二代抗组胺药的中枢抑制作用，应避免同时服用。 3．特殊人群用药管理 妊娠期/哺乳期患者：不建议妊娠期患者常规使用抗组胺药，尤其避免妊娠前3个月内使用。根据FDA妊娠分级，第一代抗组胺药中苯海拉明、氯苯那敏和第二代抗组胺药中氯雷他定、西替利嗪均为B级。苯海拉明有导致子宫收缩的风险，若确需使用，可优先选择氯苯那敏、氯雷他定或西替利嗪。用药期间建议停止哺乳。 儿童患者：第一代及某些第二代抗组胺药的中枢抑制作用可对学习能力产生影响，建议选择无中枢抑制作用的二代抗组胺药。 老年患者：由于第一代抗组胺药的中枢抑制作用导致老人跌倒风险升高，且抗胆碱作用会加重青光眼、排尿困难、便秘、心律失常等不良反应，故尽量避免使用第一代抗组胺药。 肝肾功能不全患者：肝功能不全者首选西替利嗪、左西替利嗪、非索非那定，无需调整剂量。第一代和部分第二代抗组胺药如依巴斯汀、咪唑斯汀、氯雷他定、地氯雷他定，肝功能不全者在使用时应减低剂量，严重肝功能不全者禁用咪唑斯汀。轻度肾功能不全者首选依巴斯汀、非索非那定，无需调整剂量。其他药物在肾功能不全者中应用均需根据肾功能调整剂量，严重肾功能不全者禁用西替利嗪。 （二）免疫抑制剂 免疫抑制剂适用于常规疗法不易控制的重度AD患者。临床上常用于AD的免疫抑制剂包括环孢素、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤等，目前仅环孢素获批AD适应证。 1．环孢素 通过抑制T淋巴细胞增殖活化和细胞因子转录、表达发挥免疫抑制作用。可较快降低AD严重程度，短期使用耐受性良好，在我国获批用于16岁以上常规疗法无效或不适用的重度AD患者。 （1）临床应用策略：推荐起始剂量为2.5 ~ 5 mg·kg-1·d-1，分2次口服，病情控制后每2周减少1 mg·kg-1·d-1，逐渐减至最小剂量（0.5 ~ 1 mg·kg-1·d-1）维持。疗程建议不超过1 ~ 2年，疗程结束后可考虑间隔3 ~ 6个月后开始新的疗程。 （2）不良反应监测及管理：常见不良反应为高血压和肾毒性，包括血清肌酐和尿素氮水平增高，其他不良反应包括胃肠反应、牙龈炎、齿龈增生、震颤无力、头痛、感觉异常、惊厥、多毛等，罕见不良反应包括淋巴瘤等。治疗前及治疗期间需监测血清肌酐、尿素氮、钾、镁、胆红素、转氨酶、尿酸、血脂、血常规和尿常规等，并定期监测血压。治疗前需筛查乙型/丙型肝炎和HIV感染，并在治疗期间对高危患者进行持续临床监测。治疗期间不建议联合光疗。与抑制或诱导细胞色素P450酶活性的药物同时应用可影响环孢素血药浓度，故治疗前需了解患者的合并用药情况。 （3）特殊人群用药管理 妊娠期/哺乳期患者：尚无妊娠期临床数据，使用前应充分权衡利弊。需长期系统治疗的重度AD孕妇，环孢素是一线选择。环孢素可进入乳汁，用药期间不宜哺乳。 儿童患者：超适应证应用，应充分权衡利弊，慎重使用。 老年患者：发生恶性肿瘤和器官毒性的风险增加，不建议使用。 肝肾功能不全患者：不建议使用。 疫苗接种者：建议接种疫苗至少4周后再开始环孢素治疗，环孢素治疗停止后3个月内避免接种活疫苗。 2．其他免疫抑制剂 硫唑嘌呤、甲氨蝶呤也被用于治疗重度AD，但均属于超适应证使用，二者疗效类似。使用硫唑嘌呤前建议进行巯基嘌呤甲基转移酶基因分型检测，使用期间严密监测血象，若有白细胞及血红蛋白减少，应立即停药。甲氨蝶呤用药前应询问肝病史、血液病史及饮酒史等，使用前及使用期间严密监测血常规、肝肾功能。 （三）系统应用激素 1．临床应用策略 仅用于病情严重、其他药物难以控制的急性发作期AD患者，建议短期应用。推荐剂量为0.5 mg·kg-1·d-1（以泼尼松计），病情控制后应尽快减量或停药。不能用于诱导病情长期缓解。 2．不良反应监测及管理 使用前建议进行感染筛查，尤其细菌、真菌、结核分枝杆菌活动性感染，注意有无高血压、应激性胃溃疡出血、血糖升高及眼损害等。使用期间监测感染、睡眠障碍、情绪变化、高血压、类固醇性糖尿病、消化道溃疡、青光眼、白内障、骨质疏松、股骨头坏死、库欣综合征、肾上腺皮质功能不全等不良反应。不良反应与激素剂量和疗程相关。 3．特殊人群用药管理 妊娠期/哺乳期患者：尽量避免使用，特殊情况需充分权衡利弊后方可使用，常用泼尼松或泼尼松龙，避免使用长效激素。 儿童患者：风险高，需充分权衡利弊，谨慎使用。 老年患者：发生高血压、糖尿病、骨质疏松风险均升高，应谨慎使用。 肝肾功能不全患者：泼尼松及可的松需经肝脏活化，肝功能不全者优先选择无需经肝脏活化的泼尼松龙及氢化可的松，倍他米松、地塞米松、甲泼尼龙均可用于肝功能不全者。肾功能不全者现有指南无明确推荐，激素可用于治疗多种肾脏病，但激素引起血压升高、水钠潴留可能影响肾功能，需慎重使用。 （四）生物制剂 1．度普利尤单抗（dupilumab） 是白细胞介素4（interleukin 4，IL-4）受体α链的全人源单克隆抗体，可靶向阻断IL-4和IL-13信号传导，在国内被批准用于外用药控制不佳或不建议使用外用药的6个月及以上儿童和成人中重度AD的治疗。一项荟萃分析共纳入6项针对成人中重度AD患者的随机双盲对照临床试验，结果显示，皮下注射度普利尤单抗4 ~ 52周（300 mg每周1次或2周1次），与安慰剂相比，度普利尤单抗显著改善了湿疹面积和严重程度指数（eczema area and severity index，EASI）评分[标准化均数差（SMD）= -0.89；95%置信区间（CI）：-1.0，-0.78]、体表面积（BSA）百分比（SMD = -0.183；95% CI：-0.90，-0.75）、瘙痒数值评定量表（NRS）评分（SMD = -0.81；95% CI：-0.16，-0.66）和皮肤病学生活质量指数（DLQI）评分（SMD = -0.78；95% CI：-0.89，-0.66），并显著增加研究者整体评分法（investigator′s global assessment，IGA）评分达到0/1的患者比例（RR = 3.82；95% CI：3.23，4.51）。 （1）临床应用策略：成人初始剂量600 mg，后续300 mg每2周1次，皮下注射给药。可单用或与TCS、TCI及光疗联合应用。除用于诱导中重度AD缓解，也可用于维持治疗，治疗4年疗效持久，安全性良好。 （2）不良反应监测及管理：常见不良反应包括眼部不良反应、注射部位反应、口腔疱疹、头痛等。其中眼部不良反应较为常见，包括结膜炎、角膜炎、睑缘炎等，可表现为结膜充血、刺痛、瘙痒、分泌物增多、光敏感等。治疗期间可使用人工泪液预防眼部不良反应。若出现结膜充血、流泪、眼干、眼部异物感及瘙痒等症状，可使用热敷、人工泪液、滋润类眼膏或眼用凝胶对症治疗。若患者本身合并变应性结膜炎，可使用局部抗组胺滴眼液或口服抗组胺药。若1 ~ 2周内症状未缓解，可使用他克莫司滴眼液或双氯芬酸钠滴眼液。若应用以上处理方法1 ~ 2周症状仍未好转，或患者出现视力下降、眼部疼痛明显、化脓性分泌物、角膜受累、结膜瘢痕等表现，或佩戴隐形眼镜的患者出现眼部症状，建议眼科医师评估。眼科医师可根据病情选择渗透率相对较低的激素滴眼液治疗，如氟米龙滴眼液，使用期间密切监测眼压；若2 ~ 3周症状仍未改善，可考虑外用环孢素滴眼液（1 mg/ml）或利非斯特（lifitegrast）滴眼液（50 mg/ml）。 此外，有报道注射度普利尤单抗后AD显著改善，但出现面颈部皮炎，伴瘙痒或疼痛，称为"度普利尤单抗面部红斑"（dupilumab facial redness，DFR），需与过敏性接触性皮炎、激素依赖性皮炎、玫瑰痤疮、口周皮炎、头颈部皮炎、脂溢性皮炎及结缔组织病鉴别，根据病因酌情使用TCI、抗真菌剂、抗生素等，避免使用强效TCS或长期使用TCS，严重者需停用度普利尤单抗。 （3）特殊人群用药管理 妊娠期/哺乳期患者：动物研究未显示对妊娠有害，临床数据有限，病例报告显示无不良影响。不建议妊娠期/哺乳期患者使用，仅当潜在获益大于潜在风险时方可使用。 儿童患者：6个月至5岁儿童推荐剂量：体重5 ~ < 15 kg，初始剂量200 mg，后续200 mg每4周1次；15 ~ < 30 kg，初始剂量300 mg，后续300 mg每4周1次。6 ~ 17岁儿童推荐剂量：体重15 ~ < 30 kg，初始剂量600 mg，后续300 mg每4周1次；30 ~ < 60 kg，初始剂量400 mg，后续200 mg每2周1次；≥ 60 kg，初始剂量600 mg，后续300 mg每2周1次。在儿童/青少年中的长期安全性与成人患者一致。 老年患者：同成人患者，无需调整剂量。 肝肾功能不全患者：在肝功能不全者中尚无数据；轻/中度肾功能不全者无需调整剂量，严重肾功能不全者中的数据有限。 疫苗接种者：治疗期间可接种灭活或非活疫苗。活疫苗和减毒活疫苗与度普利尤单抗同时应用的临床安全性和有效性尚未确定，不建议同时应用，若必须接种，应在度普利尤单抗治疗前4周或停止治疗后10周接种。 2．曲罗芦单抗（tralokinumab） 是一种全人源IgG4单克隆抗体，可靶向阻断IL-13，于2021年首先在欧盟获批用于治疗12岁及以上青少年和成人中重度AD，在国内尚未获批。一项荟萃分析共纳入8项针对12岁及以上青少年和成人中重度AD患者的随机对照临床试验，结果显示，皮下注射曲罗芦单抗治疗12至16周（初始剂量600 mg，后续300 mg每2周1次），与安慰剂相比，曲罗芦单抗显著降低SCORAD评分（SMD = -0.53；95% CI：-0.62，-0.44；P<0.000 01），EASI75应答率（OR = 2.44；95% CI：2.00，29.97；P<0.000 01）和IGA评分达到0/1患者数量均显著增加（OR = 2.12；95% CI：1.71 ~ 2.63；P<0.000 01）。 （1）临床应用策略：初始剂量600 mg，后续300 mg每2周1次，皮下注射。治疗16周后若皮损清除或几乎清除，可考虑每4周给药1次。治疗16周无应答的患者应停止治疗。 （2）不良反应监测及管理：安全性和耐受性良好，治疗期间无需常规监测。最常见的不良反应为上呼吸道感染、注射部位反应和结膜炎，大多为轻至中度。眼部症状的处理同度普利尤单抗。 （3）特殊人群用药管理 妊娠期/哺乳期患者：数据有限，建议妊娠期避免使用，哺乳期若使用需充分权衡利弊。 儿童患者：尚无在12岁以下儿童AD患者中的安全性和有效性数据。 老年患者：在75岁以上AD患者中的数据有限，不建议调整剂量。 肝/肾功能不全患者：轻度肝功能不全者无需调整剂量，在中/重度肝功能不全者中数据有限。轻/中度肾功能不全者无需调整剂量，在重度肾功能不全者中数据有限。 疫苗接种者：治疗期间可接种灭活或非活疫苗；活疫苗和减毒活疫苗与曲罗芦单抗同时应用的临床安全性和有效性尚未确定。 （五）JAK抑制剂 目前在国内获批用于治疗AD的口服JAK抑制剂包括乌帕替尼、阿布昔替尼，巴瑞替尼在国外获批AD适应证，在国内尚未获批。乌帕替尼获批用于对其他系统治疗（如激素或生物制剂）应答不佳或不适宜上述治疗的成人和12岁及以上青少年的难治性、中重度AD患者。乌帕替尼治疗12岁及以上青少年和成人中重度AD的两项Ⅲ期随机双盲安慰剂对照试验（Measure Up 1及Measure Up 2研究）显示，治疗16周，与安慰剂相比，乌帕替尼15 mg组和30 mg组EASI75应答率显著更高（Measure Up 1研究：15 mg组70%，30 mg组80%，安慰剂组16%；Measure Up 2研究：15 mg组60%，30 mg组73%，安慰剂组13%），乌帕替尼组IGA评分达到0/1患者比例也显著更高（Measure Up 1研究：15 mg组48%，30 mg组62%，安慰剂组8%；Measure Up 2研究：15 mg组39%，30 mg组52%，安慰剂组5%），治疗52周疗效稳定。阿布昔替尼获批用于对其他系统治疗（如激素或生物制剂）应答不佳或不适宜上述治疗的难治性、中重度成人AD患者。一项纳入4项针对成人中重度AD患者的随机对照试验的荟萃分析显示，与安慰剂相比，12周时阿布昔替尼（100 mg或200 mg）显著提高了IGA应答（评分较基线降低2分以上）率（RR = 3.52，95% CI：2.78 ~ 4.46，P<0.000 01））、EASI 75应答率（RR = 3.35，95% CI：2.54 ~ 4.41，P<0.000 01）和峰值瘙痒NRS应答（评分较基线改善4分以上）率（RR = 2.54，95% CI：1.95 ~ 3.30，P<0.000 01）。 1．临床应用策略 乌帕替尼在≥ 12岁且体重≥ 40 kg的青少年和<65岁的成人中，推荐起始剂量为15 mg每日1次口服，重度患者或应答不佳者可调整至30 mg每日1次，单独使用或与外用药物联合使用。 阿布昔替尼推荐剂量为100 mg每日1次口服，重度患者或未充分应答者可调整至200 mg每日1次（短期使用，≤ 12周），若仍未充分应答则停用。充分应答的患者可使用最低有效剂量维持治疗，通常为100 mg每日1次，细胞色素（cytochrome，CY）P2C19弱代谢者或服用强效CYP2C19抑制剂者50 mg每日1次，后续可根据疗效和耐受性增加或降低维持剂量，减少皮损复发。 2．不良反应监测及管理 常见的不良反应包括上呼吸道感染、恶心、痤疮、鼻咽炎、单纯疱疹、带状疱疹、头痛、血肌酸磷酸激酶（creatine phosphokinase，CK）升高、低密度脂蛋白胆固醇升高、贫血、中性粒细胞减少等。治疗前应筛查血常规、肝肾功能、血脂、CK、结核、乙型/丙型病毒性肝炎，治疗后1个月及之后的每3个月应复查血常规、肝肾功能、血脂、CK。有血栓风险因素者，如老龄、肥胖、既往深静脉血栓/肺栓塞病史、使用避孕药或激素替代治疗、大型外科手术、长期制动、长期口服激素者，治疗前需同时筛查D-二聚体和凝血功能，必要时完善下肢静脉超声。淋巴细胞绝对计数< 0.5 × 109/L、中性粒细胞绝对计数< 1 × 109/L或血红蛋白< 80 g/L的患者避免使用。 合并活动性结核病、活动性乙型/丙型病毒性肝炎患者避免使用，非活动期患者谨慎使用，至少需在JAK抑制剂治疗前4周开始预防性抗结核/肝炎治疗。 合并严重感染的患者避免使用，若治疗期间发生严重感染应停用JAK抑制剂，感染控制后方可恢复治疗。 ≥ 65岁、长期吸烟和心血管疾病风险增加的人群若长期使用，需警惕严重感染、恶性肿瘤、主要心血管不良事件及血栓形成等严重不良事件的风险，并降低剂量。 3．特殊人群用药管理 妊娠期/哺乳期患者：妊娠期禁用，哺乳期不建议使用。育龄期患者在末次乌帕替尼治疗结束4周后方可妊娠。 儿童患者：乌帕替尼在12岁以下儿童患者中的安全性和疗效尚不明确。阿布昔替尼在18岁以下儿童和青少年中的安全性和疗效尚不明确。 老年患者：乌帕替尼在≥ 65岁患者中推荐剂量为不超过15 mg每日1次，在有其他治疗选择的情况下不建议首选乌帕替尼。阿布昔替尼对老年患者淋巴细胞和血小板的影响较为明显，在有其他治疗选择的情况下不建议将阿布昔替尼用于老年AD患者的长期治疗。 肝肾功能不全患者：轻/中度肝功能不全者均无需调整剂量，重度肝功能不全者不建议使用。乌帕替尼在轻/中度肾功能不全者中无需调整剂量，重度肾功能不全者应谨慎使用。阿布昔替尼在轻度肾功能不全者中无需调整剂量，中度肾功能不全者推荐剂量减半，重度肾功能不全者避免使用。 疫苗接种者：不建议JAK抑制剂治疗开始前4周内、治疗期间和停药后1周内接种活疫苗和减毒活疫苗。 （六）其他 生物制剂中，正在研发或临床试验中的药物包括白细胞介素13（IL-13）特异性拮抗剂来瑞珠单抗（lebrikizumab）、靶向IL-33的IgG1单克隆抗体艾托奇单抗（etokimab）、OX40人源化单克隆抗体GBR 830、靶向IL-31α受体的人源化单克隆抗体奈莫利珠单抗（nemolizumab）等，已在临床研究中显示出良好疗效。小分子药物方面，系统性PDE-4抑制剂阿普米司特目前未获批AD适应证，但陆续有应用阿普米司特治疗AD有效的病例报道。 传统药物中，雷公藤多苷、复方甘草酸苷、白芍总苷等治疗AD未获批适应证。雷公藤多苷具有抗炎及抑制细胞免疫和体液免疫等作用，可单独应用或与其他疗法联用治疗AD；常见不良反应包括转氨酶升高、白细胞或血小板下降、女性月经紊乱、生殖毒性等；严重不良反应包括急性中毒性肝损伤、胃出血、粒细胞缺乏、全血细胞减少、急性肾功能衰竭等。育龄期有妊娠计划者、妊娠/哺乳期、严重贫血、白细胞和血小板显著低于正常值的患者禁用。用药期间应定期监测血尿常规及肝肾功能。 复方甘草酸苷具有较强的抗炎、抗变态反应等激素样作用和一定的免疫调节作用，与其他药物联合应用疗效更优。不良反应为假性醛固酮增多症（低血钾症、血压升高、钠及液体潴留、浮肿、尿量减少、体重增加等）以及横纹肌溶解症症状（肌痛、肌无力、四肢痉挛、麻痹等），在使用过程中应注意监测。高龄者服用有易发低血钾不良反应倾向，应慎用。 白芍总苷具有抗炎、调节免疫、保护肝脏和保护血管内皮的作用，不良反应较少，应用于慢性炎症性疾病和自身免疫性疾病的辅助治疗，常见不良反应包括软便、腹泻，可酌情调整药物剂量。 三、AD患者药物治疗的 全病程管理 AD的慢性和复发性特征决定了临床医师需要对患者进行长期管理，治疗及管理策略主要为基于严重程度进行的阶梯治疗及达标治疗。根据AD评分（SCORing atopic dermatitis，SCORAD），AD分为轻度（0 ~ 24分）、中度（25 ~ 50分）、重度（>50分）。针对AD患者药物治疗的全病程管理，本共识提出以下建议。 （一）局部治疗及系统治疗的时机 在保湿润肤基础上，根据患者及皮损特征选择合适强度和剂型的TCS是轻度患者的一线疗法，不适合TCS的患者可使用TCI或PDE-4抑制剂代替。面颈部、褶皱部位及乳房、肛门、外生殖器等敏感部位首选TCI。急性渗出性皮疹湿敷治疗，亚急性期皮疹可外用氧化锌糊等，继发细菌感染时外用抗生素软膏，头皮皮疹可外用搽剂或洗剂。皮损控制后转换为弱效TCS或TCI/PDE-4抑制剂进行主动维持治疗，在预防复发的同时降低不良反应风险。瘙痒严重者可辅以抗组胺药治疗。 中重度患者应启动系统治疗。在药物可及的情况下，生物制剂可作为外用药控制不佳或不建议使用外用药的中重度患者的一线系统用药。病情程度偏重或经其他系统治疗控制不佳的难治性中重度患者，若年龄<65岁且无心血管或恶性肿瘤危险因素，可考虑JAK抑制剂治疗。免疫抑制剂适用于常规疗法（如局部治疗、抗组胺药等）无效或不适用的重度患者。系统应用激素不能诱导长期缓解，仅考虑用于病情严重、其他药物难以控制的急性发作期患者，且只能短期应用。 （二）达标治疗 需系统治疗的中重度患者可采用达标治疗（treatment to target，T2T）策略进行管理。短期目标是快速诱导缓解，长期目标是维持缓解和预防复发。可接受的短期目标是3个月瘙痒缓解、皮损改善、生活质量改善；优化的短期目标是6个月瘙痒持续控制、皮损持续改善、生活质量显著改善。长期治疗（6~12个月）的目标是瘙痒持续控制、皮损持续改善、生活质量显著改善、疾病长期控制（具体指标见图1）。急性期诱导缓解治疗时，选择系统药物应遵循三项基本原则：尽早起始，在平衡获益与风险的前提下选择可快速控制炎症及瘙痒的治疗方案，足程治疗。同时，以外用药物作为基础治疗利于更快应答，并可延长缓解时间，降低复发风险。 ▲图1特应性皮炎（AD）患者药物治疗的全病程管理　轻度AD[AD评分（SCORAD）：0 ~ 24分]、中度AD（SCORAD 25 ~ 50分）、重度AD（SCORAD：>50分）；TCS：外用糖皮质激素；TCI：外用钙调磷酸酶抑制剂；PDE-4：磷酸二酯酶4；NB-UVB：窄谱中波紫外线；UVA1：长波紫外线1；JAK：Janus激酶；PP-NRS：峰值瘙痒数字分级量表；EASI：湿疹面积和严重程度指数评分；EASI50：湿疹面积和严重程度指数评分改善50%；EASI75：湿疹面积和严重程度指数评分改善75%；DLQI：皮肤病生活质量指数；ADCT：AD控制工具 （三）联合治疗 对于采用单一系统疗法未获得满意效果的患者，可考虑联合其他疗法，如治疗AD的生物制剂联合激素、环孢素、甲氨蝶呤或窄谱中波紫外线。JAK抑制剂与其他系统疗法联合应用的安全性及疗效尚未得到评估，目前不建议与生物制剂或其他免疫抑制剂联合使用。部分患者在使用新型系统治疗药物时可能出现疗效衰减，在确保良好依从性及充分局部治疗的基础上，可考虑酌情增加单次给药剂量或缩短给药间隔，也可联用传统系统治疗药物，或改用其他系统治疗药物。 （四）治疗转换 接受系统治疗的患者若出现疗效不足或安全性问题，可考虑转换为其他系统治疗药物。从一种系统治疗药物转换为另一种系统治疗药物时，根据患者对新药物的临床反应逐渐减停先前所用药物，避免病情加重。如系统免疫抑制剂转换为度普利尤单抗，建议在度普利尤单抗治疗的前8周内系统免疫抑制剂保持原来的剂量，第8周后若疾病控制，再逐渐减少免疫抑制剂剂量：使用环孢素的患者将剂量减少至75%，若反应良好则在第10周后减少至50%，第12周后减少至25%，第14周后停用；使用其他免疫抑制剂的患者将剂量减少至50%，反应良好者第12周后停止使用。由环孢素转换为小分子药物时，第1周时可将环孢素剂量减少至50%，第2周时减少至25%，第4周时停用。巴瑞替尼治疗8周无效、乌帕替尼/阿布昔替尼治疗12周无效、生物制剂治疗16周无效的患者可考虑转换治疗。从生物制剂转换为小分子药物无需逐渐减停，如接受度普利尤单抗的患者转换为JAK抑制剂时，可在末次注射度普利尤单抗后立即开始使用JAK抑制剂。若因安全性或耐受性问题换药，则可考虑直接停用先前的药物。 （五）维持治疗 皮损控制后应过渡到长期主动维持治疗，即逐渐调整系统治疗药物的使用剂量和间隔，同时在易复发的原有皮损区间歇性使用外用药物，配合全身外用保湿润肤剂。接受度普利尤单抗治疗的患者，推荐进行3 ~ 6个月的标准治疗，在达EASI90或IGA0/1后，可尝试逐步延长给药间隔，如每3 ~ 4周1次。建议中度AD维持治疗3 ~ 6个月，重度AD维持治疗1年。经系统治疗缓解者若停药后复发，在综合评估病情后可考虑重新使用原来的治疗方案。 （六）瘙痒的管理 AD患者通常伴有剧烈瘙痒，严重影响生活质量，控制瘙痒是AD治疗的主要目标之一。润肤剂、TCS及TCI、口服抗组胺药、系统性免疫抑制剂及激素、光疗、生物制剂、JAK抑制剂对于缓解瘙痒均有一定疗效，其中JAK抑制剂控制瘙痒速度更快。对于上述药物难以控制的慢性顽固性瘙痒，可尝试米氮平、普瑞巴林、帕罗西汀、纳屈酮等系统止痒药治疗，但要注意监测其不良反应。 四、结语 AD治疗药物发展迅速，临床医生将面临更多选择与挑战，遂需不断更新知识，优化治疗方案。本共识的制定，为皮肤科及其他相关学科医师在临床工作中选择治疗AD的药物提供一定参考。随着临床应用的不断积累和新型药物的问世，本共识未来将定期修订、更新。 参与本共识制定的专家名单（以姓氏汉语拼音为序）：常建民（北京医院）、陈柳青（武汉市第一医院）、丁艳（海南省皮肤病医院）、高兴华（中国医科大学附属第一医院）、顾恒（中国医学科学院皮肤病医院）、何焱玲（首都医科大学附属北京朝阳医院）、蒋献（四川大学华西医院）、晋红中（中国医学科学院北京协和医院）、康晓静（新疆维吾尔自治区人民医院）、李承新（解放军总医院第一医学中心）、李邻峰（首都医科大学附属北京友谊医院）、李玉叶（昆明医科大学第一附属医院）、梁云生（南方医科大学皮肤病医院）、鲁严（南京医科大学第一附属医院）、骆肖群（复旦大学附属华山医院）、潘炜华（海军军医大学附属长征医院）、沈柱（广东省人民医院）、宋志强（陆军军医大学西南医院）、宋璞（空军军医大学西京皮肤医院）、孙青（山东大学齐鲁医院）、陶娟（华中科技大学同济医学院附属协和医院）、王飞（东南大学附属中大医院）、王华（重庆医科大学附属儿童医院）、王惠平（天津医科大学总医院）、王文慧（北京大学第三医院）、吴超（中国医学科学院北京协和医院）、肖风丽（安徽医科大学第一附属医院）、曾跃平（中国医学科学院北京协和医院） 执笔者：吴超、晋红中 原标题：特应性皮炎治疗药物应用管理专家共识（2024版） 素材来源：中华医学期刊网 2024年04月26日 16:31 北京 网址链接：特应性皮炎治疗药物应用管理专家共识（2024版） ▲免责声明：张仲林工作室（ID：e620228）发布内容仅为同行交流与思路参考，不构成医疗建议、处方或替代专业诊疗。切勿自行诊断、治疗和用药，非专业人员请遵正规医疗指导。本平台对引用内容所致后果不担责。"有时去治愈，常常去帮助，总是去安慰。" ▲版权声明：张仲林工作室（ID：e620228）除原创内容外，本平台图文音视频来源于网络，版权归权利人所有。转载请注明来源及公众号。若涉及版权争议，请权利人联系我方删除。感谢支持！ ▲本期编辑：寒香医路 ( 微信号：e53013 ) 张仲林工作室祝福大家，正气存内，邪不可干，身体强健，福寿双全！