创新药“兵在精而不在多”

2023-03-19

临床3期临床结果AHA会议抗体药物偶联物申请上市

更正声明“药渡Daily”公众号昨日（2023.03.18）发表文章ADC的下个风口：双抗ADC的作者为微茫，特此更正，并在此向作者致歉。在“玩”创新药的圈子里，轩竹生物也算得上“手下众多”了，研发管线至少拥有13个产品，其中创新药12个，已有7个被推至临床阶段，且1个处于NDA审评阶段，2个处III期临床阶段。然而手握“千军”的轩竹生物，在A股科创板的“抢滩登陆”中却被暂缓审议，是科创板的“矫情”让轩竹生物错付，还是另有隐情？创新药价值其实没创新多少事无论是同类首创，还是同类差异创新，表面看，创新是新药研发孜孜不倦的追求，其实不然，疗效差异程度才有着“一票否决”权。轩竹生物产品管线中的KBP-3571（安纳拉唑钠）进展最快，2021年10月已被国家药监局受理上市申请，KBP-3571也正是轩竹生物核心产品中的核心，然而在首轮审核问询和第二轮审核问询中，KBP-3571均被质疑询问。KBP-3571属于质子泵抑制剂（PPI），国内已上市的PPI药物有6款，分别为一代PPI兰索拉唑、泮托拉唑、奥美拉唑和二代PPI雷贝拉唑、艾司奥美拉唑、艾普拉唑。图片来源：轩竹生物问询回复KBP-3571作为二代PPI创新药，与上述6款PPI药物中最后一个上市的艾普拉唑相比，时间已过去近16年，然而16年换来的创新，却是KBP-3571与其他PPI药物在有效性和安全性方面均未显示出独特优势，相反KBP-3571在不止一个方面稍差于其他PPI药物。虽然KBP-3571在十二指肠溃疡4周愈合率上达到了93.3%，但其他PPI药物基本均在90%以上，其中同为二代PPI的雷贝拉唑愈合率为96.6%，就连一代PPI兰索拉唑和泮托拉唑的愈合率也在其之上，分别为93.9%和97.1%。数据来源：轩竹生物招股说明书、问询回复等此外，在治疗十二指肠溃疡时，KBP-3571的TEAE率为8.2%，逊色于同为二代PPI艾普拉唑的7.8%，且更不如一代PPI泮托拉唑的5%。作为市场占有率前三的雷贝拉唑、艾司奥美拉唑和艾普拉唑，雷贝拉唑和艾司奥美拉唑已经受到仿制药的冲击，仿制药企分别有9家和7家，原研的雷贝拉唑2021年销售额下滑至7.1亿元，而暂未受仿制药冲击的仅有艾普拉唑。据药渡数据显示，艾普拉唑除了已获批的十二指肠溃疡和反流性食管炎两项适应症外，还开展了消化性食管炎、幽门螺杆菌感染、胃溃疡等多项适应症临床，且针剂艾普拉唑钠又将适应症扩展至消化性溃疡，而消化性溃疡出血的适应症也进展至临床Ⅲ期，以及改良新药艾普拉唑微丸也已获批临床。2022年9月，艾普拉唑两种剂型在印尼获批，这让一开始就主要定位在中国市场的KBP-3571逊色不少，适应症临床仅有十二指肠溃疡和成人反流性食管炎，且成人反流性食管炎临床还处于Ⅱ期，即使进展顺利，离上市也还早。图片来源：药渡数据核心中的核心KBP-3571看上去更像一个门门功课都还不错的“学生”，然而尖子不尖，没有一门功课能在“班上”排名靠前。另一款核心产品XZP-3287是CDK4/6抑制剂，国内已批准上市了3款CDK4/6抑制剂，分别为辉瑞的哌柏西利、礼来的阿贝西利和恒瑞医药的达尔西利，此外还有诺华的瑞柏西利处于NDA阶段。轩竹生物产品管线进展显示，XZP-3287联合氟维司群或AI类药物治疗HR+/HER2-晚期乳腺癌 HER2-晚期乳腺癌的两项适应症已进展至Ⅲ期临床。图片来源：轩竹生物问询回复然而从临床数据上看，XZP-3287与KBP-3571有着同样的“命运”，虽属创新产品，但“功课”不拔尖，稍有明显优势的是3级以上中性粒细胞减少症为31.6%，以及联合氟维司群药物二线治疗HR+/HER2-晚期乳腺癌 HER2-晚期乳腺癌的ORR为46.3%，但均被恒瑞医药的达尔西利“无情压制”，况且二线治疗又能带来多少市场呢。创新容易，效果难料，无明显差异化的临床疗效终究会让创新失去价值。最大的亮点成了“鸡肋”最核心产品KBP-3571在创新上的最大亮点，并不在疾病本身的疗效，而是其结构优势能让其仅3.5%通过CYP2C19代谢，不受基因多态性影响，降低药物相互作用风险；其次是通过肠道和肾脏两个途径排泄率分别为57.2%和42.8%，不同于其他PPI药物主要通过肾脏排泄，因此可能在肾功能不全人群用药上更安全。图片来源：轩竹生物招股说明书图片来源：轩竹生物问询回复作为二代PPI药物中受酶代谢影响较小的代表，雷贝拉唑口服后80%通过非酶途径降解，CYP2C19/ CYP3A4代谢只占20%，也就成了KBP-3571最大亮点的比对对象，在治疗十二指肠溃疡TEAE率上，KBP-3571以8.2%VS11%略占上风。值得注意的是，在KBP-3571与雷贝拉唑TEAE情况详细对比中，导致KBP-3571停药的TEAE有3例，导致退出KBP-3571研究的TEAE有2例，而雷贝拉唑均为0，那么再回看KBP-3571和雷贝拉唑的TEAE率，本就只有2.8%的差异，就显得更微不足道了。图片来源：轩竹生物招股说明书更值得注意的是，在与雷贝拉唑的愈合率对比中，KBP-3571使用剂量为20mg，而雷贝拉唑为10mg，翻倍的剂量，愈合率却低于雷贝拉唑。图片来源：轩竹生物招股说明书由于种族和个体差异，不同人群CYP酶代谢快慢存在差异，亚洲人群中慢代谢型的比例远高于其他人群，为10%-23%，也就注定了KBP-3571冲不出亚洲，甚至冲不出中国。综合对比雷贝拉唑，KBP-3571降低药物相互作用风险的最大优势就显得“鸡肋”了，毕竟国内临床上同时需要服用其他药物，特别是服用有相互作用风险药物的人群比例又有多少呢，而其他群体中又有几人愿意为刚上市且获益没有明显差异的新药充当“小白鼠”。至于肾功能不全人群用药更安全的次亮点，从已上市多年的6款PPI药物使用情况看，奥美拉唑、泮托拉唑、雷贝拉唑、艾司奥美拉唑等4款在肾功能异常人群中使用都无需调整。且换一个角度想，若靠增加肠道排泄率，降低肾脏排泄率，就可得到肾功能不全方面的获益，是否也意味着增加了胃肠功能风险？图片来源：轩竹生物问询回复“鸡肋”食之无肉，弃子可惜，这让本就在疗效上丧失价值的KBP-3571前景“雪上加霜”。对金钱的饥渴成了最大拦路虎除了核心产品无显著优势外，差钱也成了轩竹生物IPO的最大拦路虎。其实研发新药的都差钱，但轩竹生物显得更加窘迫。轩竹生物产品临床及商业化生产均采用MAH形式，MAH委托生产有利于创新药企业更专注于新药研发的优势环节，待形成产业规模后，逐渐过渡至自主生产本也无可厚非。但对比迪哲医药、诺诚健华、泽璟制药、艾力斯等在生产上同样采取过MAH形式，且已上市的药企可以发现，虽然研发型药企都普遍差钱，业绩也长期处于亏损状态，但轩竹生物却显得一头无一头。数据来源：各药企招股说明书（上会稿）除了轩竹生物外，其他药企或多或少都有些收入，迪哲医药每年有数千万收入，诺诚健华在2021年因上市产品奥布替尼的License out等情况收入10.43亿，已初步具有“造血”功能，特别是诺诚健华在IPO上会前已基本完成生产基地一期项目建设，正进行奥布替尼片生产准备。泽璟制药和艾力斯的收入虽不值一提，但泽璟制药在无产品上市的情况下，已按GMP标准建有两处生产厂房，为临床试验用药的生产和未来商业化生产做好了准备；同样无产品上市的艾力斯，针对可能获批的伏美替尼，也按照GMP要求准备了制剂生产车间，仅是原料药生产采取MAH模式，且拟建原料药生产线，逐渐将原料药转为自主生产。相比之下，轩竹生物核心产品生产模式基本靠MAH形式，与唯一一个也完全靠MAH形式的迪哲医药相比，也逊色不少，从成立以来就没有过收入，好歹迪哲医药在IPO上市前的三个完整年度还收入了1.08亿。研发投入上，轩竹生物也是钱“烧”的没多大意义，三个完整年度研发投入累计达10.17亿，远高于泽璟制药的3.58亿和艾力斯的2.93亿，竟然比初有“造血”功能的迪哲医药和诺诚健华仅少0.55亿和2.13亿，让人不得不质疑投资回报。若再看亏损情况，更是惨不忍睹，轩竹生物三个完整年度亏损累计达9.86亿，在投入多且亏损大的情况下，连核心产品生产车间都没开始建设，还计划着靠IPO上市募集资金3.2亿用于生产车间建设，可想差钱的程度有多厉害。核心产品没有显著竞争优势，对钱又如此“饥渴”，监管部门怎敢轻易让其上市。结语其实轩竹生物的使命是四环医药的布局调整，将创新药大部分转移至轩竹生物，再通过IPO上市减少风险和资金压力，迭代创新是轩竹生物，也是四环医药灌输的产品选择和开发策略，通过已上市或进入临床的首创产品的问题，跟进改良优化，进行迭代创新研发出更好的产品。愿望是好的，然而手握“雄兵”独缺“大将”冲锋，更值得深思的是，轩竹生物还犯了“兵贵神速”的大忌，KBP-3571研发始于2009 年，2013年启动临床研究，2021年才提交一个适应症的上市申请，至今还未获批，即便是首创，这个“调兵”时间也略显缓慢。创新药难做，好的谋略才能事半功倍，通俗来说就是兵在精而不在多，粮饷还要用在刀刃上。参考来源相关药企IPO招股说明书、询问回复END👇关注药渡数据媒体矩阵