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JAK
抑制剂研发进展
2023-04-17
·
药智网
上市批准
JAK(Janus kinase)
得名于罗马神话中名为Janus的天门神,其具有两副相悖的面孔,分别望着过去和未来。而
JAK
既与上游的受体作用,又与下游的蛋白质作用;同时
JAK
中除了有活性的激酶域,还有没有活性的假激酶域,因此,
JAK
类似于Janus神的两面性,故而得名。01
JAK
家族是什么?
JAK
是一种非受体型酪氨酸蛋白激酶,由七个同源结构域(JH)组成,可介导细胞因子产生的信号,并通过
JAK
-
STAT
信号通路传递下去。
JAK-STAT
信号通路功能广泛,参与细胞的增殖、分化、凋亡以及免疫调节等许多重要的生物学过程。图1:
JAK
-
STAT
信号通路作用机制 (图片来源:DOI:10.1016/j.autrev.2019.102390)
JAK
家族共有4个成员,分别是:
JAK1
:主要与
急性淋巴细胞白血病
、
急性骨髓性白血病
、实体器官恶性肿瘤相关;
JAK2
:主要与
真性红细胞增多症
、
骨髓纤维化
、
原发性血小板增多症
等疾病相关;
JAK3
:主要与
急性巨幼细胞白血病
、
T细胞白血病
和
淋巴瘤
等疾病相关;
TYK2
:主要与皮肤淋巴增殖性疾病、
T细胞白血病
相关。由于
JAK
家族的每个成员都发挥着多种作用,因此通过抑制
JAK
,就可以阻止血液系统疾病、
类风湿性关节炎
、相关
肿瘤
等疾病的发生。这也吸引了
辉瑞
、
诺华
、
艾伯维
、
吉利德
等MNC的争相布局。02
JAK
抑制剂潜力巨大,上市药物两代共存2011年11月,全球第一款
JAK抑制剂芦可替尼
JAK
抑制剂芦可替尼获FDA批准上市,随后
辉瑞
、
礼来
等相继推出第一代
JAK
抑制剂;2019年之后,
BMS
、
艾伯维
又相继推出第二代
JAK
抑制剂。截至目前,全球范围内共有11款
JAK
抑制剂获批上市,其中5款为第一代
JAK
抑制剂,6款为第二代
JAK
抑制剂。据弗若斯特沙利文数据,2019年全球
JAK
抑制剂市场规模约为55亿美元,预计2030年市场规模将增至305亿美元,年复合增长率为8.0%。由此可见,
JAK
抑制剂都还有极大潜力等待发掘。表1:
JAK
抑制剂获批上市情况数据来源:药智数据、企业公告等公开资料03第一代
JAK
抑制剂,选择性普遍不高
诺华
的
芦可替尼
是一种可逆的
JAK1/2
抑制剂,2011年获FDA批准用于治疗
骨髓纤维化
。2017年进入中国市场。目前除了
骨髓纤维化
外,还获批治疗
真性红细胞增多症
、
移植物抗宿主病
等,其软膏制剂还被批准用来治疗
白癜风
和
特应性皮炎
。
辉瑞
的
托法替布
(
Tofacitinib
,商品名
Xeljanz
)是全球第二款
JAK
抑制剂,其靶向
JAK1
/
JAK2
/
JAK3
。2012年,
托法替布
获FDA批准用于
类风湿性关节炎(RA)
的治疗,成为
自身免疫疾病
领域的首款
JAK
抑制剂。2017年,
枸橼酸托法替布片
在中国获批上市,用于对甲氨蝶呤(MTX)响应不足或对其无法耐受的
中重度活动性类风湿
成年患者的治疗。如今,
托法替布
的适应症覆盖了
强直性脊柱炎
、
幼年特发性关节炎
、
溃疡性结肠炎
等疾病。
礼来
/
Incyte
的
巴瑞替尼
是一款
JAK1/2
抑制剂,于2017年获欧盟批准治疗
RA
,2020年获欧盟批准治疗
特应性皮炎
。2022年5和6月,分别获FDA批准用于成人
新冠感染
患者的辅助供氧治疗和
斑秃
系统疗法。目前其适应症拓展试验还包括
葡萄膜炎
、
幼年型关节炎
等。不过,先期获批上市的
JAK
抑制剂选择性相对较低。由于
JAK
家族介导多种细胞因子的信号传导,不同的受体与不同的
JAK
相关,因此,全面抑制
JAK
家族会带来多种副作用。如
JAK2
的错误抑制会导致
血小板减少
和
贫血
,
JAK3
错误抑制可能会导致T细胞、B细胞缺乏活性,从而引发免疫缺陷和
感染
等。因此这也是第一代
JAK
抑制剂最大的安全隐患。为了降低副作用的发生,具有高选择性的第二代抑制剂成为开发的方向。04第二代
JAK
抑制剂应运而生2019年8月,
BMS
的菲卓替尼和
艾伯维
的
乌帕替尼
同日获FDA批准上市,这标志着对
JAK
家族具有选择性的第二代
JAK
抑制剂正式到来。其中菲卓替尼是一款高度特异性的
JAK2
抑制剂,其对
JAK2
的抑制剂效果强于
JAK1
、
JAK3
和
TYK2
,获FDA批准用于
骨髓纤维化
的治疗。
乌帕替尼
是
艾伯维
研发的一款JAK1选择性抑制剂,获FDA批准用于
RA
的治疗,于2022年进入中国市场。目前,其获批的适应症除了
RA
外,还有非
放射性轴性脊柱关节炎
、
溃疡性结肠炎
、
特应性皮炎
、
强直性脊柱炎
和
银屑病关节炎
等。
Clarivate
曾预测
乌帕替尼
将成长为一款重磅药物。氘可来昔替尼是
BMS
研发的一款
TYK2
抑制剂,于2022年9月获FDA批准用于治疗
斑块状银屑病
,同时也是全球首款获批上市的
TYK2
抑制剂。在选择性方面,氘可来昔替尼表现突出。它不像其他
JAK
抑制剂那样与激酶域(JH1)结合,而是与假激酶域(JH2)结合来引起构象变化,从而阻断多种免疫介导疾病发病机制的关键细胞因子(如
IL-23
等)的信号传导。在生理浓度范围内,氘可来昔替尼选择性地抑制
TYK2
,且在治疗剂量下不抑制
JAK1
、
JAK2
或
JAK3
。除
银屑病
外,氘可来昔替尼还被开发用于治疗
银屑病关节炎
、
头皮银屑病
、
炎症性肠病
等多种免疫性疾病。总之,第二代
JAK
抑制剂的设计原则是提高对特定JAK激酶亚型的选择性抑制,避免由于抑制其他亚型激酶带来的毒副作用,在保持药物对特定疾病疗效的同时降低不良反应。但是,第二代
JAK
抑制剂仍未逃脱安全性风险。05安全性问题是最大桎梏这一切要从
辉瑞
的
托法替布
说起。2019年2月和7月,FDA曾两次发出警告称,
托法替布
可能会增加患者血栓和死亡的风险,因此对其说明书加上黑框警告。2021年9月,基于对一项大型随机临床试验安全性的完整回顾,FDA表示
托法替布
会增加患严重心脏相关事件风险,如心脏病发作、
中风
、
癌症
等。基于这一结论,FDA对托法替布发布了新的警告。新增警告不仅要求其仅用于不耐受或对
TNF
抑制剂反应不佳的患者,甚至还提醒患者,在治疗某些
炎症
疾病时,
JAK
抑制剂可能会增加心脏、
癌症
、血栓和死亡的风险。同时,
JAK
抑制剂的安全性问题再次引发新一轮监管机构的担忧。FDA认为另外两款
JAK抑制剂巴瑞替尼
JAK
抑制剂巴瑞替尼和
乌帕替尼
可能具有与
托法替布
相似的潜在安全性风险,因此对这两款
JAK
抑制剂给予了黑框警告。鉴于安全性问题,FDA还对多款
JAK
抑制剂作出审查延迟决定。表2
JAK
抑制剂黑框警告详情资料来源:FDA随后欧洲监管机构也启动了
JAK
抑制剂全面审查。欧洲药物警戒风险评估委员会建议,只有在没有合适的替代治疗方法的情况下,才应将这些
JAK
抑制剂用于65岁或以上的患者、患重大
心血管疾病
风险增加的患者、吸烟的患者以及
癌症
风险增加的人群。在一系列监管政策的影响下,
辉瑞
的
托法替布
销售额出现大幅下降:2022年
托法替布
收入降至17.96亿美元,同比下降27%,首次出现负增长。06依然火热的
JAK
抑制剂研发现状虽然身背“黑框警告”,但各
JAK
抑制剂生产商对这一领域依然看好。尤其是在
特异性皮炎
的疗效验证中,
乌帕替尼
与主流治疗药物
度普利尤单抗
进行了头对头试验。结果显示,每日服用一次30mg
乌帕替尼
与隔周注射一次300mg
度普利尤单抗
相比,
乌帕替尼
组呈现出快速止痒和更高效皮损清除的优势。挑战度普利尤单抗成功后,
乌帕替尼
快速在欧洲、美国以及中国相继获批,用于治疗成人和12岁及12岁以上青少年
中重度特应性皮炎
患者。另外
辉瑞
公司也曾公开表示,
JAK
通路在
炎症
过程中起着重要作用,因为它们参与了50多种细胞因子和生长因子的信号传递,其中许多因子和生长因子可以驱动免疫介导的疾病。因此,
JAK
抑制剂应用范围广泛。面对市场热度如此高涨的一类创新药,国内一众药企自然不会错过,目前国内
JAK
抑制剂的研发如火如荼。在仿制药研发方面,2018年国家知识产权局做出第36902号无效宣告请求审查决定,宣告
辉瑞
托法替布
的化合物专利无效。第二年,
正大天晴
和
齐鲁制药
拿下了
托法替布
仿制药的生产批件。随后国内有超30家药企申报了
托法替布
的仿制药。在创新药研发方面,国内在研项目多为第二代选择性抑制剂,适应症主要围绕自免领域疾病展开。其中以
泽璟制药
的
杰克替尼
、
恒瑞医药
的
SHR0302
和
信达生物
的
itacitinib
进度最为靠前。
泽璟制药
的
盐酸杰克替尼
作为一种新型
JAK
抑制剂类药物,对
JAK1
、
JAK2
、
JAK3
和
TYK2
具有显著的抑制作用,且对
JAK2
和
TYK2
的抑制作用最强。另外,
杰克替尼
还可以通过抑制
激活素受体1(ACVR1)
活性降低铁调素转录,改善铁代谢失衡,降低
骨髓纤维化
患者
贫血
发生率和减少输血依赖。在治疗中、高危骨
髓纤维化
的II期临床试验中,
杰克替尼
不仅可以显著缩小
骨髓纤维化
患者的脾脏体积、减轻患者的体质性症状,还可以改善
贫血
,减少输血依赖,改善患者的生存质量。去年9月,
杰克替尼片
已向NMPA递交新药上市申请(NDA)。
恒瑞
的
SHR0302
是一种高选择性
JAK1
抑制剂,目前,其口服片剂和外用软膏正在进行多种适应症的临床开发,包括
斑秃
、
溃疡性结肠炎
、
克罗恩病
、
特应性皮炎
和
银屑病关节炎
等,绝大部分适应症已进入III期临床。
信达生物
和/
Incyte
联合开发的
itacitinib
是一款
JAK1/2
抑制剂,目前多项临床试验已处于Ⅲ期研究阶段,包括移植物抗宿主病、
实体瘤
、
B细胞白血病
和
RA
等。此外,国内处于第二梯队的还有
微芯生物
的
JAK3/1
/
TBK1
抑制剂CS12192、
正大天晴
的
JAK2
抑制剂TQ05105、
迪哲医药
的
JAK1
抑制剂AZD4205、
科伦博泰
的
JAK
抑制剂KL130008、
高光制药
的
JAK
/
TYK2
抑制剂TLL-018以及
石药集团
的
JAK
/
Syk
抑制剂SYHX1901等,以上均处于临床I、Ⅱ期阶段。07结语
JAK
抑制剂可以说是一类令人喜忧参半的药物。让人欣慰的是,
JAK
抑制剂为患者提供了更多治疗选择,并且已经诞生了两款重磅炸弹药物,在未来还会再出现几款。忧的是,
炎性疾病
和
自身免疫性疾病
治疗领域已经比较拥挤,随着更多药物获批,未来将更加拥挤。曾有Nature文章提出,激酶正成为当下
炎症
和自免疾病药物开发的热门靶点,而
JAK
抑制剂仅是其中一种,
IRAK4
,RIPKs,
BTK
,
SYK
和
TPL2
等激酶,都在成为新药开发的靶标。另外,现有
JAK
抑制剂的毒副作用仍然较大,这不可避免会对市场的拓展产生影响。未来
JAK
抑制剂的主流研发方向仍是提高选择性,减少副作用的发生。同时改变给药途径也是药企应该思考的方向,如针对局部炎性疾病可开发乳膏剂;针对
哮喘
等
肺部疾病
可开发吸入剂等。参考:1. Banerjee S, Biehl A, Gadina M, Hasni S, Schwartz DM.
JAK
-STAT Signaling as a Target for Inflammatory and Autoimmune Diseases: Current and Future Prospects. Drugs. 2017 Apr;77(5):521-546. 2. Bao,Katherine,et al. Kinase inhibition in autoimmunity and inflammation. Nature reviews Drug discovery. 20(2021):39-63.3. 《
Jak
抑制剂遇“危”,谁的“机会”来了?》,新药前沿,2021-09-15.来源 | 博药(药智网获取授权转载)撰稿 | 不加糖责任编辑 | 八角声明:本文系药智网转载内容,图片、文字版权归原作者所有,转载目的在于传递更多信息,并不代表本平台观点。如涉及作品内容、版权和其它问题,请在本平台留言,我们将在第一时间删除。商务合作 | 王存星 19922864877(同微信) 阅读原文,是昨天最受欢迎的文章哦
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机构
Gilead Sciences, Inc.
Bristol Myers Squibb Co.
石药集团有限公司
[+16]
适应症
斑秃
急性淋巴细胞白血病
真性红细胞增多症
[+35]
靶点
JAK
STAT
JAK1
[+11]
药物
磷酸芦可替尼
枸橼酸托法替布
巴瑞替尼
[+5]
标准版
¥
16800
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